25.14 : Agonistas do Receptor do Tipo Glucagon

As incretinas incluem o peptídeo-1 do tipo glucagon (GLP-1) e o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), que estimulam a secreção de insulina após as refeições. No diabetes tipo 2, a eficácia do GIP é reduzida, tornando o GLP-1 um alvo viável para os medicamentos. O GIP se origina do preproGIP.

O GLP-1, quando administrado em altas doses por via intravenosa, desencadeia a secreção de insulina, inibe a liberação de glucagon, retarda o esvaziamento gástrico, reduz a ingestão de alimentos e restaura a secreção normal de insulina. No entanto, sua rápida inativação pela enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) limita seu uso terapêutico. Duas estratégias foram implementadas para explorar o GLP-1 terapeuticamente: desenvolver agonistas peptídicos resistentes ao DPP-4 do receptor GLP-1 e criar inibidores de DPP-4 de moléculas pequenas. Um exemplo do primeiro é o exenatido (Byetta), uma variante sintética da exendina-4, que compartilha propriedades fisiológicas e farmacológicas com o GLP-1, mas não é metabolizado pelo DPP-4, prolongando sua eficácia. O exenatido é usado sozinho ou em combinação com outros medicamentos para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 que não conseguem atingir as metas glicêmicas.

Análogos do GLP-1 resistentes à degradação enzimática e à depuração renal, como a dulaglutida (Trulicity), a liraglutida (Victoza) e a lixisenatida (Adlyxin), foram desenvolvidos para superar as limitações do peptídeo nativo GLP-1. Outra abordagem envolve inibidores do DPP-4 como alogliptina (Nesina), linagliptina (Tradjenta), saxagliptina (Onglyza), sitagliptina (Januvia) e vildagliptina (Galvus), que estendem a ação do GLP-1 e do GIP liberados endogenamente. A terapia com GLP-1 também suprime a secreção de glucagon, atrasa o esvaziamento gástrico, inibe a alimentação e faz com que pacientes com diabetes tipo 2 sintam menos fome. O mecanismo exato por trás dessa sensação de fome reduzida permanece obscuro.