Etablierung eines Nomogrammmodells für die wettbewerbsfördernde Risikoregression für Überlebensdaten

Zusammenfassung

Hier wird ein Protokoll zum Erstellen von Nomogrammen auf der Grundlage des Regressionsmodells der Cox-Proportionalgefahren und des konkurrierenden Risikoregressionsmodells vorgestellt. Die konkurrierende Methode ist eine rationalere Methode, die angewendet werden kann, wenn konkurrierende Ereignisse in der Überlebensanalyse vorhanden sind.

Zusammenfassung

Die Kaplan-Meier-Methode und das Regressionsmodell für proportionale Gefahren von Cox sind die häufigsten Analysen im Überlebensrahmen. Diese sind relativ einfach anzuwenden und zu interpretieren und können visuell dargestellt werden. Wenn jedoch konkurrierende Ereignisse (z. B. kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Unfälle, behandlungsbedingte Todesfälle, Verkehrsunfälle) vorhanden sind, sollten die Standard-Überlebensmethoden mit Vorsicht angewendet werden, und reale Daten können nicht richtig interpretiert werden. Es kann wünschenswert sein, verschiedene Arten von Ereignissen zu unterscheiden, die zum Scheitern führen können, und sie in der Analyse unterschiedlich zu behandeln. Hier konzentrieren sich die Methoden auf die Verwendung des konkurrierenden Regressionsmodells, um signifikante prognostische Faktoren oder Risikofaktoren zu identifizieren, wenn konkurrierende Ereignisse vorhanden sind. Darüber hinaus werden Nomogramme auf der Grundlage eines proportionalen Risikoregressionsmodells und eines konkurrierenden Regressionsmodells eingerichtet, um Ärzten zu helfen, individuelle Bewertungen und Risikostratifizierungen vorzunehmen, um die Auswirkungen kontroverser Faktoren auf die Prognose zu erklären.

Einleitung

Die Zeit bis zur Ereignis-Überlebensanalyse ist in klinischen Studien durchaus üblich. Überlebensdaten messen die Zeitspanne von der Startzeit bis zum Auftreten des Ereignisses von Interesse, aber das Auftreten des Ereignisses von Interesse wird oft durch ein anderes Ereignis ausgeschlossen. Wenn mehr als ein Typ von Endpunkt vorhanden ist, werden sie als konkurrierende Risikoendpunkte bezeichnet. In diesem Fall funktioniert die Standard-Gefahrenanalyse (d. h. das Modell der proportionalen Ursache-spezifischen Gefahren von Cox) oft nicht gut, da Personen, die eine andere Art von Ereignis erleben, zensiert werden. Personen, die ein konkurrierendes Ereignis erleben, bleiben oft im Risiko, da die konkurrierenden Risiken in der Regel nicht unabhängig sind. Daher untersuchten Fine und Gray¹ die Regressionsmodellschätzung für die Unterverteilung eines konkurrierenden Risikos. In einer konkurrierenden Risikoeinstellung können drei verschiedene Arten von Ereignissen diskriminiert werden.

Man misst das Gesamtüberleben (OS), indem ein direkter klinischer Nutzen aus neuen Behandlungsmethoden für eine Krankheit nachgewiesen wird. OS misst die Überlebenszeit vom Zeitpunkt des Ursprungs (d. h. zeitpunkt der Diagnose oder Behandlung) bis zum Zeitpunkt des Todes aufgrund einer beliebigen Ursache und bewertet im Allgemeinen das absolute Sterberisiko, wodurch die Todesursachen (z. B. krebsspezifischer Tod (CSD) oder nicht-krebsspezifischer Tod (nicht-CSD))^nichtunterschieden werden. OS wird daher als wichtigster Endpunkt betrachtet. Die Ereignisse von Interesse sind oft krebsbedingt, während die nicht-krebsspezifischen Ereignisse, zu denen Herzkrankheiten, Verkehrsunfälle oder andere nicht zusammenhängende Ursachen gehören, als konkurrierende Ereignisse betrachtet werden. Bösartige Patienten mit einer günstigen Prognose, von denen erwartet wird, dass sie länger überleben, haben oft ein höheres Risiko für Nicht-CSD. Das heißt, das Betriebssystem wird durch andere Todesursachen verwässert und die tatsächliche Wirksamkeit der klinischen Behandlung nicht richtig interpretieren. Daher ist OS möglicherweise nicht die optimale Maßnahme für den Zugriff auf die Folgen der Krankheit³. Solche Verzerrungen könnten durch das konkurrierende Risikoregressionsmodell korrigiert werden.

