Ein zweistufiges Protokoll für die Umpolung Funktionalisierung von Ketonen über Enolonium Arten

Zusammenfassung

Ein zwei-Stufen ein-Topf-Protokoll für die Umpolung der Keton Enolates Enolonium Arten und Zugabe von einem Nucleophil auf die α-Position wird beschrieben. Nukleophile gehören Chlorid, azid, Azole, Allyl-Silane und aromatischen Verbindungen.

Zusammenfassung

Α-Funktionalisierung von Ketonen über Umpolung von Enolates durch hypervalentem Jod Reagenzien ist ein wichtiges Konzept in der synthetischen organischen Chemie. Vor kurzem haben wir eine zweistufige Strategie für Keton Enolate Umpolung entwickelt, die die Entwicklung von Methoden zur Chlorierung, Azidation und Aminierung mit Azole aktiviert hat. Darüber hinaus haben wir C-C Bindung – bilden Arylation und Allylation Reaktionen entwickelt. Das Herzstück dieser Methoden ist die Vorbereitung der zwischen- und hochreaktive Enolonium Arten vor der Zugabe von ein reaktives Nucleophil. Diese Strategie ist so erinnert an die Vorbereitung und Verwendung von Metall Enolates in klassischen Synthesechemie. Diese Strategie ermöglicht die Verwendung von nukleophile, die sonst nicht kompatibel mit den stark oxidierende hypervalentem Jod Reagenzien. In diesem Artikel präsentieren wir Ihnen ein detailliertes Protokoll für Chlorierung, Azidation, N-Heteroarylation, Arylation und Allylation. Zu den Produkten gehören Motive in medizinisch aktive Produkte weit verbreitet. Dieser Artikel hilft anderen stark im Umgang mit diesen Methoden.

Einleitung

Enolates sind klassische Kohlenstoff nukleophile in der organischen Chemie und zu den am häufigsten verwendeten. Umpolung des Enolates elektrophiler Enolonium Arten erstellen kann wertvolle Alternativen α funktionalisiert Ketone produzieren sowie neuartige Reaktionen über klassische Enolate Chemie nicht möglich zu ermöglichen. Enolonium-Arten sind als Zwischenprodukte in zahlreichen Reaktionen in bestimmten Reaktionen, die hypervalentem Jod Reagenzien vorgeschlagen worden. Diese Reaktionen sind α-Halogenierung, Sauerstoffversorgung und Aminierung¹ sowie andere Reaktionen^2,3,4,5.

Die Bereiche dieser Reaktionen waren jedoch immer durch die vergängliche Natur der reaktiven Enolonium Arten begrenzt. Diese Vergänglichkeit benötigt Nucleophil während der Reaktion die Carbonyl-Enolates mit dem stark oxidierende hypervalentem Jod-Reagenz in der Reaktionsmischung vorhanden sein. So konnte jeder Nucleophil anfällig für Oxidation, wie Elektron reiche aromatische Verbindungen (Heterozyklen) und Alkenen, nicht verwendet werden.

Im letzten Jahr haben wir diese Grenzen überwunden, durch die Entwicklung von Bedingungen, in denen die Enolonium-Arten als diskrete Intermediate in einem Schritt durch Zugabe von Nucleophil in einem zweiten Schritt folgte gebildet werden. Dieses Protokoll ermöglicht nicht nur die klassische Art der Funktionalisierung z. B. Chlorierung⁶, sondern auch die Verwendung von oxidierbarer Kohlenstoff nukleophile, wie z. B. Allylsilanes^6,8, Enolates^{1,6, 7}und Elektron reiche aromatische Verbindungen⁹, was C-C-Bindung-Bildung. Die Allylation-Methode ist geeignet, um die Bildung von quartären und tertiären Zentren. Die Keton-Arylation-Methode stellt formale C-H Funktionalisierung der aromatischen Verbindung ohne die Notwendigkeit für eine Regie Gruppe⁹. Vor kurzem haben wir die Zugabe von Azole und Azides¹⁰ als gut¹¹berichtet. Die ausführliche Darstellung des Protokolls wird voraussichtlich in der Einleitung dieser Methoden in den Tag zu Tag Tool-Box von der synthetischen organischen Chemie zu unterstützen.

Protokoll

1. Vorbereitung der Gattung Enolonium

Achtung: Vor der Durchführung des Protokolls, konsultieren Sie die Sicherheitsdatenblätter für alle Reagenzien und Lösungsmitteln.

