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En este artículo

  • Resumen
  • Resumen
  • Introducción
  • Protocolo
  • Resultados
  • Discusión
  • Divulgaciones
  • Agradecimientos
  • Materiales
  • Referencias
  • Reimpresiones y Permisos

Resumen

1-Aryl-1H-pirazole-5-aminas se preparan a partir de hidrazinas de arilo combinadas con 3-aminocrotononitrilo o una -cianocetona en una solución de 1 M de HCl utilizando un reactor de microondas. La mayoría de las reacciones se realizan en 10-15 minutos y el producto puro se puede obtener a través de la filtración al vacío con rendimientos aislados típicos de 70-90%.

Resumen

Se desarrolló un proceso sintético para la preparación de una variedad de 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines. La naturaleza mediada por microondas de este método lo hace eficiente tanto en tiempo como en recursos y utiliza agua como disolvente. 3-Aminocrotononitrilo o una apropiada cianocetona se combina con una hidrazina de arilo y se disuelve en 1 M HCl. La mezcla se calienta en un reactor de microondas a 150 oC, normalmente durante 10-15 min. El producto se puede obtener fácilmente basando la solución con 10% NaOH y aislando el compuesto deseado con una simple filtración al vacío. El uso del agua como disolvente en esta reacción presta a su facilidad y utilidad en la producción, y este método es fácilmente reproducible con una variedad de grupos funcionales. Los rendimientos aislados típicos oscilan entre el 70-90%, y las reacciones se pueden realizar en la escala de miligramo a gramo con poco o ningún cambio en los rendimientos observados. Algunas de las aplicaciones de estas moléculas y sus derivados incluyen pesticidas, antipalúdicos y quimioterápicos, entre muchos otros.

Introducción

El ímpetu para crear una síntesis simplificada de 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines se debe a la miríada de aplicaciones de estas moléculas pequeñas. Aparecen en inhibidores de la quinasa1, antibióticos2, pesticidas3, y entre muchos otros compuestos biológicamente activos4,5. Los esquemas sintéticos para estos compuestos son abundantes, pero la mayoría implican complejas técnicas de aislamiento y purificación. Un método común consiste en el reflujo de hidrazina de arilo y 3-aminocrotononitrilo en soluciones alcohólicas o acuosas seguidas de una posterior purificación mediante cromatografía y/o recristalización6,7, 8,9,10. Un puñado de informes aislados han detallado la síntesis de estos compuestos utilizando radiación de microondas, pero todos requerían un amplio tiempo de calentamiento y ofrecían poca ventaja en comparación con otros métodos reportados previamente11,12 .

A pesar de su utilidad, hay un número limitado de 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines disponibles de proveedores comerciales. Recientemente tuvimos éxito en la preparación de heterociclos de nitrógeno utilizando un reactor de microondas13 y decidimos investigar una metodología relacionada para los análogos de pirazol-5-amina. En este artículo, detallamos nuestro procedimiento para preparar 1-arilo-1H-pirazol-5-aminas mediante la reacción de una hidrazina de arilo con 3-aminocrotononitrilo o una cianocetona en 1 M HCl bajo radiación de microondas. Las ventajas de este procedimiento incluyen un corto tiempo de reacción y la capacidad de incorporar una variedad de grupos funcionales incluyendo haluros, nitrilos, fenoles, sulfones y grupos de nitro14.

Protocolo

ADVERTENCIA: Revise todas las fichas de datos de seguridad de materiales (MSDS) relevantes antes de su uso. Siga todas las prácticas de seguridad apropiadas cuando utilice el reactor de microondas, incluida la revisión de los protocolos del reactor de microondas y el uso de equipos de protección personal (gafas de seguridad, guantes, abrigo de laboratorio, pantalones de longitud completa, zapatos de punta cerrada). Este procedimiento está diseñado para trabajar utilizando una hidrazina de arilo y 3-aminocrotononitrilo o una cianocetona. El vial de microondas y la barra de agitación adecuados deben utilizarse de acuerdo con la escala de la reacción especificada por el fabricante.