Es gibt zwei Hauptmethoden für konkurrierende Risikodaten: ursachenspezifische Gefahrenmodelle (Cox-Modelle) und Unterverteilungsgefahrenmodelle (konkurrierende Modelle). Im folgenden Protokoll stellen wir zwei Methoden zur Erzeugung von Nomogrammen auf der Grundlage des ursachenspezifischen Gefahrenmodells und des Unterverteilungsrisikomodells vor. Das ursachenspezifische Gefahrenmodell kann in das Cox-Modell für proportionale Gefahren passen, das Probanden, die das konkurrierende Ereignis erleben, zum Zeitpunkt des Wettbewerbsereignisses als zensiert behandelt. In dem Subverteilungsrisikomodell, das 1999 von Fine und Gray¹ eingeführt wurde, können drei verschiedene Arten von Ereignissen diskriminiert werden, und Personen, die ein konkurrierendes Ereignis erleben, bleiben für immer dem Risiko ausgesetzt.

Ein Nomogramm ist eine mathematische Darstellung der Beziehung zwischen drei oder mehr Variablen⁴. Medizinische Nomogramme betrachten biologische und klinische Ereignisse als Variablen (z. B. Tumorgrad und Patientenalter) und erzeugen Wahrscheinlichkeiten eines klinischen Ereignisses (z. B. Krebsrezidiv oder Tod), das grafisch als statistisches prognostisches Modell für eine bestimmte Person dargestellt wird. Im Allgemeinen wird ein Nomogramm basierend auf den Ergebnissen des Cox Proportional Hazards Modell^5,6,7,8,9,10formuliert.

Wenn jedoch konkurrierende Risiken vorhanden sind, kann ein Nomogramm, das auf dem Cox-Modell basiert, möglicherweise nicht gut funktionieren. Obwohl mehrere frühere Studien^11,12,13,14 das konkurrierende Risikonomogramm angewendet haben, um die Wahrscheinlichkeit von CSD zu schätzen, haben nur wenige Studien beschrieben, wie das Nomogramm auf der Grundlage eines konkurrierenden Risikoregressionsmodells zu etablieren ist, und es gibt kein vorhandenes Paket, um dies zu erreichen. Daher wird die nachstehende Methode ein Schrittweiseprotokoll zur Festlegung eines spezifischen Nomogramms mit konkurrierendem Risiko auf der Grundlage eines konkurrierenden Risikoregressionsmodells sowie eine Risikobewertung für Ärzte bei der Entscheidungsfindung bei der Behandlung bereitstellen.

Protokoll

Das Forschungsprotokoll wurde von der Ethikkommission des Jinhua-Krankenhauses, Zhejiang University School of Medicine, genehmigt. Für dieses Experiment wurden die Fälle aus der Datenbank Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) gewonnen. SEER ist eine Open-Access-Datenbank, die demografische, Inzidenz- und Überlebensdaten aus 18 bevölkerungsbasierten Krebsregistern enthält. Wir haben uns auf der SEER-Website registriert und ein Zusicherungsschreiben zur Erfassung der Forschungsdaten (12296-Nov2018) unterzeichnet.

1. Datenquelle

1. Erhalten Sie Anfragen aus den Datenbanken sowie die Berechtigung (falls vorhanden), die Anfragen von den Registrierungsstellen zu verwenden.
   HINWEIS: Die Kohortendaten werden in Der Ergänzungsdatei 1hochgeladen. Leser, die bereits über Überlebensdaten mit konkurrierenden Risiken verfügen, können diesen Abschnitt überspringen.

2. Installieren und Laden von Paketen und Importieren von Daten

HINWEIS: Führen Sie die folgenden Verfahren basierend auf R-Software (Version 3.5.3) mit den Paketen rms¹⁵ und cmprsk¹⁶ (http://www.r-project.org/) durch.

1. Installieren Sie rms- und cmprsk R-Pakete.
   >install.packages("rms")
   >install.packages("cmprsk")
2. Laden Sie die R-Pakete.
   >Bibliothek("rms")
   >Bibliothek("cmprsk")
3. Importieren Sie die Kohortendaten.
   >Dataset<-read.csv(".../Cohort Data.csv")

