Definizione di un modello di nomogramma di regressione del rischio concorrente per i dati di sopravvivenza

Riepilogo

Qui è presentato un protocollo per costruire nomogrammi basati sul modello di regressione dei rischi proporzionali Cox e sul modello di regressione del rischio concorrente. Il metodo concorrente è un metodo più razionale da applicare quando gli eventi concorrenti sono presenti nell'analisi di sopravvivenza.

Abstract

Il metodo Kaplan-Meier e il modello di regressione dei rischi proporzionali Cox sono le analisi più comuni nel quadro di sopravvivenza. Questi sono relativamente facili da applicare e interpretare e possono essere raffigurati visivamente. Tuttavia, quando sono presenti eventi concorrenti (ad esempio incidenti cardiovascolari e cerebrovascolari, decessi correlati al trattamento, incidenti stradali), i metodi di sopravvivenza standard dovrebbero essere applicati con cautela e i dati reali non possono essere interpretati correttamente. Può essere opportuno distinguere diversi tipi di eventi che possono portare al fallimento e trattarli in modo diverso nell'analisi. In questo caso, i metodi si concentrano sull'utilizzo del modello di regressione concorrente per identificare fattori prognostici significativi o fattori di rischio quando sono presenti eventi concorrenti. Inoltre, vengono stabiliti nomogrammi basati su un modello di regressione del rischio proporzionale e un modello di regressione concorrente per aiutare i medici a effettuare valutazioni individuali e stratificazioni di rischio al fine di spiegare l'impatto di fattori controversi sulla prognosi.

Introduzione

Il tempo per l'analisi di sopravvivenza degli eventi è abbastanza comune negli studi clinici. I dati di sopravvivenza misurano l'intervallo di tempo dall'ora di inizio fino al verificarsi dell'evento di interesse, ma il verificarsi dell'evento di interesse è spesso precluso da un altro evento. Se sono presenti più tipi di punto finale, vengono chiamati punti finali dei rischi concorrenti. In questo caso, l'analisi standard dei rischi (ad esempio, il modello di rischi specifici per la causa proporzionale Cox) spesso non funziona bene perché gli individui che sperimentano un altro tipo di evento sono censurati. Gli individui che sperimentano un evento concorrente spesso rimangono nel set di rischio, in quanto i rischi concorrenti di solito non sono indipendenti. Pertanto, Fine e Grigio^{1 hanno} studiato la stima del modello di regressione per la sottose distribuzione di un rischio concorrente. In un ambiente di rischio concorrente, tre diversi tipi di eventi possono essere discriminati.

Uno misura la sopravvivenza globale (OS) dimostrando un beneficio clinico diretto da nuovi metodi di trattamento per una malattia. Il sistema operativo misura il tempo di sopravvivenza dal momento dell'origine (ad esempio, il momento della diagnosi o del trattamento) al momento del decesso a causa di qualsiasi causa e generalmente valuta il rischio assoluto di morte, non differenziando così le cause di morte (ad esempio, la morte specifica per il cancro (CSD) o la morte non specifica del cancro (non CSD))². Il sistema operativo è pertanto considerato come l'endpoint più importante. Gli eventi di interesse sono spesso correlati al cancro, mentre gli eventi non specifici del cancro, che includono malattie cardiache, incidenti stradali o altre cause non correlate, sono considerati eventi concorrenti. I pazienti maligni con una prognosi favorevole, che dovrebbero sopravvivere più a lungo, sono spesso a maggior rischio di non-CSD. Vale a dire, il sistema operativo sarà diluito da altre cause di morte e non riescono a interpretare correttamente la reale efficacia del trattamento clinico. Pertanto, il sistema operativo potrebbe non essere la misura ottimale per l'accesso ai risultati della malattia³. Tali distorsioni potrebbero essere corrette dal modello di regressione del rischio concorrente.

