Survival Data için Rakip Risk Regresyon Nomogram Modeli Oluşturma

Özet

Burada sunulan Cox orantılı tehlikeler regresyon modeli ve rakip risk regresyon modeli dayalı nomogramlar oluşturmak için bir protokoldür. Rekabet yöntemi, hayatta kalma analizinde rakip olaylar mevcut olduğunda uygulanacak daha rasyonel bir yöntemdir.

Özet

Kaplan-Meier yöntemi ve Cox orantılı tehlikeler regresyon modeli sağkalım çerçevesinde en sık yapılan analizlerdir. Bu nispeten uygulamak ve yorumlamak kolaydır ve görsel olarak tasvir edilebilir. Ancak, rekabet eden olaylar (örneğin, kardiyovasküler ve serebrovasküler kazalar, tedaviye bağlı ölümler, trafik kazaları) mevcut olduğunda, standart sağkalım yöntemleri dikkatle uygulanmalı ve gerçek dünya verileri doğru yorumlanamaz. Başarısızlığa yol açabilecek farklı türde olayları ayırt etmek ve bunları çözümlemede farklı şekilde ele almak istenebilir. Burada, metotlar, rakip olaylar mevcut olduğunda önemli prognostik faktörleri veya risk faktörlerini belirlemek için rakip regresyon modelini kullanmaya odaklanır. Buna ek olarak, klinisyenlerin tartışmalı faktörlerin prognoz üzerindeki etkisini açıklamak için bireysel değerlendirmeler ve risk tabakalaşmaları yapmalarına yardımcı olmak için orantılı bir tehlike regresyon modeline ve rakip regresyon modeline dayalı nomogramlar oluşturulmuştur.

Giriş

Klinik çalışmalarda olay sağkalım analizi zamanı oldukça yaygındır. Hayatta kalma verileri, başlangıç saatinden ilgi olayının meydana gelmesine kadar geçen süreyi ölçer, ancak ilgi olayının oluşması genellikle başka bir olay tarafından engellenir. Birden fazla bitiş noktası türü varsa, bunlara rakip riskler bitiş noktaları denir. Bu durumda, standart tehlike analizi (örneğin, Cox orantılı nedene özel tehlikeler modeli) genellikle iyi çalışmaz, çünkü başka bir tür olay yaşayan bireyler sansürlenir. Rakip bir olayla karşılaşan bireyler genellikle risk kümesinde kalır, çünkü rakip riskler genellikle bağımsız değildir. Bu nedenle, Fine ve Gray¹ rakip bir riskin alt dağılımı için regresyon modeli tahmin ini inceledi. Rakip bir risk ortamında, üç farklı türde olay ayrımcılığa uğrayabilir.

Bir hastalık için yeni tedavi yöntemleridoğrudan klinik fayda göstererek genel sağkalım (OS) ölçer. İşletim sistemi, herhangi bir nedenden dolayı ölüm tarihinden ölüm zamanına kadar olan sağkalım süresini (örn. tanı veya tedavi süresi) ölçer ve genellikle mutlak ölüm riskini değerlendirir, böylelikle ölüm nedenlerini ayırt edemeyince (örn. kansere özgü ölüm (CSD) veya kansere özgü olmayan ölüm (CSD dışı))². İşletim sistemi, bu nedenle, en önemli bitiş noktası olarak kabul edilir. İlgi olayları genellikle kanserle ilgili, kalp hastalığı, trafik kazaları veya diğer ilgisiz nedenleri içeren kansere özgü olmayan olaylar, rakip olaylar olarak kabul edilir. Olumlu prognozu olan ve daha uzun süre hayatta kalması beklenen malign hastalar genellikle CSD dışı lık riski daha yüksektir. Yani, işletim sistemi diğer ölüm nedenleri ile seyreltilmiş olacak ve doğru klinik tedavinin gerçek etkinliğini yorumlamak için başarısız. Bu nedenle, işletim sistemi hastalığın sonuçlarına erişmek için en uygun ölçü olmayabilir³. Bu tür önyargılar rakip risk regresyon modeli ile düzeltilebilir.

