Un protocollo in due fasi per Umpolung funzionalizzazione di chetoni Via Enolonium le specie

Riepilogo

Un protocollo di uno-pentola due tappe per il umpolung di enolati chetone enolonium specie e l'aggiunta di un nucleofilo nella α-posizione è descritto. Nucleofili includono cloruro, azoturo, azoli, allil-silani e composti aromatici.

Abstract

Α-funzionalizzazione di chetoni via umpolung di enolati di reagenti di iodio ipervalente è un concetto importante in chimica organica sintetica. Recentemente, abbiamo sviluppato una strategia in due fasi per chetone enolato umpolung che ha permesso lo sviluppo di metodi per la clorazione, azidation e amminazione utilizzando azoli. Inoltre, abbiamo sviluppato C-C bond – formando reazioni di arilazione e allilazioni. Nel cuore di questi metodi è la preparazione della specie enolonium intermedi e altamente reattivo prima dell'aggiunta di un reattivo nucleofilo. Questa strategia è così ricorda la preparazione e l'uso di metallo enolati in chimica sintetica classica. Questa strategia consente l'utilizzo di nucleofili che altrimenti sarebbe incompatibile con i reagenti di iodio ipervalente fortemente ossidanti. In questa carta presentiamo un protocollo dettagliato per la clorazione, azidation, N-heteroarylation, arilazione e allilazioni. I prodotti includono motivi prevalente nei prodotti medicinale attivi. In questo articolo gli altri sarà di grande aiuto nell'uso di questi metodi.

Introduzione

Enolati sono nucleofili classico carbonio in chimica organica e tra i più ampiamente utilizzati. Umpolung di enolati per creare specie elettrofile enolonium permette importanti modi alternativi per produrre chetoni α-funzionalizzati, nonché per consentire nuove reazioni non possibile tramite chimica classica enolato. Specie di Enolonium sono stati proposti come prodotti intermedi in numerose reazioni, in particolare reazioni che coinvolgono i reagenti di iodio ipervalente. Queste reazioni includono α-alogenazione, ossigenazione e amminazione¹ , come pure altre reazioni^2,3,4,5.

Tuttavia, gli ambiti di queste reazioni erano sempre limitati dalla natura transitoria della specie reattiva enolonium. Questa transitorietà necessaria qualsiasi nucleofilo ad essere presenti nella miscela di reazione durante la reazione degli enolati carbonile con il reagente di iodio ipervalente fortemente ossidanti. Così, qualsiasi nucleofilo incline all'ossidazione, come composti aromatici ricchi di elettroni (eterocicli) e alcheni, non poteva essere utilizzato.

Nell'ultimo anno, abbiamo superato queste limitazioni di circostanze in cui le specie di enolonium sono formata come un discreto intermedio in un unico passaggio, seguito dalla aggiunta di nucleofilo in una seconda fase di sviluppo. Questo protocollo permette non solo il tipo classico di funzionalizzazione ad esempio clorazione⁶, ma anche l'uso di nucleofili al carbonio ossidabili, come allylsilanes^6,8, enolati^{1,6, 7}ed elettrone ricca di composti aromatici⁹, con conseguente formazione di legami C-C. Il metodo allilazioni è favorevole alla formazione di centri di terziari e quaternari. Il metodo di arilazione chetone costituisce formale funzionalizzazione di C-H del composto senza l'esigenza di un gruppo dirigente⁹l'aromatico. Recentemente, abbiamo segnalato l'aggiunta di azoli e azidi¹⁰ come ben¹¹. La presentazione dettagliata del protocollo è previsto per facilitare l'introduzione di questi metodi nella cassetta degli attrezzi di giorno in giorno del chimico organico sintetico.

Protocollo

1. preparazione della specie Enolonium

Attenzione: Prima di effettuare il protocollo, consultare la scheda di sicurezza per tutti i reagenti e solventi.