Esistono due metodi principali per i dati di rischio concorrenti: modelli di rischio specifici per la causa (modelli Cox) e modelli di rischio di subdistribuzione (modelli concorrenti). Nel seguente protocollo vengono presenti due metodi per generare nomogrammi in base al modello di pericolo specifico della causa e al modello di rischio di sottodistribuzione. Il modello di pericolo specifico della causa può essere realizzato per adattarsi al modello dei pericoli proporzionali Cox, che tratta i soggetti che sperimentano l'evento concorrente come censurati nel momento in cui si è verificato l'evento concorrente. Nel modello di rischio di subdistribuzione introdotto da Fine e Gray¹ nel 1999, tre diversi tipi di eventi possono essere discriminati e gli individui che sperimentano un evento concorrente rimangono a rischio impostato per sempre.

Un nomogramma è una rappresentazione matematica della relazione tra tre o più variabili⁴. I nomogrammi medici considerano l'evento biologico e clinico come variabili (ad esempio, il grado del tumore e l'età del paziente) e generano probabilità di un evento clinico (ad esempio, recidiva del cancro o morte) che è raffigurato graficamente come un modello prognostico statistico per un dato individuo. Generalmente, un nomogramma viene formulato in base ai risultati del modello di pericoli proporzionali Cox^5,6,7,8,9,10.

Tuttavia, quando sono presenti rischi concorrenti, un nomogramma basato sul modello Cox potrebbe non funzionare bene. Anche se diversi studi^{precedenti 11,12,13,14} hanno applicato il nomogramma di rischio concorrente per stimare la probabilità di CSD, pochi studi hanno descritto come stabilire il nomogramma basato su un modello di regressione del rischio concorrente, e non esiste alcun pacchetto esistente disponibile per raggiungere questo obiettivo. Pertanto, il metodo presentato di seguito fornirà un protocollo passo-passo per stabilire un nomogramma a rischio concorrente specifico basato su un modello di regressione del rischio concorrente e una stima del punteggio di rischio per aiutare i medici nel processo decisionale di trattamento.

Protocollo

Il protocollo di ricerca è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Jinhua, scuola di medicina dell'Università di zhejiang. Per questo esperimento, i casi sono stati ottenuti dal database Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER). SEER è un database ad accesso aperto che include dati demografici, di incidenza e di sopravvivenza provenienti da 18 registri oncologici basati sulla popolazione. Ci siamo registrati sul sito web del SEER e abbiamo firmato una lettera di garanzia per acquisire i dati di ricerca (12296-Nov2018).

1. Fonte dati

1. Ottenere casi dai database e l'autorizzazione (se presente) per utilizzare i casi dai registri.
   NOTA: i dati della coorte vengono caricati nel file supplementare 1. I lettori che hanno già dati di sopravvivenza con rischi concorrenti possono saltare questa sezione.

2. Installazione e caricamento dei pacchetti e importazione dei dati

NOTA: eseguire le procedure seguenti basate sul software R (versione 3.5.3) utilizzando i pacchetti rms¹⁵ e cmprsk¹⁶ (http://www.r-project.org/).

1. Installare i pacchetti rms e cmprsk R.
   >install.packages("rms")
   >install.packages("cmprsk")
2. Caricare i pacchetti R.
   >libreria("rms")
   >library("cmprsk")
3. Importare i dati della coorte.
   >Dataset<-read.csv(".../Cohort Data.csv") - l'esempio è data di coorte