Rakip risk verileri için iki ana yöntem vardır: nedene özel tehlike modelleri (Cox modelleri) ve alt dağıtım tehlike modelleri (rakip modeller). Aşağıdaki protokolde, nedene özel tehlike modeli ve alt dağıtım tehlike modeline dayalı nomogram lar üretmek için iki yöntem sayılmaktadır. Nedene özel tehlike modeli, rakip olayın gerçekleştiği anda sansürlenmiş olarak rakip olayı deneyimleyen denekleri ele alan Cox orantılı tehlikeler modeline uyacak şekilde yapılabilir. Fine ve Gray¹ tarafından 1999 yılında başlatılan alt dağıtım tehlike modelinde, üç farklı türde olay ayrımcılığa uğrayabilir ve rakip bir olay yaşayan bireyler sonsuza kadar risk kümesinde kalır.

Nomogram, üç veya daha fazla değişken arasındaki ilişkinin matematiksel bir temsilidir^4. Tıbbi nomografiler biyolojik ve klinik olayı değişkenler olarak kabul eder (örn. tümör derecesi ve hasta yaşı) ve belirli bir birey için istatistiksel bir prognostik model olarak grafiksel olarak betimlenen bir klinik olayın (örn. kanser nüksü veya ölüm) olasılıklarını oluşturur. Genellikle, bir nomogram Cox orantılı tehlikeler modeli^5,,^6,7,^8,,9,10sonuçlarına göre formüle edilir.

Ancak, rakip riskler mevcut olduğunda, Cox modeline dayalı bir nomogram iyi performans gösteremeyebilir. Birkaç önceki^{çalışmalarda 11,12,13,14} CSD olasılığını tahmin etmek için rakip risk nomogram uygulanmış olsa da, birkaç çalışma rakip bir risk regresyon modeline dayalı nomogram kurmak için nasıl açıklanmıştır, ve bunu başarmak için mevcut bir paket yoktur. Bu nedenle, aşağıda sunulan yöntem, rakip risk regresyon modeline dayalı belirli bir rakip risk nomogramı oluşturmak için adım adım bir protokol ve tedavi karar vermede klinisyenlere yardımcı olmak için bir risk puanı tahmini sağlayacaktır.

Protokol

Araştırma protokolü Jinhua Hastanesi Etik Komitesi tarafından onaylandı, Zhejiang Üniversitesi Tıp Fakültesi. Bu deney için, olgular Surveillance, Epidemiyoloji ve Son Sonuçlar (SEER) veritabanından elde edildi. SEER, 18 nüfus tabanlı kanser kayıtlarından demografik, insidansı ve sağkalım verilerini içeren açık erişimli bir veritabanıdır. SEER web sitesine kaydolduk ve araştırma verilerini (12296-Kasım 2018) elde etmek için bir güvence mektubu imzaladık.

1. Veri kaynağı

1. Veritabanlarından servis taleplerini ve varsa kayıtları kullanma izni (varsa) alın.
   NOT: Kohort verileri Ek Dosya 1'eyüklenir. Zaten rakip riskleri ile hayatta kalma verileri olan okuyucular bu bölümü atlayabilirsiniz.

2. Ambalajların yüklenmesi ve yüklenmesi ve veri alma

NOT: Rms¹⁵ ve cmprsk¹⁶ (http://www.r-project.org/) paketlerini kullanarak R yazılımına (sürüm 3.5.3) dayalı aşağıdaki işlemleri gerçekleştirin.

1. rms ve cmprsk R paketlerini yükleyin.
   >install.packages("rms")
   >install.packages("cmprsk")
2. R paketlerini yükleyin.
   >kütüphane("rms")
   >kütüphane("cmprsk")
3. Kohort verilerini içe aktarın.
   >Dataset<-read.csv(".../Kohort Data.csv") # kohort verisi örnektir

