25.14 : Агонисты глюкагоноподобных рецепторов

Инкретины включают глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), которые стимулируют секрецию инсулина после еды. При диабете 2 типа эффективность ГИП снижается, что делает ГПП-1 жизнеспособной мишенью для лекарств. ГИП происходит от препроГИП.

ГПП-1 при внутривенном введении в высоких дозах запускает секрецию инсулина, подавляет высвобождение глюкагона, замедляет опорожнение желудка, снижает потребление пищи и восстанавливает нормальную секрецию инсулина. Однако его быстрая инактивация ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) ограничивает его терапевтическое применение. Были реализованы две стратегии для терапевтического использования ГПП-1: разработка резистентных к ДПП-4 пептидных агонистов рецептора ГПП-1 и создание низкомолекулярных ингибиторов ДПП-4. Примером первого является эксенатид (Байетта), синтетический вариант эксендина-4, который разделяет физиологические и фармакологические свойства с ГПП-1, но не метаболизируется ДПП-4, что продлевает его эффективность. Эксенатид используется отдельно или в сочетании с другими препаратами для лечения пациентов с диабетом 2 типа, которые не достигают гликемических целей.

Аналоги ГПП-1, устойчивые к ферментативному расщеплению и почечному клиренсу, такие как дулаглутид (Трулисити), лираглутид (Виктоза) и ликсисенатид (Адликсин), были разработаны для преодоления ограничений нативного пептида ГПП-1. Другой подход включает ингибиторы ДПП-4, такие как алоглиптин (Несина), линаглиптин (Траджента), саксаглиптин (Онглиза), ситаглиптин (Янувия) и вилдаглиптин (Галвус), которые продлевают действие эндогенно высвобождаемых ГПП-1 и ГИП. Терапия ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона, задерживает опорожнение желудка, подавляет кормление и заставляет пациентов с диабетом 2 типа чувствовать себя менее голодными. Точный механизм, лежащий в основе этого сниженного чувства голода, остается неясным.