3. Nomogramm basierend auf dem Cox Proportional Hazards Regressionsmodell

1. Legen Sie das Cox Proportional Hazards Regressionsmodell fest.
   HINWEIS: Die unabhängigen Variablen (X) enthalten kategoriale Variablen (Dummy-Variablen, wie z. B. Rasse) und kontinuierliche Variablen (z. B. Alter). Die Faktoren, die für die univariable Analyse von Bedeutung sind, werden für die Verwendung in der multivariablen Analyse ausgewählt.
   1. Passen Sie das Cox-Modell für proportionale Gefahren an die Daten an. Erstellen Sie das cox proportionale harte Regressionsmodell mit der Funktion cph. Das vereinfachte Format in R ist unten dargestellt:
      > f0 <- cph(Surv(Überlebensmonate, Status) - Faktor1+ Faktor2+...,
      x=T, y=T, surv=T, data=Dataset)
      HINWEIS: Der Tod wurde als Status im Beispielcode festgelegt.
2. Entwickeln Sie ein Cox Regression Nomogramm mit den unten aufgeführten Befehlen.
   > nom <- nomogram(f0, fun=list(function(x) surv(24, x)...), funlabel=c("2-year predicted survival rate"...), maxscale=100, fun.at)
   > Plot (nom)
   HINWEIS: Nehmen Sie die 2-Jahres-Prognose-Überlebensrate als Beispiel.

4. Nomogramm basierend auf dem konkurrierenden Risikoregressionsmodell

1. Richten Sie das Konkurrierende Risikoregressionsmodell ein.
   1. Passen Sie das konkurrierende Risikoregressionsmodell an. Die Leser könnten die Faktoren einschließen, die sie für wichtig halten, dieser Schritt könnte übersprungen werden. Im Beispiel werden die Faktoren berücksichtigt, die für die univariable Analyse von Bedeutung sind.
      HINWEIS: Die Zensurvariable ist als 1 für das Ereignis von Interesse und als 2 für das konkurrierende Risikoereignis codiert. Um die Analyse zu erleichtern, stellen Scrucca et al.¹⁷ einen R-Funktionsfaktor2ind() bereit, der aus einem Faktor eine Matrix von Indikatorvariablen erstellt. factor2ind()
   2. Für kategoriale Variablen, kodieren Sie sie sorgfältig numerisch, wenn Sie sie in das konkurrierende Modell einbeziehen. Das heißt, für eine kategoriale Variable aus J-Ebenen, erstellen Sie J-1 Dummy-Variablen oder Indikatorvariablen.
   3. Um ein konkurrierendes Risikoregressionsmodell zu erstellen, müssen prognostische Variablen zuerst in eine Matrix eingefügt werden. Verwenden Sie die Funktion cbind(), um die Variablen nach Spalten zu verketten und in das konkurrierende Regressionsmodell einzupassen.
      >x <-cbind(faktor2ind(Faktor1, "1"), faktor2ind(Faktor2, "1")..))
      > mod<- crr (Survivalmonths, fstatus, failcode=1 oder 2, cov1=x)
2. Plotten Sie das konkurrierende Nomogramm
   ANMERKUNG: Der Betawert (β Wert) ist der Regressionskoeffizient einer Variate (X) in der Formel der Cox proportionalhazards Regression. Der X.score (gesamter Effekt der abhängigen Variablen) und X.real (zu speziellen Zeitpunkten, z. B. 60 Monate, um die kumulative Inzidenzfunktion vorherzusagen) werden aus dem Cox-Regressionsmodell berechnet und dann wird ein Nomogramm erstellt.
   1. Verwenden Sie die Funktion nomogram, um Cox nom zu konstruieren (wie in Schritt 3.2 aufgeführt).
   2. Ersetzen Sie X.beta und X.point sowie total.points, X.real und X.score des konkurrierenden Risikoregressionsmodells.
      1. Holen Sie sich die Basis-cif, d. h. cif(min). Weitere Informationen finden Sie in der Zusatzdatei 2.
         > x0=x
         > x0 <- as.matrix(x0)
         > lhat <- matrix(0, nrow = length(mod-uftime), ncol = nrow(x0))
         > für (j in 1:nrow(x0)) lhat[, j] <- cumsum(exp(sum(x0[j, ] * mod-coef)) * mod-bfitj)
         > lhat <- cbind(mod-uftime, 1 - exp(-lhat))
         > suv<-as.data.frame(lhat)
         > colnames(suv)<- c("time")
         > zeile24<-welche(suv-zeit=="24")
         > cif.min24<-suv[line24,which.min(suv[line24,])]
      2. Ersetzen Sie X.beta und X.point.
         > lmaxbeta<-which.max(abs(mod-coef))
         > maxbeta<-abs(mod-coef[lmaxbeta])
         > rennen0<-0
         > Namen(race0)<-"race:1"
         > race.beta<-c(race0,mod-coef[c("race:2","race:3")])
         > race.beta.min<-race.beta[which.min(race.beta)]
         > race.beta1<-race.beta-race.beta.min
         > race.scale<-(race.beta1/maxbeta*100)
         > nom-Race-Xbeta<-race.beta1
         > nom-Race-Punkte<-race.scale
         HINWEIS: Nehmen Sie Die Rasse als Beispiel.
      3. Ersetzen Sie die Gesamtsumme X.point und X.real.
         > nom-total.points-x<-c(0,50,100, ...)
         > real.2y<-c(0.01,0.1,0.2,...)
         HINWEIS: Ersatzwerte entsprechen dem Minimax-Wert.
      4. Berechnen Sie die X.score und zeichnen Sie das Nomogramm.
         > score.2y<-log(log((1-real.2y),(1-cif.min24)))/(maxbeta/100)
         > Nom'2-Jahres-Überleben'$x<-Score.2y
         > Nom'2-Jahres-Überleben'$x.real<-real.2y
         > nom'2-Jahres-Überleben'$fat<-as.character(real.2y)
         > Plot(nom)
         HINWEIS: X.score=log(log((1-X.real),(1-cif0)))/(maxbeta/100). Die Gleichungen für die X.score- und X.real-Beziehung können entsprechend der intrinsischen Zuordnung des konkurrierenden Modells(crr) berechnet werden. Cif0 bedeutet Basis-cif, der durch die Predict.crr-Funktion berechnet wird.

