Ketonlar ile Enolonium türler Umpolung Functionalization için bir iki adım iletişim kuralı

Özet

Keton enolates enolonium türler umpolung ve bir nucleophile α-konuma eklenmesi için iki adım bir pot protokolü tanımlanır. Nucleophiles klorür, azid, azoles, allil-silanes ve aromatik bileşikler bulunmaktadır.

Özet

Α-Functionalization yolu ile umpolung enolates tarafından hypervalent iyot reaktifler, ketonlar, Sentetik Organik Kimyada önemli bir kavramdır. Son zamanlarda, klorlama, azidation ve azoles kullanarak amination Yöntem geliştirme sağladı keton enolate umpolung için iki aşamalı bir strateji geliştirdik. Buna ek olarak, C-C bağ-şekillendirme arylation ve allylation reaksiyonlar geliştirdik. Bu yöntemler kalbinde bir reaktif nucleophile eklenmesi önce Orta ve büyük ölçüde reaktif enolonium türlerin hazırlıktır. Bu strateji böylece hazırlık ve klasik sentetik Kimya metal enolates kullanımı anımsatır. Bu strateji Aksi durumda kuvvetle oksitleyici hypervalent iyot reaktifleri ile uyumsuz olacak nucleophiles kullanımına izin verir. Bu yazıda biz klorlama, azidation, N-heteroarylation, arylation ve allylation için detaylı bir iletişim kuralı mevcut. Motifler medicinally aktif ürünler, yaygın olarak karşılaşılan bazı ürünler; Bu makalede büyük ölçüde bu yöntemleri kullanarak diğerleri yardımcı olacaktır.

Giriş

Enolates klasik karbon nucleophiles organik kimya ve arasında en çok kullanılan vardır. Umpolung enolates, electrophilic enolonium türler oluşturmak için α-functionalized Ketonlar üretmek için yanı sıra roman reaksiyonlar klasik enolate Kimya mümkün değil etkinleştirmek için değerli alternatif yollar sağlar. Enolonium türler belirli tepkiler hypervalent iyot reaktifler içeren çok sayıda reaksiyonlarda ara ürün olarak önerilmiştir. Bu tepkiler α-halogenation, oksijen ve amination¹ yanı sıra diğer tepkiler^2,3,4,5içerir.

Ancak, bu tepkiler kapsamını her zaman reaktif enolonium tür geçici doğası gereği antlaşmasına neredeyse uygundu. Bu transiency herhangi bir nucleophile karbonil enolates şiddetle oksitleyici hypervalent iyot reaktif ile reaksiyon sırasında reaksiyon karışımı bulunması gerekli. Böylece, herhangi bir nucleophile elektron zengin aromatik bileşikler (heterocycles) ve alkenes, gibi oksidasyon eğilimli kullanılamadı.

Geçen yıl, biz hangi enolonium türler olarak ikinci adımda nucleophile ilavesi ve ardından tek adımda ayrı bir orta olarak kurulan koşulları geliştirerek bu sınırlamalar üstesinden geldiler. Bu iletişim kuralı sadece functionalization klorlama⁶gibi klasik türünü, aynı zamanda allylsilanes^6,8, enolates^{1,6gibi oxidizable karbon nucleophiles kullanımı sağlar, 7}ve elektron zengin aromatik bileşikler⁹C-C bağı oluşumu sonucu,. Allylation, Kuvaterner ve üçüncül merkezler oluşumuna müsait bir yöntemdir. Keton arylation yöntemi resmi C-H functionalization aromatik bileşik bir yönetmenlik grup⁹için gerek kalmadan, kabul ettiğiniz anlamına gelir. Son zamanlarda, azoles ve azides¹⁰ ek olarak iyi¹¹bildirdin. Detaylı tanıtım iletişim kuralı bu yöntemleri giriş sentetik organik kimyacı günlük araç kutusu içine yardımcı bekleniyor.

Protokol

1. Enolonium türler hazırlanması

Dikkat: Protokolü gerçekleştirmeden önce MSDS tüm reaktifler ve solventler için başvurun.

Not: Tüm yeni reaktifler ticari kaynağından alınmış olarak kullanılmıştır. Bor trifluoride etherate depolanmış olsa, kullanmadan önce damıtmak.