Hinweis: Alle neuen Reagenzien dienten als aus der kommerziellen Quelle empfangen. Wenn die Boron Trifluoride Etherate aufbewahrt wurde, Destillieren sie vor dem Gebrauch.

1. An einem trockenen Runde Talsohle Kolben ausgestattet mit ein Septum und ein Magnet für magnetische Rühren hinzufügen Koser Reagenz (1,5 Äquiv) und spülen Sie die Flasche mit Stickstoff oder Argon.
2. Fügen Sie trockenes Dichlormethan um eine Aussetzung der 0.234 Mol/L formale Konzentration geben.
3. Kühlen Sie die Aussetzung zu-78 ° C mit einer Trockeneis/Aceton-Bad oder eine kalte Finger Instrument/Aceton Bad ab.
4. Fügen Sie ordentlich BF₃OEt₂ (1,5 Äquiv) langsam.
5. Wärmen Sie die heterogene Mischung auf Raumtemperatur bis zur Bildung des gelbe Lösung. In der Regel geschieht dies innerhalb von 5 Minuten.
6. Abkühlen der Lösung auf-78 ° C.
7. Die gekühlte Lösung hinzufügen der Trimethylsilyl-Enolether (1 Äquiv, 0.313 Mol/L) in trockenem Dichlormethan tropfenweise über 2-10 min (je nach Umfang). Nach die Zugabe von Silyl Enol Äther abgeschlossen ist, ist die Bildung der Gattung Enolonium abgeschlossen.
   Hinweis: Die Lösung der Enolonium Arten kann bei-78 ° C für mindestens 30 min keine Verschlechterung der Rendite übrig. Die Enolonium Art ist während dieser Zeit, wie durch berichtet NMR-Studien⁶stabil.