Nota: Tutti i nuovi reagenti sono stati utilizzati come ricevuto dall'origine commerciale. Se il etherate del trifluoruro di boro è stato archiviato, distillare prima dell'uso.

1. In un luogo asciutto tondo pallone a fondo dotato di un setto e un magnete per agitazione magnetica, aggiungere il reagente di Koser (1.5 equiv.) e lavare il matraccio con azoto o argon.
2. Aggiungere diclorometano asciutto per dare una sospensione di 0,234 mol/L di concentrazione formale.
3. Raffreddare la sospensione a-78 ° C utilizzando un bagno di ghiaccio secco/acetone o un strumento/acetone bagno dito freddo.
4. Aggiungere ordinata BF₃OEt₂ (1.5 equiv.) lentamente.
5. Riscaldare la miscela eterogenea a temperatura ambiente fino alla formazione della soluzione di colore giallo. In genere, questo accade entro 5 min.
6. Raffreddare la soluzione a-78 ° C.
7. Alla soluzione raffreddata, aggiungere il trimetilsilile-enolether (1 equiv., 0,313 mol/L) in asciutto diclorometano goccia a goccia oltre il 2-10 min (a seconda della scala). Dopo l'aggiunta di etere enol Silile è completa, la formazione delle specie enolonium è completa.
   Nota: La soluzione di enolonium specie può essere lasciata a-78 ° C per almeno 30 min senza deterioramento nella resa. La specie enolonium è stabile durante questo tempo, come indicato da segnalati NMR studi⁶.