1. Preparación de la mezcla de reacción

NOTA: La siguiente reacción entre el clorhidrato de 4 fluorofenilhidorhidrazicos y el 3-aminocrotononitrilo en una escala de 2 mmol es representativa. El procedimiento es idéntico cuando se sustituyen a las cianonastonas en lugar de 3-aminocrotononitrilo14.

  1. Obtenga un vial de microondas diseñado para volúmenes de reacción de 2-5 ml que se haya secado durante la noche en un horno de cristalería y añada una barra de agitación adecuada.
  2. Añadir 0,325 g de 4 hidrocloruro de fluorofenilhidrazina (1 equiv., 2 mmol) y 0,164 g de 3-aminocrotononitrilo (1 equiv., 2 mmol) al vial de microondas.
  3. Añadir 5 ml de 1 M HCl para hacer la concentración de reactivos de arranque como 0,4 M. Usando una placa de agitación, asegúrese de que la suspensión heterogénea esté agitada. Añadir disolvente adicional si los reactivos tienen poca solubilidad y la mezcla de reacción no se puede agitar correctamente. Transfiera la solución a un vial más grande si es necesario, para evitar exceder el volumen de disolvente recomendado según lo especificado en el manual de funcionamiento del reactor de microondas.

2. Calentamiento de la reacción en el reactor de microondas

  1. Selle el vial de microondas con una tapa de vial de microondas con la herramienta de crimpadora adecuada.
  2. Coloque el vial en el reactor de microondas. Programe los ajustes de microondas para el tiempo (10 min), la temperatura (150 oC) y la absorción (muy alta).
    ADVERTENCIA: Preste atención a la presión del reactor durante la fase de calentamiento. Una caída repentina de la presión puede indicar una fuga y/o una falla en el recipiente.
  3. Una vez que la reacción se haya enfriado (< 40 oC), retire el vial del reactor de microondas.
  4. Retire la tapa con una herramienta de decapper adecuada.

3. Aislamiento del producto por filtración al vacío

  1. En una campana de humo bien ventilada, sujete el vial de microondas sobre una placa de agitación.
  2. Añadir 2 ml de 10% NaOH con agitación para hacer la solución alcalina y causar precipitación inmediata del producto. El pH de la solución debe ser >10 según lo indicado por el papel de pH. La sonicación y raspado del vial con una espátula puede ayudar con la mezcla y el desconexión del producto de las paredes del recipiente.
    NOTA: Algunos productos se engrasan con la solución alcalina. Si esto ocurre, transfiera la solución con la ayuda de 20 ml de agua desionizada a un embudo separador y extraiga 3 veces con diclorometano o acetato de etilo. Seque las capas orgánicas combinadas y evapore para obtener el producto.
  3. Configure un aparato de filtración al vacío para aislar el precipitado de producto sólido. Utilice agua desionizada para enjuagar cualquier producto restante del vial de microondas y lavar el producto aislado.
  4. Deje que el producto se seque durante la noche en la parte superior del banco o en un desecador. Los rendimientos aislados se encuentran típicamente en el rango de 70-90%14.
  5. Obtenga un espectro de RMN de 1H en CDCl3 para confirmar la identidad y pureza del producto.

Resultados

En esta demostración, 3-aminocrotononitrilo y 4-fluorofenilhidrazina clorhidrato fueron reaccionados para producir 1-(4-fluorofenilo)-3-metil-1H-pirazol-5-amina (Figura1). La mezcla del material de partida en el vial de microondas que se ve en la Figura 2 a muestra la suspensión heterogénea creada mediante la combinación de los materiales de partida en el disolvente de 1 M HCl. Se recomienda premezclar la solución durante unos segu...

Discusión

Un número de 1-arilo-1H-pirazol-5-aminas se prepararon mediante la combinación de un -cianocetona o 3-aminocrotonitile con una hidrazina de arilo en 1 M HCl y el calentamiento de la solución a 150 oC en un reactor de microondas. Casi todos los compuestos fueron sintetizados en 10-15 min, con el sustrato más lento que requiere 35 min de calentamiento14. El uso de agua como disolvente permite un calentamiento rápido de la solución y minimiza el uso de disolventes orgánicos peligrosos...