1. Kaynatıp şişesi bir septum ve bir mıknatıs manyetik karıştırma için donatılmış yuvarlak kuru, Koser'ın reaktif ekleyin (1.5 eşdeğeri) ve azot veya argon şişeye boşalt.
2. Bir süspansiyon konsantrasyon 0,234 mol/L resmi vermek kuru diklorometan ekleyin.
3. -78 ° c Kuru buz/aseton banyo veya soğuk parmak enstrüman/aseton banyo kullanarak süspansiyon ne yapıyorsun?
4. Temiz BF₃OEt₂ ekleyin (1.5 eşdeğeri) yavaş yavaş.
5. Oda sıcaklığında heterojen karışım sarı çözüm oluşumuna kadar sıcak. Genel olarak, bu 5 dk içinde gerçekleşir.
6. Çözüm-78 ° C'ye serin
7. Soğutmalı, trimethylsilyl-enolether ekleyin (1 eşdeğeri, 0.313 mol/L) içinde kuru diklorometan dropwise üzerinde 2-10 dk (bağlı olarak ölçek). Silyl enol eter eklenmesi tamamlandıktan sonra enolonium türlerin oluşumu tamamlanmış olur.
   Not: Enolonium tür çözüm için en az 30 dk-78 ° C'de verim hiçbir bozulma ile bırakılabilir. Enolonium türler bildirilen NMR çalışmalar⁶tarafından belirtildiği gibi bu süre boyunca stabildir.

