АВТОРЫ
СВЯЖИТЕСЬ С НАМИ

Войдите в систему

Для просмотра этого контента требуется подписка на Jove Войдите в систему или начните бесплатную пробную версию.

В этой статье

  • Резюме
  • Аннотация
  • Введение
  • протокол
  • Результаты
  • Обсуждение
  • Раскрытие информации
  • Благодарности
  • Материалы
  • Ссылки
  • Перепечатки и разрешения

Резюме

1-Aryl-1H-pyrazole-5-amines готовятся из гидразинов арил в сочетании с 3-аминокротононитрилом или цианокетоном в растворе 1 М HCl с помощью микроволнового реактора. Большинство реакций делается в 10-15 минут и чистый продукт может быть получен через фильтрацию вакуума с типичными изолированными урожаи 70-90%.

Аннотация

Разработан синтетический процесс приготовления сорта 1-арил-1H-пиразол-5-аминов. При посредничестве СВЧ-опосредованный характер этого метода делает его эффективным как во времени, так и в ресурсах и использует воду в качестве растворителя. 3-Аминокротононитрил или подходящий цианокетон сочетается с гидразином арилила и растворяется в 1 М HCl. Затем смесь нагревается в микроволновом реакторе при 150 градусах Цельсия, как правило, в течение 10-15 мин. Продукт может быть легко получен путем базирования раствора с 10% NaOH и изоляции желаемого соединения с простой фильтрации вакуума. Использование воды в качестве растворителя в этой реакции придает свою легкость и полезность в производстве, и этот метод легко воспроизводим с различными функциональными группами. Типичные изолированные урожаи варьируются от 70-90%, и реакции могут быть выполнены на миллиграмме до граммашкалы с практически никакими изменениями в наблюдаемых урожаях. Некоторые из применений этих молекул и их производных включают пестициды, противомалярийные препараты и химиотерапию, среди многих других.

Введение

Стимулом для создания обтекаемого синтеза1-арил-1 H-пиразол-5-аминов обусловлено множеством применений этих маленьких молекул. Они появляются в ингибиторах киназы1,антибиотиках2,пестицидах3,и среди многих других биологически активных соединений 4,5. Синтетические схемы для этих соединений в изобилии, но большинство из них связаны со сложной изоляции и очистки методов. Распространенный метод включает в себя рефлюкс арил гидразина и 3-аминокротононитрил в алкогольных или водной растворов с последующим очищением через хроматографию и / или рекристаллизации6,7, 8,9,10. Горстка изолированных докладов подробно синтез этих соединений с использованием микроволнового излучения, но все они требуют обширного времени нагрева и предложил мало преимуществ по сравнению с другими ранее сообщалось методы11,12 .

Несмотря на их полезность, Есть ограниченное количество 1-aryl-1H-pyrazole-5-амина доступны от коммерческих поставщиков. Недавно мы успешно готовили гетероциклы азота с помощью микроволнового реактора13 и решили исследовать соответствующую методологию для аналогов пиразола-5-амина. В этой работе мы подробно описываем нашу процедуру подготовки 1-арил-1 H-pyrazole-5-аминов, реагируя на гидразин арил с 3-аминокротононитрилом или цианокетоном в 1 M HCl под микроволновым излучением. Преимущества этой процедуры включают короткое время реакции и способность включать различные функциональные группы, включая галиды, нитрилы, фенолы, сульфоны и нитро группы14.

протокол

ПРЕДУправление: Пожалуйста, просмотрите все соответствующие листы данных о безопасности материалов (MSDS) перед использованием. Следуйте всем соответствующим методам безопасности при использовании микроволнового реактора, включая обзор протоколов микроволнового реактора и использование средств индивидуальной защиты (защитные очки, перчатки, лабораторное пальто, брюки в полный рост, обувь с закрытыми носами). Эта процедура предназначена для работы с использованием гидразина арил и либо 3-аминокротононитрил или цианокетон. Соответствующий микроволновый флакон и панель перемешать должны использоваться в соответствии с шкалой реакции, указанной производителем.

1. Подготовка реакционной смеси

ПРИМЕЧАНИЕ: Следующая реакция между 4-фторфенилгидразина гидрохлорида и 3-аминокротононитрил на 2 ммоль масштаба является репрезентативным. Процедура идентична при замене цианокетонов вместо 3-аминокротононитрила14.