3. Cox Orantılı Tehlikeler Regresyon modeline dayalı nomogram

1. Cox Orantılı Tehlikeler Regresyon modelini kurun.
   NOT: Bağımsız değişkenler (X), kategorik değişkenleri (ırk gibi sahte değişkenler) ve sürekli değişkenleri (yaş gibi) içerir. Çok değişkenli analizde kullanılmak üzere tek değişkenli analizde önemli olan faktörler seçilecektir.
   1. Cox orantılı tehlikeler modelini verilere sığdırın. Cph işlevini kullanarak Cox orantılı sert regresyon modelinikurun. R'deki basitleştirilmiş biçim aşağıda gösterilmiştir:
      > f0 <- cph(Surv(Survivalmonths, durum) ~ factor1+ factor2+...,
      x=T, y=T, surv=T, data=Dataset)
      NOT: Ölüm, örnek koddaki durum olarak ayarlanmıştı.
2. Aşağıda ayrıntılı komutları kullanarak bir Cox Regresyon Nomogram geliştirin.
   > nom <- nomogram(f0, fun=list(function(x) surv(24, x)...), funlabel=c("2 yıllık öngörülen sağkalım oranı"...), maxscale=100, fun.at)
   > arsa (nom)
   NOT: 2 yıllık öngörülen sağkalım oranını örnek olarak ele alalım.

4. Rakip Risk Regresyon Modeline Dayalı Nomogram

1. Rakip Risk Regresyon Modelini kurun.
   1. Rakip risk regresyon modeline uygun. Okuyucular önemli gördükleri faktörleri içerebilir, bu adım atlanabilir. Örnekte, tek değişkenli çözümlemede önemli olan faktörler dahildir.
      NOT: Sansür değişkeni, ilgi olayı için 1, rakip risk olayı için 2 olarak kodlanır. Analizi kolaylaştırmak için, Scrucca ve ark.¹⁷ bir faktörden gösterge değişkenleri matrisi oluşturan bir R fonksiyonu faktörü2ind()sağlar.
   2. Kategorik değişkenler için, rakip modele eklerken bunları sayısal olarak dikkatlice kodlayın. Diğer bir şey, J düzeylerinden oluşan kategorik bir değişken için J-1 kukla değişkenleri veya gösterge değişkenleri oluşturun.
   3. Rakip bir risk regresyon modeli oluşturmak için, ilk sırada prognostik değişkenler bir matris içine yerleştirin. Değişkenleri sütunlarla birleştirip rakip regresyon modeline sığdırmak için cbind() işlevini kullanın.
      >x <-cbind(faktör2ind(faktör1, "1"), factor2ind(faktör2, "1")...)
      > mod<- crr (Survivalmonths, fstatus, failcode=1 veya 2, cov1=x)
2. Rakip nomogramı çizin
   NOT: Beta değeri (β değeri), Cox orantılı tehlikeler regresyon formülündeki bir variat (X)'in regresyon katsayısıdır. X.score (bağımlı değişkenin kapsamlı etkisi) ve X.real (örneğin, kümülatif insidans fonksiyonunu tahmin etmek için 60 ay gibi özel zaman noktalarında) Cox regresyon modelinden hesaplanır ve daha sonra bir nomogram oluşturulur.
   1. Cox nom oluşturmak için işlev nomogramını kullanın (adım 3.2'de listelenen).
   2. X.beta ve X.point'in yanı sıra rakip risk regresyon modelinin total.points, X.real ve X.score'unu değiştirin.
      1. Temel cif alın, yani cif(min). Ayrıntılar için Ek dosya 2'ye bakın.
         > x0=x
         > x0 <- as.matrix(x0)
         > lhat <- matris(0, nrow = uzunluk(mod$uftime), ncol = nrow(x0))
         > for (j in 1:nrow(x0)) lhat[, j] <- cumsum(exp(sum(x0[j, ] * mod$coef)) * mod$bfitj)
         > lhat <- cbind(mod$uftime, 1 - exp(-lhat))
         > suv<-as.data.frame(lhat)
         > colnames(suv)<- c("zaman")
         > line24<-hangi(suv$zaman=="24")
         > cif.min24<-suv[line24,hangi.min(suv[line24,]]]]
      2. X.beta ve X.point'i değiştirin.
         > lmaxbeta<-which.max(abs(mod$coef))
         > maxbeta<-abs(mod$coef[lmaxbeta])
         > yarış0<-0
         > isimler(race0)<-"yarış:1"
         > race.beta<-c(race0,mod$coef[c("race:2","race:3")))
         > race.beta.min<-race.beta[hangi.min(race.beta)]
         > race.beta1<-race.beta-race.beta.dk
         > race.scale<-(race.beta1/maxbeta*100) # nasıl ölçek hesaplanır
         > nom$Race$Xbeta<-race.beta1
         > nom$Race$points<-race.scale
         NOT: Yarışı örnek alın.
      3. Toplam X.point ve X.real'i değiştirin.
         > nom$total.points$x<-c(0,50,100, ...)
         > real.2y<-c(0.01,0.1.0.2,...)
         NOT: Yedekler minimax değerine göre yapılır.
      4. X.score'u hesapla ve nomogramı çiz.
         > skor.2y<-log((1-real.2y),(1-cif.min24))/(maxbeta/100)
         > nom$'2 yıllık survival'$x<-skor.2y
         > nom$'2 yıllık survival'$x.real<-real.2y
         > nom$'2 yıllık survival'$fat<-as.karakter(real.2y)
         > arsa(nom)
         NOT: X.score=log(log(1-X.real),(1-cif0))/(maxbeta/100). X.score ve X.real ilişkisi nin denklemleri, rakip modelin (crr) içsel atfına göre hesaplanabilir. Cif0, predict.crr fonksiyonu ile hesaplanacak temel cif anlamına gelir.