3. Nomogramma basato sul modello Cox Proportional Hazards Regression

1. Stabilire il modello Cox Proportional Hazards Regression.
   NOTA: le variabili indipendenti (X) includono variabili categoriche (variabili fittizie, come la razza) e variabili continue (come l'età). I fattori significativi nell'analisi inivariabile saranno selezionati per l'uso nell'analisi multivariabile.
   1. Adattare il modello di pericoli proporzionali Cox ai dati. Stabilire il modello di regressione hard proporzionale Cox utilizzando la funzione cph. Il formato semplificato in R è mostrato di seguito:
      > f0 <- cph(Surv(Survivalmonths, status) : factor1
      x:T, y,T, surv,T, dati,Dataset)
      NOTA: la morte è stata impostata come stato nel codice di esempio.
2. Sviluppare un Nomogramma di regressione Cox utilizzando i comandi descritti di seguito.
   > nom <- nomogramma(f0, fun-list(function(x) surv(24, x)...), funlabel -c("2-year predicted survival rate"...), maxscale -100, fun.at)
   > trama (nom)
   NOTA: prendiamo come esempio il tasso di sopravvivenza previsto a 2 anni.

4. Nomogramma basato sul modello di regressione del rischio concorrente

1. Stabilire il modello di regressione del rischio concorrente.
   1. Adattare il modello di regressione del rischio concorrente. I lettori potrebbero includere i fattori che considerano importanti, questo passaggio potrebbe essere saltato. Nell'esempio sono inclusi i fattori significativi nell'analisi inivariabile.
      NOTA: la variabile di censura è codificata come 1 per l'evento di interesse e come 2 per l'evento di rischio concorrente. Per facilitare l'analisi, Scrucca et al.¹⁷ forniscono una funzione R factor2ind(), che crea una matrice di variabili indicatore da un fattore.
   2. Per le variabili categoriche, codificarle attentamente numericamente quando vengono incluse nel modello concorrente. Vale a dire, per una variabile categorica fatta di livelli J, creare J-1 variabili fittizie o variabili indicatore.
   3. Per stabilire un modello di regressione del rischio concorrente, inserire innanzitutto le variabili prognostiche in una matrice. Utilizzare la funzione cbind() per concatenare le variabili per colonne e adattarle al modello di regressione concorrente.
      >x <-cbind(fattore2ind(fattore1, "1"), fattore2ind(fattore2, "1")..)
      > mod<- crr (Survivalmonths, fstatus, failcode 1 o 2, cov1-x)
2. Tracciare il nomogramma concorrente
   NOTA: il valore beta (β valore) è il coefficiente di regressione di una variabile (X) nella formula della regressione dei pericoli proporzionali Cox. Gli X.score (effetto completo della variabile dipendente) e X.real (in punti di tempo speciali, ad esempio 60 mesi, per stimare la funzione di incidenza cumulativa) vengono calcolati dal modello di regressione Cox e quindi viene stabilito un nomogramma.
   1. Utilizzare la funzione nomogram per costruire Cox nom (come elencato nel passaggio 3.2).
   2. Sostituire X.beta e X.point e total.points, X.real e X.score del modello di regressione del rischio concorrente.
      1. Ottenere il cif di base, che è cif(min). Per informazioni dettagliate, vedere File supplementare 2.
         > x0 x
         > x0 <- as.matrix(x0)
         > lhat <- matrice(0, nrow e lunghezza (mod-uftime), ncol : nrow(x0))
         > per (j in 1:nrow(x0)) lhat[, j] <- cumsum(exp(sum(x0[j, ]
         > lhat <- cbind(mod-uftime, 1 - exp(-lhat))
         > suv<-as.data.frame(lhat)
         > colnames(suv)<- c("time")
         > linea24<-che(suv-time'"24")
         > cif.min24<-suv[linea24,che.min(suv[linea24,])]
      2. Sostituire X.beta e X.point.
         > lmaxbeta<-che.max(abs(mod-coef))
         > maxbeta<-abs(mod-coef[lmaxbeta])
         > race0<-0
         > nomi(race0)<-"race:1"
         > race.beta<-c(race0,mod-coef[c("race:2","race:3")])
         > race.beta.min<-race.beta[che.min(race.beta)]
         > race.beta1<-race.beta-race.beta.min
         > race.scale<-(race.beta1/maxbeta-100) - come viene calcolata la scala
         > nom-Race-Xbeta<-race.beta1
         > nom-Race-points<-race.scale
         NOTA: Prendere gara come esempio.
      3. Sostituire il punto X.point totale e X.real.
         > nom-total.points x<-c(0,50,100, ...)
         > reale.2y<-c(0.01,0.1,0.2,...)
         NOTA: le sostituzioni sono in base al valore minimax.
      4. Calcolare il punteggio X.score e tracciare il nomogramma.
         > punteggio.2y<-log(log((1-real.2y),(1-cif.min24))))/(maxbeta/100)
         > nom'2 anni di sopravvivenza'$x<-score.2y
         > nom'2 anni di sopravvivenza'$x.real<-real.2y
         > nom-'2-year survival'$fat<-as.character(real.2y)
         > plot(nom)
         NOTA: X.score-log(log((1-X.real),(1-cif0)))/(maxbeta/100). Le equazioni per la relazione X.score e X.real possono essere calcolate in base all'attribuzione intrinseca del modello concorrente (crr). Cif0 significa cif di base, che verrà calcolato dalla funzione predict.crr.

