Authors
Contact Us

Sign In

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

In This Article

  • Summary
  • Abstract
  • Introduction
  • Protocol
  • النتائج
  • Discussion
  • Disclosures
  • Acknowledgements
  • Materials
  • References
  • Reprints and Permissions

Summary

1- يتم إعدادأريل-1 H-بيرازول-5-أمينس من الهيدرازينات الأريل جنبا إلى جنب مع إما 3-أمينوكرونونيتريل أو α-سيانوكتون في محلول 1 M HCl باستخدام مفاعل الميكروويف. يتم معظم ردود الفعل في 10-15 دقيقة ويمكن الحصول على المنتج النقي عن طريق الترشيح فراغ مع غلة معزولة نموذجية من 70-90٪.

Abstract

تم تطوير عملية اصطناعية لإعداد مجموعة متنوعة من 1-أريل-1H-بيرازول-5-أمينيس. طبيعة الميكروويف بوساطة من هذه الطريقة يجعلها فعالة في كل من الوقت والموارد ويستخدم الماء كمذيب. 3- يتم الجمع بين أمينوكرونونيتريل أو سيانوكتون α-cyanoketone المناسب مع الهيدرازين الأريل ويذوب في 1 M HCl. ثم يتم تسخين الخليط في مفاعل الميكروويف عند 150 درجة مئوية، وعادة لمدة 10-15 دقيقة. يمكن الحصول على المنتج بسهولة من خلال بناء الحل مع 10٪ من الـ NaOH وعزل المجمع المطلوب مع الترشيح فراغ بسيط. استخدام الماء كمذيب في هذا التفاعل يضفي على سهولة وفائدة في الإنتاج، وهذه الطريقة هي استنساخ بسهولة مع مجموعة متنوعة من المجموعات الوظيفية. وتتراوح الغلة المعزولة النموذجية بين 70-90%، ويمكن إجراء ردود الفعل على مقياس مليغرام إلى غرام مع القليل من التغيير أو عدم التغير في العوائد الملاحظة. وتشمل بعض تطبيقات هذه الجزيئات ومشتقاتها مبيدات الآفات، ومضادات الملاريا، والعلاج الكيميائي، من بين العديد من التطبيقات الأخرى.

Introduction

الدافع لخلق توليف مبسطة من 1-أريل-1 H-بيرازول-5-أمينيس يرجع إلى عدد لا يحصى من التطبيقات من هذه الجزيئات الصغيرة. أنها تظهر في مثبطات كيناز1، المضادات الحيوية2، المبيدات3، وبين العديد من المركبات النشطة بيولوجيا4،5. والمخططات الاصطناعية لهذه المركبات وفيرة، ولكن معظمها ينطوي على تقنيات معقدة للعزل والتطهير. وتنطوي الطريقة الشائعة على ارتجاع الهيدرازين الأريل و3-أمينوترونونتريل في حلول كحولية أو مائية تليها تنقية لاحقة عن طريق الكروماتوغرافيا و / أو التبلور6،7، 8,9,10. وقد مفصلة حفنة من التقارير المعزولة توليف هذه المركبات باستخدام إشعاع الميكروويف، ولكن كل ما يتطلب وقت التدفئة واسعة النطاق، وعرضت ميزة ضئيلة بالمقارنة مع غيرها من الطرق التي ذكرت سابقا11،12 .

على الرغم من فائدتها، وهناك عدد محدودمن 1-أريل-1 H-بيرازول-5-أمينس المتاحة من البائعين التجاريين. لقد نجحنا مؤخراً في إعداد دورات النيتروجين غير المتجانسة باستخدام مفاعل الميكروويف13 وقررنا التحقيق في منهجية ذات صلة لنظائر البيرازول-5-أمين. في هذه الورقة، نحن بالتفصيل الإجراء لدينالإعداد 1-أريل-1 H-بيرازول-5-أمينات عن طريق رد فعل الهيدرازين أريل مع إما 3-أمينوكرونونيتريل أو السيانوكتوني ة في 1 M HCl تحت إشعاع الميكروويف. مزايا هذا الإجراء تشمل وقت رد فعل قصير والقدرة على دمج مجموعة متنوعة من المجموعات الوظيفية بما في ذلك الهاليدات، النتريل، الفينول، السلفونات ومجموعات نيترو14.

Protocol

تحذير: يرجى مراجعة جميع أوراق بيانات سلامة المواد ذات الصلة (MSDS) قبل الاستخدام. اتبع جميع ممارسات السلامة المناسبة عند استخدام مفاعل الميكروويف بما في ذلك مراجعة بروتوكولات مفاعل الميكروويف واستخدام معدات الحماية الشخصية (نظارات السلامة، والقفازات، ومعطف المختبر، والسراويل كاملة الطول، والأحذية المغلقة). تم تصميم هذا الإجراء للعمل باستخدام الهيدرازين أريل وإما 3-أمينوكرونونيتريل أو α-سيانوكتون. يجب استخدام القارورة المناسبة للميكروويف وشريط التحريك وفقا لحجم رد الفعل كما هو محدد من قبل الشركة المصنعة.