Divulgaciones

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

Esta investigación fue apoyada por el Fondo Bill y Linda Frost.

Materiales

NameCompanyCatalog NumberComments
2-5mL Microwave vial setChemglassCG-4920-01 Set includes appropriate stir bars and 20mm aluminum seals
Biotage Initiator+ microwaveBiotage356007Includes crimper and decapper tool.
SonicatorKendalUltrasonic Cleaner GB-928
Glassware ovenQuincy Lab20GC
4-Fluorophenylhydrazine hydrochlorideFisherAC119590100
3-AminocrotonitrileFisherAC152451000
CDCl3Cambridge LabsDLM-7-10099.8% D
Hydrochloric acid, concentratedFisherA144SI-212Used to prepare 1 M HCl solution
Sodium hydroxide pelletsFisherS318-100Used to prepare 10% NaOH solution

Referencias

  1. Gradler, U., et al. Fragment-based discovery of focal adhesion kinase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (19), 5401-5409 (2013).
  2. Chandak, N., Kumar, S., Kumar, P., Sharma, C., Aneja, K. R., Sharma, P. K. Exploration of antimicrobial potential of pyrazolo[3,4-b]pyridine scaffold bearing benzenesulfonamide and trifluoromethyl moieties. Medicinal Chemistry Research. 22 (11), 5490-5503 (2013).
  3. Huo, J., et al. Synthesis and biological activity of novel N-(3-furan-2-yl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) amides derivatives. Chinese Chemical Letters. 27 (9), 1547-1550 (2016).
  4. Anand, D., et al. Antileishmanial activity of pyrazolopyridine derivatives and their potential as an adjunct therapy with miltefosine. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (3), 1041-1059 (2017).
  5. Eldehna, W. M., El-Naggar, D. H., Hamed, A. R., Ibrahim, H. S., Ghabbour, H. A., Abdel-Aziz, H. A. One-pot three-component synthesis of novel spirooxindoles with potential cytotoxic activity against triple-negative breast cancer MDA-MB-231 cells. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 33 (1), 309-318 (2017).
  6. Briebenow, N., et al. Identification and optimization of substituted 5-aminopyrazoles as potent and selective adenosine A1 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (19), 5891-5894 (2010).
  7. Marinozzi, M., et al. Pyrazole[3,4-e][1,4]thiazepin-7-one derivatives as a novel class of Farnesoid X Receptor (FXR) agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (11), 3429-3445 (2012).
  8. Ochiai, H., et al. Discovery of new orally available active phosphodiesterase inhibitors. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 52 (9), 1098-1104 (2004).
  9. Ganesan, A., Heathcock, C. H. Synthesis of unsymmetrical pyrazines by reaction of an oxadiazinone with enamines. Journal of Organic Chemistry. 58 (22), 6155-6157 (1993).
  10. Sumesh, R. V., et al. Multicomponent dipolar cycloaddition strategy: combinatorial synthesis of novel spiro-tethered pyrazolo[3,4-b]quinoline hybrid heterocycles. ACS Combinatorial Science. 18 (5), 262-270 (2016).
  11. Bagley, M. C., Davis, T., Dix, M. C., Widdowson, C. S., Kipling, D. Microwave-assisted synthesis of N-pyrazole ureas and the p38α inhibitor BIRB 796 for study into accelerated cell ageing. Organic & Biomolecular Chemistry. 4 (22), 4158-4164 (2006).
  12. Su, W., Lin, T., Cheng, K., Sung, K., Lin, S., Wong, F. An efficient on-pot synthesis of N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)amides. Journal of Heterocyclic Chemistry. 47 (4), 831-837 (2010).
  13. Eagon, S., Anderson, M. O. Microwave-assisted synthesis of tetrahydro-β-carbolines and β-carbolines. European Journal of Organic Chemistry. (8), 1653-1665 (2014).
  14. Everson, N., et al. Microwave synthesis of 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines. Tetrahedron Letters. 60 (1), 72-74 (2019).

Reimpresiones y Permisos

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