5. Analisi del sottogruppo basata sul punteggio di rischio di gruppo (GRS)

1. Calcolare il punteggio di rischio (RS)
   NOTA: calcolare il punteggio di rischio per ogni paziente sommando i punti di ogni variabile. I valori di cut-off vengono utilizzati per classificare la coorte. Prendendo 3 sottogruppi come esempio, utilizzare il meta del pacchetto per disegnare un grafico della foresta.
   1. Installare e caricare i pacchetti R
      > install.packages("meta")
      > library("meta")
   2. Ottenere il GRS e dividere la coorte in 3 sottogruppi.
      > d1<-Dataset
      > d1-X<-nom-X-punti
      > #For esempio, d1 ' gara[d1 'race'1]<-nom'race-point[1]
      > d1 RS<-d1'race - d1 - marry , d1 , histologia , d1 , grademodify , D1 , Tclassification , D1 , Nclassification
      > d1-GRS<- cut(d1'RS, quantile(d1'RS, seq(0, 1,1/3)), include.lowest : TRUE, etichette : 1:3)
   3. Disegnare il grafico della foresta. Ottenere le risorse umane, LCI e UCI tramite la funzione crr.
      > sottogruppo<-crr(ftime, fstatus, cov1, failcode-1)
      > HR<- summary(sottogruppo)$conf.int[1]
      > LCI<- summary(sottogruppo)$conf.int[3]
      > UCI<- summary(sottogruppo)$conf.int[4]
      > LABxx<-c("Rischio basso", "Rischio mediano", "Rischio elevato")
      > xx<-metagen(log(HR), inferiore : log(LCI), superiore - log(UCI), studlab - LABxx, sm - "HR")
      > forest(xx, col.square - "black", hetstat -TRUE, leftcols - "studlab")

Risultati

Caratteristiche di sopravvivenza della coorte di esempio
Nella coorte di esempio, un totale di 8.550 pazienti idonei sono stati inclusi nell'analisi e il tempo medio di follow-up è stato di 88 mesi (intervallo, da 1 a 95 mesi). Un totale di 679 (7,94%) pazienti avevano meno di 40 anni e 7.871 (92,06%) pazienti avevano più di 40 anni. Al termine del processo, 7.483 (87,52%) pazienti erano ancora vivi, 662 (7,74%) a causa di un cancro al seno, e 405 (4,74%) pazienti sono morti a causa di altre cause (...

Discussione

L'obiettivo generale dello studio attuale era quello di stabilire uno specifico nomogramma a rischio concorrente che potesse descrivere le malattie del mondo reale e di sviluppare un modello di valutazione individuale conveniente per i medici per affrontare le decisioni di trattamento. Qui, forniamo un'esercitazione dettagliata per stabilire nomogrammi basati sul modello di regressione Cox e sul modello di regressione del rischio concorrente e per eseguire ulteriormente l'analisi dei sottogruppi. ^{Il 18 ...}

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