25.14 : Les agonistes du récepteur de type glucagon

Les incrétines comprennent le peptide-1 de type glucagon (GLP-1) et le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), qui stimulent la sécrétion d'insuline après les repas. Dans le diabète de type 2, l'efficacité du GIP est réduite, ce qui fait du GLP-1 une cible thérapeutique valable. Le GIP provient du préproGIP.

Le GLP-1, lorsqu'il est administré à fortes doses par voie intraveineuse, déclenche la sécrétion d'insuline, inhibe la libération de glucagon, ralentit la vidange gastrique, réduit l'apport alimentaire et rétablit la sécrétion normale d'insuline. Cependant, son inactivation rapide par l'enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) limite son utilisation thérapeutique. Deux stratégies ont été mises en œuvre pour exploiter le GLP-1 à des fins thérapeutiques : développer des agonistes peptidiques résistants au DPP-4 du récepteur du GLP-1 et créer des inhibiteurs de la DPP-4 à petites molécules. L'exénatide (Byetta), une variante synthétique de l'exendine-4, partage des propriétés physiologiques et pharmacologiques avec le GLP-1 mais n'est pas métabolisée par la DPP-4, ce qui prolonge son efficacité. L'exénatide est utilisée seule ou en association avec d'autres médicaments pour la prise en charge des patients atteints de diabète de type 2 qui n'atteignent pas les objectifs glycémiques.

Des analogues du GLP-1 résistants à la dégradation enzymatique et à la clairance rénale, tels que le dulaglutide (Trulicity), le liraglutide (Victoza) et le lixisénatide (Adlyxin), ont été développés pour surmonter les limites du peptide natif GLP-1. Une autre approche implique des inhibiteurs de la DPP-4 comme l'alogliptine (Nesina), la linagliptine (Tradjenta), la saxagliptine (Onglyza), la sitagliptine (Januvia) et la vildagliptine (Galvus), qui prolongent l'action du GLP-1 et du GIP libérés de manière endogène. Le traitement au GLP-1 supprime également la sécrétion de glucagon, retarde la vidange gastrique, inhibe l’alimentation et réduit la sensation de faim chez les patients atteints de diabète de type 2. Le mécanisme exact à l’origine de cette sensation de faim réduite reste à élucider.