5. Teilgruppenanalyse auf Basis des Group Risk Score (GRS)

1. Berechnen des Risikoergebnisses (RS)
   HINWEIS: Berechnen Sie den Risikowert für jeden Patienten, indem Sie die Punkte jeder Variablen zusammenstellen. Cut-off-Werte werden verwendet, um die Kohorte zu klassifizieren. Verwenden Sie als Beispiel 3 Untergruppen, um ein Gesamtstrukturdiagramm zu zeichnen.
   1. Installieren und Laden der R-Pakete
      > install.packages("meta")
      > Bibliothek("meta")
   2. Rufen Sie das GRS ab, und teilen Sie die Kohorte in 3 Untergruppen auf.
      > d1<-Datensatz
      > d1-X<-nom-X-Punkte
      > #For Beispiel, d1'race[d1'race==1]<-nom'race'point[1]
      > d1-RS<-d1-race + d1'marry + d1'histology + d1'grademodify + d1'Tclassification + d1'Nclassification
      > d1-GRS<- cut(d1-RS, quantile(d1-RS, seq(0, 1,1/3)), include.lowest = TRUE, Labels = 1:3)
   3. Zeichnen Sie das Waldgrundstück. Holen Sie sich die HR, LCI und UCI über die Funktion crr.
      > Untergruppe<-crr(ftime, fstatus, cov1, failcode=1)
      > HR<- Zusammenfassung(Untergruppe)$conf.int[1]
      > LCI<- Zusammenfassung(Untergruppe)$conf.int[3]
      > UCI<- Zusammenfassung(Untergruppe)$conf.int[4]
      > LABxx<-c("Niedriges Risiko", "Mittleres Risiko", "Hohes Risiko")
      > xx<-metagen(log(HR), unten = log(LCI), upper = log(UCI), studlab = LABxx, sm = "HR")
      > forest(xx, col.square = "black", hetstat =TRUE, leftcols = "studlab")

Ergebnisse

Überlebensmerkmale der Beispielkohorte
In der Beispielkohorte wurden insgesamt 8.550 förderfähige Patienten in die Analyse einbezogen, und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 88 Monate (Bereich, 1 bis 95 Monate). Insgesamt 679 (7,94%) Patienten waren jünger als 40 Jahre und 7.871 (92,06%) Patienten waren älter als 40 Jahre. Am Ende der Studie, 7.483 (87,52%) Patienten noch am Leben waren, 662 (7,74%) an Brustkrebs gestorben ist, und 405 (4,74%) Patienten starben an anderen Ursachen (konkurrie...

Diskussion

Das übergeordnete Ziel der aktuellen Studie war es, ein spezifisches Nomogramm mit konkurrierendem Risiko zu etablieren, das reale Krankheiten beschreiben könnte, und ein bequemes individuelles Bewertungsmodell für Kliniker zu entwickeln, um Behandlungsentscheidungen zu treffen. Hier bieten wir ein Schritt-für-Schritt-Tutorial zum Einrichten von Nomogrammen basierend auf dem Cox-Regressionsmodell und dem konkurrierenden Risikoregressionsmodell und die weitere Durchführung von Subgruppenanalysen. Zhang et al.

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
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