2. die Funktionalisierung der Gattung Enolonium

1. Chlorierung mit dem Chlorid-anion
   1. Die fertige Lösung Enolonium Arten hinzufügen Benzyl-Dimethyl-Decylammonium-Chlorid (2.0 Äquiv, 1,25 Mol/L) in trockenem Dichlormethan in einer Drop kluge Art und Weise. Fügen Sie diese Lösung mit einer Rate hinzu, so dass die Temperatur unter-55 ° C bleibt. Bei 0,5-2 Mmol Skala zusätzlich über 5 min ist zufriedenstellend.
   2. Verlassen Sie die Reaktionsmischung bei-78 ° C für 5 min.
   3. Entfernen Sie das kühlende Bad und lassen Sie das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur kommen.
   4. Lassen Sie die Reaktion bei Raumtemperatur für 20 min.
   5. Das Reaktionsgemisch (Hälfte des Volumens von Dichlormethan verwendet bei der Herstellung der Gattung Enolonium) fügen Sie Wasser hinzu.
   6. Extrahieren Sie dreimal mit Dichlormethan. Verwenden Sie in der Regel 2-3 mal das Reaktionsvolumen in jeder Extraktion bei 0,5-2 Mmol kleinen Maßstab.
   7. Die kombinierten organischen Schichten zweimal mit Salzwasser zu waschen. In der Regel verwenden Sie die gleiche Menge an Sole als das kombinierte Reaktionsvolumen.
   8. Mit wasserfreiem Natriumsulfat für 30 min trocknen.
   9. Filtern von Natriumsulfat (z. B. durch eine Celite-Stecker).
   10. Entfernen des Lösungsmittels auf einen drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 40 ° C.
   11. Reinigen Sie das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan und Ethylacetat Eluenten zu leisten, nach der Entfernung der Lösungsmittel, die reine entsprechenden α-Azido-Ketone.
       Hinweis: Bei Maßstäben von 0,5 Mmol, 2 Mmol Trimethylsilyl Enolate führen Sie Säulenchromatographie auf eine Glassäule mit 2 cm Durchmesser mit standard Kieselgel 60 auf 15 cm Höhe (Länge). Die Lautstärke muss für andere Skalen variiert werden.
2. Azidation mit TMS-azid
   Achtung: Im allgemeinen organischen Azides sind explosiv und in der Handhabung und Vorbereitung der Produkte geachtet werden sollte. TMS-azid ist giftig. Konsultieren Sie vor Gebrauch MSDS.
   1. Die fertige Lösung Enolonium Arten bei-78 ° C hinzufügen ordentlich Azidotrimethylsilane (2.5 Äquiv) tropfenweise Weise. Fügen Sie diese Lösung mit einer Rate hinzu, so dass die Temperatur unter-55 ° C bleibt. Bei 0,5-2 Mmol Skala, zusätzlich über 2 – 3 min. ist zufriedenstellend.
   2. Rühren Sie das Reaktionsgemisch für 15 min bei-78 ° C.
   3. Das Reaktionsgemisch auf-55 ° C erhitzen und bei dieser Temperatur für 2 bis 3 h zu verlassen.
   4. Das Reaktionsgemisch (Hälfte des Volumens von Dichlormethan verwendet bei der Herstellung der Gattung Enolonium) fügen Sie Wasser hinzu.
   5. Extrahieren Sie dreimal mit Dichlormethan. Verwenden Sie in der Regel 2-3 mal das Reaktionsvolumen in jeder Extraktion bei 0,5-2 Mmol kleinen Maßstab.
   6. Die kombinierten organischen Schichten zweimal mit Salzwasser zu waschen. In der Regel verwenden Sie die gleiche Menge an Sole als das kombinierte Reaktionsvolumen.
   7. Trocknen Sie die Extrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat für 30 min.
   8. Filtern Sie aus dem Natriumsulfat.
   9. Entfernen des Lösungsmittels auf einen drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 40 ° C.
   10. Reinigen Sie das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan und Ethylacetat Eluenten zu leisten, nach der Entfernung der Lösungsmittel, die reine entsprechenden α-Azido-Ketone.
3. Reaktion mit Azole
   1. Die fertige Lösung Enolonium Arten bei-78 ° C hinzufügen Azole (4 bis 5 Äquiv, 1 Mol/L) in 5 mL Dichlormethan tropfenweise Weise aufgelöst. Bei 0,5-2 Mmol Skala zusätzlich über 5 min ist zufriedenstellend.
      Hinweis: Bei schlecht löslichen Azole wie Tetrazoles verwenden Sie Acetonitril in einer Konzentration von 0,5 Mol/L anstelle von Dichlormethan. Fügen Sie diese Lösung mit einer Rate hinzu, so dass die Temperatur unter-55 ° C bleibt.
   2. Rühren Sie das Reaktionsgemisch für 15 min bei-78 ° C.
   3. Das Reaktionsgemisch auf-55 ° C erhitzen und bei dieser Temperatur für 4 bis 8 h zu verlassen.
   4. Das Reaktionsgemisch (Hälfte des Volumens von organischen Lösungsmitteln verwendet bei der Herstellung der Gattung Enolonium) fügen Sie Wasser hinzu.
   5. Extrahieren Sie dreimal mit Dichlormethan. Verwenden Sie in der Regel 2-3 mal das Reaktionsvolumen in jeder Extraktion bei 0,5-2 Mmol kleinen Maßstab.
   6. Die kombinierten organischen Schichten zweimal mit Salzwasser zu waschen. In der Regel verwenden Sie die gleiche Menge an Sole als das kombinierte Reaktionsvolumen.
   7. Trocknen Sie die Extrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat für 30 min.
   8. Filtern Sie aus dem Natriumsulfat.
   9. Entfernen des Lösungsmittels auf einen drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 40 ° C.
   10. Reinigen Sie das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan und Ethylacetat Eluenten zu leisten, nach der Entfernung der Lösungsmittel, die reine entsprechenden α-Azole Ketone.
4. Allylation, Crotylation, Cinnamylation und Prenylation mit Allyl-Silane
   1. Fügen Sie ordentlich Allyl-, Crotyl, Cinnamyl, oder Prenyl-Trimethylsilane (2 Äquiv) langsam bei-78 ° C. Fügen Sie diese Lösung mit einer Rate hinzu, so dass die Temperatur unter-55 ° C bleibt. Eine 0,5-2 Mmol Skala, zusätzlich über 2 – 3 min. ist zufriedenstellend.
   2. Rühren Sie das Reaktionsgemisch für 10 min bei-78 ° C.
   3. Das Reaktionsgemisch zu langsam auf Raumtemperatur erwärmen, durch das Entfernen der kühlenden Bades zu ermöglichen. Lassen Sie die Reaktion bei Raumtemperatur für 20 min.
   4. Das Reaktionsgemisch (Hälfte des Volumens von Dichlormethan verwendet bei der Herstellung der Gattung Enolonium) fügen Sie Wasser hinzu.
   5. Extrahieren Sie dreimal mit Dichlormethan. Verwenden Sie in der Regel 2-3 mal das Reaktionsvolumen in jeder Extraktion bei 0,5-2 Mmol kleinen Maßstab.
   6. Die kombinierten organischen Schichten zweimal mit Salzwasser zu waschen. In der Regel verwenden Sie die gleiche Menge an Sole als das kombinierte Reaktionsvolumen.
   7. Trocknen Sie die Extrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat für 30 min.
   8. Filtern Sie aus dem Natriumsulfat.
   9. Entfernen des Lösungsmittels auf einen drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 40 ° C.
   10. Das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan und Ethylacetat Eluenten zu leisten, nach der Entfernung der Lösemittel, das reine entsprechenden α-Allyl-Produkt zu reinigen.
5. Arylation
   Hinweis: Für Arylation, verwenden Sie 3 Äquivalente von BF₃OEt₂ während der Vorbereitung der Gattung Enolonium zur Vermeidung von Tosylation der Gattung Enolonium als große Seite Reaktion. Im Allgemeinen ist nur 1,6 Äquivalent von aromatischen Substrat benötigt. Wenn das aromatische Substrat eine Pyrane, Thiophen oder Pyrrol ist, sind die besten Ergebnisse erzielt mit 5 äquivalente des aromatischen Substrates.
   1. Zur Lösung der vorbereiteten Enolonium Arten hinzufügen eine Lösung von aromatischen Substrat in trockenem Dichlormethan (1.6 Äquiv, 0,5 Mol/L) in gewissem Sinne tropfenweise. Fügen Sie diese Lösung mit einer Rate hinzu, so dass die Temperatur unter-55 ° C bleibt. Bei 0,5-2 Mmol Skala zusätzlich über 5-10 min ist zufriedenstellend.
   2. Nach die Zugabe von aromatischen Substrat abgeschlossen ist, erhöhen Sie die Temperatur des Gemisches auf-55 ° C und lassen Sie die Mischung bei dieser Temperatur für 20 Minuten.
   3. Das Reaktionsgemisch (Hälfte des Volumens von Dichlormethan verwendet bei der Herstellung der Gattung Enolonium) fügen Sie Wasser hinzu.
   4. Extrahieren Sie dreimal mit Dichlormethan. Verwenden Sie in der Regel 2-3 mal das Reaktionsvolumen in jeder Extraktion bei 0,5-2 Mmol kleinen Maßstab.
   5. Die kombinierten organischen Schichten zweimal mit Salzwasser zu waschen. In der Regel verwenden Sie die gleiche Menge an Sole als das kombinierte Reaktionsvolumen.
   6. Trocknen Sie die Extrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat für 30 min.
   7. Filtern Sie aus dem Natriumsulfat.
   8. Entfernen des Lösungsmittels auf einen drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 40 ° C.
   9. Reinigen Sie das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan und Ethylacetat Eluenten zu leisten, nach der Entfernung der Lösungsmittel, die reine entsprechenden α-Arylated Ketone.