2. funzionalizzazione della specie Enolonium

1. Clorazione con l'anione cloruro
   1. Per la soluzione preparata di specie enolonium, aggiungere cloruro di benzil-dimetil-decylammonium (2.0 equiv., 1,25 mol/L) in diclorometano asciutto in un modo saggio di goccia. Aggiungere questa soluzione a una velocità tale che la temperatura rimane sotto-55 ° C. Al 0,5-2 scala mmol, aggiunta oltre 5 min è soddisfacente.
   2. Lasciare la miscela di reazione a-78 ° C per 5 min.
   3. Rimuovere il bagno di raffreddamento e lasciare che la miscela di reazione raggiunga la temperatura ambiente.
   4. Lasciare la reazione a temperatura ambiente per 20 min.
   5. Aggiungere acqua alla miscela di reazione (la metà del volume del diclorometano utilizzato nella preparazione delle specie enolonium).
   6. Estrarre tre volte con diclorometano. In genere, utilizzare il volume di reazione di 2 - 3 volte in ogni estrazione al 0,5-2 mmol su piccola scala.
   7. Lavare gli strati organici combinati due volte con salamoia. In genere, è possibile utilizzare lo stesso volume di salamoia come il volume di reazione combinata.
   8. Asciutto con solfato di sodio anidro per 30 min.
   9. Filtrare fuori il solfato di sodio (ad esempio tramite una spina di Celite).
   10. Rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta e a 40 ° C.
   11. Purificare il prodotto grezzo da cromatografia a colonna su gel di silice utilizzando eluenti esano e acetato di etile per permettersi, dopo la rimozione dei solventi, il puro corrispondente α-azido chetone.
       Nota: Alle scale di 0,5 mmol a 2 mmol di trimetilsilile enolato, eseguire cromatografia a colonna su una colonna di vetro del diametro di 2 cm utilizzando standard del gel di silice 60 ad un'altezza (lunghezza) di 15 cm. Il volume dovrà essere variata per altre scale.
2. Azidation con TMS-Azide
   Attenzione: Azidi organiche in generale sono esplosivi e cura dovrebbe essere presa nella gestione e preparazione dei prodotti. TMS-azide è tossica. Consultare MSDS prima dell'uso.
   1. Per la soluzione preparata di specie enolonium a-78 ° C, aggiungere azidotrimethylsilane pulito (2.5 equiv.) in modo goccia a goccia. Aggiungere questa soluzione ad un tasso in modo che la temperatura rimane sotto-55 ° C. Al 0,5-2 scala mmol, aggiunta oltre 2-3 min è soddisfacente.
   2. Mescolare la miscela di reazione per 15 min a-78 ° C.
   3. Riscaldare la miscela di reazione a-55 ° C e lasciare a questa temperatura per 2 o 3 h.
   4. Aggiungere acqua alla miscela di reazione (la metà del volume del diclorometano utilizzato nella preparazione delle specie enolonium).
   5. Estrarre tre volte con diclorometano. In genere, utilizzare il volume di reazione di 2 - 3 volte in ogni estrazione al 0,5-2 mmol su piccola scala.
   6. Lavare gli strati organici combinati due volte con salamoia. In genere, è possibile utilizzare lo stesso volume di salamoia come il volume di reazione combinata.
   7. Asciugare gli estratti con solfato di sodio anidro per 30 min.
   8. Filtrare fuori il solfato di sodio.
   9. Rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta e a 40 ° C.
   10. Purificare il prodotto grezzo da cromatografia a colonna su gel di silice utilizzando eluenti esano e acetato di etile per permettersi, dopo la rimozione dei solventi, il puro corrispondente α-azido chetone.
3. Reazione con azoli
   1. Per la soluzione preparata di specie enolonium a-78 ° C, aggiungere azolici (4 o 5 equiv., 1 mol/L) disciolto in 5 mL di diclorometano in modo goccia a goccia. Al 0,5-2 scala mmol, aggiunta oltre 5 min è soddisfacente.
      Nota: Nel caso di azoli scarsamente solubili quali tetrazoles, utilizzare acetonitrile ad una concentrazione di 0,5 mol/L invece di diclorometano. Aggiungere questa soluzione ad un tasso in modo che la temperatura rimane sotto-55 ° C.
   2. Mescolare la miscela di reazione per 15 min a-78 ° C.
   3. Riscaldare la miscela di reazione a-55 ° C e lasciare a questa temperatura per 4-8 h.
   4. Aggiungere acqua alla miscela di reazione (la metà del volume di solventi organici utilizzati nella preparazione delle specie enolonium).
   5. Estrarre tre volte con diclorometano. In genere, utilizzare il volume di reazione di 2 - 3 volte in ogni estrazione al 0,5-2 mmol su piccola scala.
   6. Lavare gli strati organici combinati due volte con salamoia. In genere, è possibile utilizzare lo stesso volume di salamoia come il volume di reazione combinata.
   7. Asciugare gli estratti con solfato di sodio anidro per 30 min.
   8. Filtrare fuori il solfato di sodio.
   9. Rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta e a 40 ° C.
   10. Purificare il prodotto grezzo da cromatografia a colonna su gel di silice utilizzando eluenti esano e acetato di etile per permettersi, dopo la rimozione dei solventi, il chetone puro corrispondente α-azolici.
4. Allilazioni, crotylation, cinnamylation e prenilazione con allil-silani
   1. Aggiungere neat allile,-, crotile-, cinnamil-, o prenyl-trimethylsilane (2 equiv.) lentamente a-78 ° C. Aggiungere questa soluzione ad un tasso in modo che la temperatura rimane sotto-55 ° C. Presso un 0,5-2 scala mmol, aggiunta oltre 2-3 min è soddisfacente.
   2. Mescolare la miscela di reazione per 10 min a-78 ° C.
   3. Lasciare che la miscela di reazione scaldare lentamente a temperatura ambiente, eliminando il bagno di raffreddamento. Lasciare la reazione a temperatura ambiente per 20 min.
   4. Aggiungere acqua alla miscela di reazione (la metà del volume del diclorometano utilizzato nella preparazione delle specie enolonium).
   5. Estrarre tre volte con diclorometano. In genere, utilizzare il volume di reazione di 2 - 3 volte in ogni estrazione al 0,5-2 mmol su piccola scala.
   6. Lavare gli strati organici combinati due volte con salamoia. In genere, è possibile utilizzare lo stesso volume di salamoia come il volume di reazione combinata.
   7. Asciugare gli estratti con solfato di sodio anidro per 30 min.
   8. Filtrare fuori il solfato di sodio.
   9. Rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta e a 40 ° C.
   10. Purificare il prodotto grezzo da cromatografia a colonna su gel di silice utilizzando eluenti esano e acetato di etile per permettersi, dopo la rimozione dei solventi, il prodotto puro corrispondente α-allilico.
5. Arilazione
   Nota: Per arilazione, utilizzare 3 equivalenti di BF₃OEt₂ durante la preparazione della specie enolonium al fine di evitare tosylation della specie enolonium come una reazione collaterale principali. In generale, è necessario solo 1,6 equivalente del substrato aromatico. Tuttavia, se il substrato aromatico è un pyrane, tiofene o pirrolo, i migliori risultati si ottengono utilizzando 5 equivalenti del substrato aromatico.
   1. Per la soluzione di preparati enolonium specie aggiungere una soluzione di substrato aromatico in diclorometano asciutto (1.6 equiv., 0,5 mol/L) in un modo goccia a goccia. Aggiungere questa soluzione ad un tasso in modo che la temperatura rimane sotto-55 ° C. Al 0,5-2 scala mmol, aggiunta oltre 5-10 min è soddisfacente.
   2. Dopo aver completato l'aggiunta del substrato aromatico, aumentare la temperatura della miscela di-55 ° C e lasciare la miscela a questa temperatura per 20 min.
   3. Aggiungere acqua alla miscela di reazione (la metà del volume del diclorometano utilizzato nella preparazione delle specie enolonium).
   4. Estrarre tre volte con diclorometano. In genere, utilizzare il volume di reazione di 2 - 3 volte in ogni estrazione al 0,5-2 mmol su piccola scala.
   5. Lavare gli strati organici combinati due volte con salamoia. In genere, è possibile utilizzare lo stesso volume di salamoia come il volume di reazione combinata.
   6. Asciugare gli estratti con solfato di sodio anidro per 30 min.
   7. Filtrare fuori il solfato di sodio.
   8. Rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta e a 40 ° C.
   9. Purificare il prodotto grezzo da cromatografia a colonna su gel di silice utilizzando eluenti esano e acetato di etile per permettersi, dopo la rimozione dei solventi, il chetone puro corrispondente α-arylated.

