25.14 : ناهضات مستقبلات الجلوكاجون الشبيهة بالجلوكاجون

تتضمن الإنكريتينات ببتيد شبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1) وببتيد إنسولينوتروبي معتمد على الجلوكوز (GIP)، والتي تحفز إفراز الأنسولين بعد الوجبات. في مرض السكري من النوع 2، تقل فعالية GIP، مما يجعل GLP-1 هدفًا علاجيًا قابلاً للتطبيق. ينشأ GIP من preproGIP.

عند إعطاء GLP-1 بجرعات عالية عن طريق الوريد، فإنه يحفز إفراز الأنسولين، ويمنع إطلاق الجلوكاجون، ويبطئ إفراغ المعدة، ويقلل من تناول الطعام، ويعيد إفراز الأنسولين الطبيعي. ومع ذلك، فإن تعطيله السريع بواسطة إنزيم ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 (DPP-4) يحد من استخدامه العلاجي. تم تنفيذ استراتيجيتين لاستغلال GLP-1 علاجيًا: تطوير ناهضات ببتيد مقاومة لـ DPP-4 لمستقبل GLP-1، وإنشاء مثبطات DPP-4 ذات الجزيئات الصغيرة. ومن الأمثلة على ذلك إكسيناتيد (باييتا)، وهو أحد أشكال إكسيندين-4 الاصطناعية، والذي يشترك في الخصائص الفسيولوجية والدوائية مع GLP-1 ولكنه لا يتم استقلابه بواسطة DPP-4، مما يطيل من فعاليته. يستخدم إكسيناتيد بمفرده أو بالاشتراك مع أدوية أخرى لإدارة مرضى السكري من النوع 2 الذين يفشلون في تحقيق الأهداف الجلوكوزية.

تم تطوير نظائر GLP-1 المقاومة للتحلل الأنزيمي والتصفية الكلوية، مثل دولاجلوتيد (تروليسيتي)، وليراجلوتيد (فيكتوزا)، وليكسيسيناتيد (أدليكسين)، للتغلب على قيود الببتيد GLP-1 الأصلي. يتضمن نهج آخر مثبطات DPP-4 مثل ألوجليبتين (نيسينا)، وليناجليبتين (ترادجينتا)، وساكساجليبتين (أونجليزا)، وسيتاجليبتين (جانوفيا)، وفيلداجليبتين (جالفوس)، والتي تعمل على إطالة عمل GLP-1 وGIP المفرزين داخليًا. كما يعمل علاج GLP-1 على تثبيط إفراز الجلوكاجون، وتأخير إفراغ المعدة، وتثبيط التغذية، وجعل مرضى السكري من النوع 2 يشعرون بجوع أقل. ولا تزال الآلية الدقيقة وراء هذا الشعور المنخفض بالجوع غير واضحة.