2. functionalization Enolonium türlerin

1. Klorlama ile klorür anyon
   1. Hazır enolonium türlerin, Benzil-dimetil-decylammonium klorür ekleyin (2.0 eşdeğeri, 1,25 mol/L) bir damla bilge şekilde Kuru diklorometan içinde. Sıcaklığı-55 ° c altında kalır bir oranda bu çözüm eklemek 0,5-2 mmol ölçek, ek 5 dk tatmin edici olduğunu.
   2. -78 ° c 5 min için tepki karışımı bırak.
   3. Soğutma banyo kaldırmak ve oda sıcaklığında ulaşmak tepki karışım izin verin.
   4. Reaksiyon, oda sıcaklığında 20 dakika bırakın.
   5. Su (yarım ses düzeyini enolonium türler hazırlanmasında kullanılan diklorometan) tepki karışıma ekleyin.
   6. Üç kez diklorometan ile ayıklayın. Genellikle, her ayıklama 0,5-2 2 - 3 kez tepki birim kullanılır mmol küçük ölçekli.
   7. Kombine organik katmanları iki kez tuzlu su ile yıkayın. Genellikle, aynı tuzlu su hacmi kombine tepki birim olarak kullanılır.
   8. 30 dk için susuz sodyum sülfat ile kuru.
   9. Sodyum sülfat (örneğin, üzerinden bir CELITE fiş) kapalı filtre.
   10. Düşük basınçta ve 40 ° C'de rotary Evaporatör üzerinde çözücü kaldırmak
   11. Sütun Kromatografi silika jel, çözücüler, çıkarıldıktan sonra saf karşılık gelen α-azido keton göze hekzan ve etil asetat eluents kullanarak tarih tarafından ham ürün arındırmak.
       Not: Standart silika jel 60 bir yükseklikte 15 cm (uzunluk) kullanarak 2 cm çapında bir cam sütunu sütun Kromatografi için trimethylsilyl enolate 2 mmol 0.5 mmol ölçeklerde yürütmek. Birimin diğer ölçekler için çeşitli olabilir gerekir.
2. TMS-azid ile Azidation
   Dikkat: Organik azides genel olarak patlayıcı ve işleme ve ürünleri hazırlama özen gösterilmelidir. TMS-azid zehirlidir. MSDS kullanmadan önce danışın.
   1. Hazır-78 ° C'de enolonium türlerin, düzgün azidotrimethylsilane ekleyin (2.5 eşdeğeri) dropwise bir moda. Sıcaklığı-55 ° c altında kalır bir oranda bu çözüm eklemek 0,5-2 mmol ölçek, ek 2-3 dk tatmin edici olduğunu.
   2. -78 ° C'de 15 dakika tepki karışımı heyecan
   3. Reaksiyon karışımı-55 ° c ısı ve 2-3 h için bu sıcaklıkta bırakın.
   4. Su (yarım ses düzeyini enolonium türler hazırlanmasında kullanılan diklorometan) tepki karışıma ekleyin.
   5. Üç kez diklorometan ile ayıklayın. Genellikle, her ayıklama 0,5-2 2 - 3 kez tepki birim kullanılır mmol küçük ölçekli.
   6. Kombine organik katmanları iki kez tuzlu su ile yıkayın. Genellikle, aynı tuzlu su hacmi kombine tepki birim olarak kullanılır.
   7. Özleri 30 dk için susuz sodyum sülfat ile kuru.
   8. Sodyum sülfat filtre.
   9. Düşük basınçta ve 40 ° C'de rotary Evaporatör üzerinde çözücü kaldırmak
   10. Sütun Kromatografi silika jel, çözücüler, çıkarıldıktan sonra saf karşılık gelen α-azido keton göze hekzan ve etil asetat eluents kullanarak tarih tarafından ham ürün arındırmak.
3. Azoles ile reaksiyonu
   1. Hazır-78 ° C'de enolonium türlerin, azole ekleyin (4-5 eşdeğeri, 1 mol/L) 5 ml diklorometan bir dropwise moda çözünmüş. 0,5-2 mmol ölçek, ek 5 dk tatmin edici olduğunu.
      Not: 0,5 mol/L diklorometan yerine bir konsantrasyon, Asetonitril tetrazoles gibi kötü çözünür azoles söz konusu olduğunda kullanın. Sıcaklığı-55 ° c altında kalır bir oranda bu çözüm eklemek
   2. -78 ° C'de 15 dakika tepki karışımı heyecan
   3. Reaksiyon karışımı-55 ° c ısı ve 4-8 h için bu sıcaklıkta bırakın.
   4. Su (yarım ses düzeyini enolonium türler hazırlanmasında kullanılan organik çözücüler) tepki karışıma ekleyin.
   5. Üç kez diklorometan ile ayıklayın. Genellikle, her ayıklama 0,5-2 2 - 3 kez tepki birim kullanılır mmol küçük ölçekli.
   6. Kombine organik katmanları iki kez tuzlu su ile yıkayın. Genellikle, aynı tuzlu su hacmi kombine tepki birim olarak kullanılır.
   7. Özleri 30 dk için susuz sodyum sülfat ile kuru.
   8. Sodyum sülfat filtre.
   9. Düşük basınçta ve 40 ° C'de rotary Evaporatör üzerinde çözücü kaldırmak
   10. Sütun Kromatografi silika jel, çözücüler, çıkarıldıktan sonra saf karşılık gelen α-azole keton göze hekzan ve etil asetat eluents kullanarak tarih tarafından ham ürün arındırmak.
4. Allylation, crotylation, cinnamylation ve prenilasyon allil-silanes kullanarak
   1. Ekle düzgün alil,-, crotyl-, cinnamyl, veya prenyl-trimethylsilane (2 eşdeğeri)-78 ° C'de yavaş yavaş Sıcaklığı-55 ° c altında kalır bir oranda bu çözüm eklemek 0,5-2 mmol ölçek, ek 2-3 dk tatmin edici olduğunu.
   2. -78 ° C'de 10 dakika tepki karışımı heyecan
   3. Soğutma banyo kaldırarak oda sıcaklığına kadar yavaş yavaş ısıtmak tepki karışım izin verin. Reaksiyon, oda sıcaklığında 20 dakika bırakın.
   4. Su (yarım ses düzeyini enolonium türler hazırlanmasında kullanılan diklorometan) tepki karışıma ekleyin.
   5. Üç kez diklorometan ile ayıklayın. Genellikle, her ayıklama 0,5-2 2 - 3 kez tepki birim kullanılır mmol küçük ölçekli.
   6. Kombine organik katmanları iki kez tuzlu su ile yıkayın. Genellikle, aynı tuzlu su hacmi kombine tepki birim olarak kullanılır.
   7. Özleri 30 dk için susuz sodyum sülfat ile kuru.
   8. Sodyum sülfat filtre.
   9. Düşük basınçta ve 40 ° C'de rotary Evaporatör üzerinde çözücü kaldırmak
   10. Sütun Kromatografi silika jel, çözücüler, çıkarıldıktan sonra saf karşılık gelen α-allil ürün göze hekzan ve etil asetat eluents kullanarak tarih tarafından ham ürün arındırmak.
5. Arylation
   Not: arylation için bir büyük yan tepki olarak enolonium türlerin tosylation önlemek için enolonium türler hazırlanması sırasında BF₃OEt₂ 3 eşdeğerleri kullanın. Genel olarak, sadece 1,6 aromatik substrat denk gereklidir. Ancak, aromatik substrat pyrane, tiyofen veya pyrrole ise, en iyi sonuçları 5 aromatik substrat karşılıkları kullanılarak elde edilir.
   1. Hazır enolonium, türler aromatik substrat çözeltisi içinde kuru diklorometan ekleyin (1.6 eşdeğeri, 0,5 mol/L) dropwise bir şekilde. Sıcaklığı-55 ° c altında kalır bir oranda bu çözüm eklemek 0,5-2 mmol ölçek, ek 5-10 dk tatmin edici olduğunu.
   2. Aromatik substrat ilavesi tamamlandıktan sonra karışımı-55 ° c sıcaklık artışı ve 20 dk için bu sıcaklıkta karışımı bırak.
   3. Su (yarım ses düzeyini enolonium türler hazırlanmasında kullanılan diklorometan) tepki karışıma ekleyin.
   4. Üç kez diklorometan ile ayıklayın. Genellikle, her ayıklama 0,5-2 2 - 3 kez tepki birim kullanılır mmol küçük ölçekli.
   5. Kombine organik katmanları iki kez tuzlu su ile yıkayın. Genellikle, aynı tuzlu su hacmi kombine tepki birim olarak kullanılır.
   6. Özleri 30 dk için susuz sodyum sülfat ile kuru.
   7. Sodyum sülfat filtre.
   8. Düşük basınçta ve 40 ° C'de rotary Evaporatör üzerinde çözücü kaldırmak
   9. Sütun Kromatografi silika jel, çözücüler, çıkarıldıktan sonra saf karşılık gelen α-arylated keton göze hekzan ve etil asetat eluents kullanarak tarih tarafından ham ürün arındırmak.