Risultati

Risultati rappresentativi, realizzati seguendo il protocollo, sono riportati nella Figura 1 e sono discussi nella sezione discussione. In particolare, una gamma molto ampia di chetoni differenti può essere utilizzata con successo nella reazione per dare i prodotti in buone rese come può essere visto per la azidation¹¹. L'ambito della reazione per l'introduzione di azoli nella α-posizione di chetoni include la maggior parte dell'azot...

Discussione

La corretta preparazione delle specie enolonium da TMS-enolati dipende da una serie di fattori. La reazione di lato principali il passaggio di preparazione è l'accoppiamento di homo della materia prima dalla reazione di una molecola di enolonium formata specie con una molecola di TMS-enolato. Pertanto, il requisito delle condizioni di reazione è di evitare questa dimerizzazione garantendo la rapida reazione del reagente di iodio ipervalente attivato acido di Lewis con aggiunto TMS-enolato rapporto al tasso di dimerizza...

Materiali

Name	Company	Catalog Number	Comments
Chlorotrimethylsilane, 98+%	Alfa Aesar	A13651	TMS-Cl
Boron trifluoride diethyl etherate, 98+%	Alfa Aesar	A15275	BF3*Et2O
2-Methylindole, 98+%	Alfa Aesar	A10764	2-Me-indole
Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97%	Alfa Aesar	L15701	Koser's reagent
Acetophenone, >98%	Merck	800028
n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes	Aldrich	186171	nBuLi
BIS(ISOPROPYL)AMINE	Apollo	OR1090	DIPA
Trimethylsilyl azide, 94%	Alfa Aesar	L00173	TMS-N3