Ergebnisse

Repräsentative Ergebnisse, nach dem Protokoll sind in Abbildung 1 angegeben und werden in die Diskussion Abschnitt diskutiert. Eine sehr große Auswahl an verschiedenen Ketone kann insbesondere, erfolgreich in der Reaktion, um die Produkte in guten Ausbeuten zu geben, wie für die Azidation¹¹eingesetzt werden. Die Reaktion zur Einführung Azole in der α-Position von Ketonen umfasst die meisten der gemeinsamen Mono-zyklische und bicyc...

Diskussion

Die erfolgreiche Vorbereitung der Enolonium Arten von TMS-Enolates ist eine Reihe von Faktoren abhängig. Die große Seite Reaktion in der Vorbereitungsschritt ist die Homo-Kupplung des Ausgangsmaterials durch Reaktion eines Moleküls gebildete Enolonium Arten mit einem Molekül von TMS-Enolate. So ist das Erfordernis der Reaktionsbedingungen dieser Dimerisierung zu vermeiden durch schnelle Reaktion des Lewis Säure aktivierte hypervalentem Jod Reagenz mit zusätzlichen TMS-Enolate bezogen auf die Rate der Dimerisierung ...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
Chlorotrimethylsilane, 98+%	Alfa Aesar	A13651	TMS-Cl
Boron trifluoride diethyl etherate, 98+%	Alfa Aesar	A15275	BF3*Et2O
2-Methylindole, 98+%	Alfa Aesar	A10764	2-Me-indole
Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97%	Alfa Aesar	L15701	Koser's reagent
Acetophenone, >98%	Merck	800028
n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes	Aldrich	186171	nBuLi
BIS(ISOPROPYL)AMINE	Apollo	OR1090	DIPA
Trimethylsilyl azide, 94%	Alfa Aesar	L00173	TMS-N3