Sonuçlar

Protokol sonrası elde temsilcisi sonuçları Şekil 1 ' de verilen ve tartışma bölümünde ele alınmıştır. Özellikle, çok sayıda farklı Ketonlar başarılı bir şekilde tepki ürünleri iyi verimleri için azidation¹¹görülebilir olarak vermek için kullanılabilir. Azoles konumundaki α-Ketonlar tanıtmak için tepki kapsamı heterocycles içeren ortak mono döngüsel ve bicyclic azot çoğunu içerir. Allylation yordam ...

Tartışmalar

TMS-enolates enolonium tür başarılı hazırlanması bir dizi faktöre bağlıdır. Homo kaplin tarafından kurulan enolonium tür bir molekül molekül TMS-enolate ile reaksiyon başlangıç malzemenin hazırlık adımda büyük yan tepkidir. Böylece, reaksiyon koşulları gereği bu dimerization Lewis asit harekete geçirmek hypervalent iyot reaktif ile eklenen TMS-enolate dimerization oranı göreli olarak hızlı reaksiyon sağlayarak kaçınmaktır. Bu protokol etkinleştirme ve stokiometrik BF₃kullana...

Malzemeler

Name	Company	Catalog Number	Comments
Chlorotrimethylsilane, 98+%	Alfa Aesar	A13651	TMS-Cl
Boron trifluoride diethyl etherate, 98+%	Alfa Aesar	A15275	BF3*Et2O
2-Methylindole, 98+%	Alfa Aesar	A10764	2-Me-indole
Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97%	Alfa Aesar	L15701	Koser's reagent
Acetophenone, >98%	Merck	800028
n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes	Aldrich	186171	nBuLi
BIS(ISOPROPYL)AMINE	Apollo	OR1090	DIPA
Trimethylsilyl azide, 94%	Alfa Aesar	L00173	TMS-N3