5. Grup Risk Puanına (GRS) göre alt grup analizi

1. Risk puanını (RS) hesaplama
   NOT: Her değişkenin puanını toplamlayarak her hastanın risk puanını hesaplayın. Kesme değerleri kohort sınıflandırmak için kullanılır. Örnek olarak 3 alt grup alarak, bir orman arsa çizmek için paket meta kullanın.
   1. R paketlerini yükleme ve yükleme
      > install.packages("meta")
      > kütüphane("meta")
   2. GRS'yi edinin ve kohort'u 3 alt gruba ayırın.
      > d1<-Veri Seti
      > d1$X<-nom$X$puan
      > #For örnek, d1$yarış[d1$race==1]<-nom$race$point[1]
      > d1$RS<-d1$yarış + d1$evlenmek + d1$histoloji + d1$grademodify + d1$Tclassification + d1$Nclassification
      > d1$GRS<- cut(d1$RS, quantile(d1$RS, seq(0, 1,1/3)), include.lowest = TRUE, etiketler = 1:3)
   3. Orman arsasını çizin. Crr fonksiyonu üzerinden HR, LCI ve UCI alın.
      > alt grup<-crr(ftime, fstatus, cov1, failcode=1)
      > HR<- özet(alt grup)$conf.int[1]
      > LCI<- özet(alt grup)$conf.int[3]
      > UCI<- özet(alt grup)$conf.int[4]
      > LABxx<-c("Düşük Risk", "Ortanca Risk", "Yüksek Risk")
      > xx<-metagen(log(HR), alt = log(LCI), üst = log(UCI), studlab = LABxx, sm = "HR")
      > orman(xx, col.square = "siyah", hetstat =TRUE, leftcols = "studlab")

Sonuçlar

Örnek kohortun hayatta kalma özellikleri
Örnek kohortta toplam 8.550 uygun hasta analize dahil edildi ve ortanca takip süresi 88 ay (dağılım, 1 ila 95 ay) idi. Toplam 679 (%7,94) hastalar 40 yaşından küçüktü ve 7.871 (%92.06) hastalar 40 yaşından büyüktü. Dava sonunda 7.483 (%87.52) hastalar hala hayattaydı, 662 (%7.74) meme kanseri nedeniyle öldü ve 405 (%4.74) hastalar diğer nedenlerden dolayı öldü (rakip riskler).

İki sağkalım modelini...

Tartışmalar

Bu çalışmanın genel amacı, gerçek dünya hastalıklarını tanımlayacak belirli bir rakip risk nomogramı oluşturmak ve klinisyenlerin tedavi kararlarına yaklaşmaları için uygun bir bireysel değerlendirme modeli geliştirmekti. Burada, Cox regresyon modeli ve rakip risk regresyon modeli ve daha fazla performans alt grup analizi dayalı nomogramlar oluşturmak için bir adım-adım öğretici sağlar. Zhang ve ark.¹⁸ rakip risk nomogram oluşturmak için bir yaklaşım tanıttı, ancak...

Malzemeler

Name	Company	Catalog Number	Comments
no	no	no