1. إعداد خليط التفاعل

ملاحظة: إن التفاعل التالي بين هيدروكلوريد 4-فلوروفينيل هيدرازين و3-أمينوكرونونيتريل على مقياس 2 مليمول هو رد فعل تمثيلي. الإجراء متطابقة عند استبدال α-سيانوكتونز بدلا من 3-أمينوكرونونيتريل14.

  1. الحصول على قارورة الميكروويف مصممة لأحجام رد فعل من 2-5 مل التي تم تجفيفها بين عشية وضحاها في فرن الأواني الزجاجية وإضافة شريط ضجة مناسبة.
  2. إضافة 0.325 غرام من 4-فلوروفينيل هيدرازين هيدروكلوريد (1 متساوية، 2 مليمول) و 0.164 غرام من 3-أمينوكرونونيتريل (1 متساوية، 2 مليمول) إلى قارورة الميكروويف.
  3. إضافة 5 مل من 1 م HCl لجعل تركيز الكواشف بدءا 0.4 M. باستخدام لوحة ضجة، وضمان أن يتم تحريك تعليق غير متجانسة. إضافة مذيب إضافية إذا كان القابلة للذوبان رد فعل الفقراء وخليط التفاعل لا يمكن أن يحرك بشكل صحيح. نقل الحل إلى قنينة أكبر إذا لزم الأمر، لتجنب تجاوز حجم المذيبات الموصى بها كما هو محدد في دليل تشغيل مفاعل الميكروويف.

2. تسخين رد الفعل في مفاعل الميكروويف

  1. ختم الميكروويف قارورة مع غطاء الميكروويف قارورة باستخدام أداة التجعيد المناسبة.
  2. ضع القارورة في مفاعل الميكروويف. برمجة إعدادات الميكروويف للوقت (10 دقيقة)، ودرجة الحرارة (150 درجة مئوية)، وامتصاص (عالية جدا).
    تنبيه: انتبه إلى ضغط المفاعل أثناء مرحلة التسخين. قد يشير الانخفاض المفاجئ في الضغط إلى حدوث تسرب و/أو فشل في السفن.
  3. بمجرد أن يبرد التفاعل (< 40 درجة مئوية)، قم بإزالة القارورة من مفاعل الميكروويف.
  4. قم بإزالة الغطاء باستخدام أداة إلغاء الكبّاب المناسبة.

3. عزل المنتج عن طريق الترشيح فراغ

  1. في غطاء بخار جيد التهوية، قم بمشبك قارورة الميكروويف فوق طبق التحريك.
  2. إضافة 2 مل من 10٪ من الـ NaOH مع التحريك لجعل الحل القلوية ويسبب هطول الأمطار الفوري من المنتج. يجب أن يكون رقم الأوّل للمحلول >10 كما هو مبين بورقة حموضة. يمكن sonication وكشط القارورة مع ملعقة تساعد مع خلط وتفكيك المنتج من جدران السفينة.
    ملاحظة: بعض المنتجات النفط من الحل القلوية. إذا حدث ذلك، نقل الحل مع المعونة من ~ 20 مل من الماء منزوع الديوني إلى قمع فاصل واستخراج 3X مع ثنائي كلورو الميثان أو خلات الإيثيل. تجفيف الطبقات العضوية مجتمعة وتتبخر للحصول على المنتج.
  3. إعداد جهاز الترشيح فراغ لعزل عجل المنتج الصلبة. استخدم الماء منزوع الليونة لشطف أي منتج متبقي من قارورة الميكروويف واغسل المنتج المعزول.
  4. السماح للمنتج لتجف بين عشية وضحاها على مقاعد البدلاء أو في مجفف. الغلة المعزولة عادة ما تكون في نطاق 70-90٪14.
  5. الحصول على 1 H NMR الطيف في CDCl3 لتأكيد هوية المنتج والنقاء.

النتائج

وفي هذه المظاهرة، تم رد فعل 3-أمينوكروتونونتريل و4-فلوروفينيل هيدرازين هيدروكلوريد لإنتاج 1-(4-فلوروفينيل)-3-ميثيل-1 H-بيرازول-5-أمين (الشكل1). مزيج من المواد البداية في القارورة الميكروويف ينظر في الشكل 2a يظهر تعليق غير متجانسة التي تم إنشاؤها من ?...

Discussion

تم إعداد عدد من 1-أريل-1 H-pyrazole-5-أمينيز من خلال الجمع بين α-سيانوكتون أو 3-أمينوكروتونيتيل مع الهيدرازين أريل في 1 M HCl وتسخين الحل إلى 150 درجة مئوية في مفاعل الميكروويف. تم تصنيع جميع المركبات تقريبا في 10-15 دقيقة، مع أبطأ الركيزة التي تتطلب 35 دقيقة من التدفئة14. استخدام الماء كم...

Disclosures

وليس لدى أصحاب البلاغ ما يكشفون عنه.

Acknowledgements

وقد دعم هذا البحث من قبل بيل وصندوق ليندا فروست.

Materials

NameCompanyCatalog NumberComments
2-5mL Microwave vial setChemglassCG-4920-01 Set includes appropriate stir bars and 20mm aluminum seals
Biotage Initiator+ microwaveBiotage356007Includes crimper and decapper tool.
SonicatorKendalUltrasonic Cleaner GB-928
Glassware ovenQuincy Lab20GC
4-Fluorophenylhydrazine hydrochlorideFisherAC119590100
3-AminocrotonitrileFisherAC152451000
CDCl3Cambridge LabsDLM-7-10099.8% D
Hydrochloric acid, concentratedFisherA144SI-212Used to prepare 1 M HCl solution
Sodium hydroxide pelletsFisherS318-100Used to prepare 10% NaOH solution

References

  1. Gradler, U., et al. Fragment-based discovery of focal adhesion kinase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (19), 5401-5409 (2013).
  2. Chandak, N., Kumar, S., Kumar, P., Sharma, C., Aneja, K. R., Sharma, P. K. Exploration of antimicrobial potential of pyrazolo[3,4-b]pyridine scaffold bearing benzenesulfonamide and trifluoromethyl moieties. Medicinal Chemistry Research. 22 (11), 5490-5503 (2013).
  3. Huo, J., et al. Synthesis and biological activity of novel N-(3-furan-2-yl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) amides derivatives. Chinese Chemical Letters. 27 (9), 1547-1550 (2016).
  4. Anand, D., et al. Antileishmanial activity of pyrazolopyridine derivatives and their potential as an adjunct therapy with miltefosine. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (3), 1041-1059 (2017).
  5. Eldehna, W. M., El-Naggar, D. H., Hamed, A. R., Ibrahim, H. S., Ghabbour, H. A., Abdel-Aziz, H. A. One-pot three-component synthesis of novel spirooxindoles with potential cytotoxic activity against triple-negative breast cancer MDA-MB-231 cells. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 33 (1), 309-318 (2017).
  6. Briebenow, N., et al. Identification and optimization of substituted 5-aminopyrazoles as potent and selective adenosine A1 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (19), 5891-5894 (2010).
  7. Marinozzi, M., et al. Pyrazole[3,4-e][1,4]thiazepin-7-one derivatives as a novel class of Farnesoid X Receptor (FXR) agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (11), 3429-3445 (2012).
  8. Ochiai, H., et al. Discovery of new orally available active phosphodiesterase inhibitors. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 52 (9), 1098-1104 (2004).
  9. Ganesan, A., Heathcock, C. H. Synthesis of unsymmetrical pyrazines by reaction of an oxadiazinone with enamines. Journal of Organic Chemistry. 58 (22), 6155-6157 (1993).
  10. Sumesh, R. V., et al. Multicomponent dipolar cycloaddition strategy: combinatorial synthesis of novel spiro-tethered pyrazolo[3,4-b]quinoline hybrid heterocycles. ACS Combinatorial Science. 18 (5), 262-270 (2016).
  11. Bagley, M. C., Davis, T., Dix, M. C., Widdowson, C. S., Kipling, D. Microwave-assisted synthesis of N-pyrazole ureas and the p38α inhibitor BIRB 796 for study into accelerated cell ageing. Organic & Biomolecular Chemistry. 4 (22), 4158-4164 (2006).
  12. Su, W., Lin, T., Cheng, K., Sung, K., Lin, S., Wong, F. An efficient on-pot synthesis of N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)amides. Journal of Heterocyclic Chemistry. 47 (4), 831-837 (2010).
  13. Eagon, S., Anderson, M. O. Microwave-assisted synthesis of tetrahydro-β-carbolines and β-carbolines. European Journal of Organic Chemistry. (8), 1653-1665 (2014).
  14. Everson, N., et al. Microwave synthesis of 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines. Tetrahedron Letters. 60 (1), 72-74 (2019).

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Explore More Articles

14853

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Privacy

Terms of Use

Policies

Contact Us

Recommend to library

JoVE NEWSLETTERS

Research

Education

Authors

Librarians

ABOUT JoVE

Copyright © 2025 MyJoVE Corporation. All rights reserved