  1. Получить микроволновый флакон предназначен для реакции объемов 2-5 мл, который был высушен на ночь в стеклянной печи и добавить соответствующие перемешать бар.
  2. Добавьте 0,325 г 4-фторфенилгидразина гидрохлорид (1 эквив., 2 ммоль) и 0,164 г 3-аминокротоннитрила (1 эквив., 2 ммоль) в микроволновую флакон.
  3. Добавьте 5 мл 1 М HCl, чтобы сделать концентрацию стартовых реагентов в виде 0,4 м. Используя перемешательную пластину, убедитесь, что неоднородная суспензия перемешивается. Добавить дополнительный растворитель, если реагенты имеют плохую растворимость и реакционная смесь не может быть перемешивают должным образом. Передача раствора на больший флакон при необходимости, чтобы избежать превышения объема рекомендуемого растворителя, указанного в руководстве по эксплуатации микроволнового реактора.

2. Нагревание реакции в микроволновом реакторе

  1. Печать микроволновой флакон с микроволновой колпачка флакона с помощью соответствующего инструмента crimper.
  2. Поместите флакон в микроволновом реакторе. Программа микроволновой настройки на время (10 мин), температура (150 градусов по Цельсию), и поглощение (очень высокая).
    ВНИМАНИЕ: Обратите внимание на давление реактора во время нагревательной фазы. Внезапное падение давления может указывать на утечку и/или отказ судна.
  3. После охлаждения реакции (кв.м.; 40 градусов по Цельсию) удалите флакон из микроволнового реактора.
  4. Снимите крышку с помощью соответствующего инструмента декаппера.

3. Изоляция продукта вакуумной фильтрацией

  1. В хорошо проветриваемом капоте дым зажимает микроволновую флакон над перемешать пластины.
  2. Добавить 2 мл 10% NaOH с перемешиванием, чтобы сделать раствор щелочным и вызвать немедленные осадки продукта. РН раствора должен быть nogt;10, как указано на рН бумаги. Sonication и соскабливание флакона шпателем может помочь с смешиванием и выбивание продукта из стенок судна.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Некоторые продукты масло из щелочным раствором. Если это происходит, перенесите раствор с помощью деионизированной воды в сепаровую воронку и извлеките 3x с дихлорметаном или этил-ацетатом. Высушите комбинированные органические слои и испарите, чтобы получить продукт.
  3. Настройка вакуумного фильтрационного аппарата для изоляции твердого продукта осадок. Используйте деионизированную воду, чтобы промыть любой оставшийся продукт из микроволнового флакона и вымыть изолированный продукт.
  4. Разрешить продукт высохнуть на ночь на скамейке сверху или в сушилке. Изолированные урожаи, как правило, в диапазоне 70-90%14.
  5. Получите спектр 1H NMR в CDCl3 для подтверждения идентичности и чистоты продукта.

Результаты

В этой демонстрации, 3-аминокротононитрил и 4-фторфенилгидразина гидрохлорид были среагированы на производство 1-(4-фторфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-амина (рисунок1). Смесь исходного материала в микроволновом флаконе, показанной на рисунке 2, пок?...

Обсуждение

Ряд 1-арил-1H-pyrazole-5-аминов были подготовлены путем объединения цианокетона или 3-аминокротонитила с гидразином арил в 1 М HCl и нагрева раствора до 150 градусов по Цельсию в микроволновом реакторе. Почти все соединения были синтезированы в 10-15 мин, с самым медленным субстратом, требующим...

Раскрытие информации

Авторам нечего раскрывать.

Благодарности

Это исследование было поддержано Фондом Билла и Линды Фрост.

Материалы

NameCompanyCatalog NumberComments
2-5mL Microwave vial setChemglassCG-4920-01 Set includes appropriate stir bars and 20mm aluminum seals
Biotage Initiator+ microwaveBiotage356007Includes crimper and decapper tool.
SonicatorKendalUltrasonic Cleaner GB-928
Glassware ovenQuincy Lab20GC
4-Fluorophenylhydrazine hydrochlorideFisherAC119590100
3-AminocrotonitrileFisherAC152451000
CDCl3Cambridge LabsDLM-7-10099.8% D
Hydrochloric acid, concentratedFisherA144SI-212Used to prepare 1 M HCl solution
Sodium hydroxide pelletsFisherS318-100Used to prepare 10% NaOH solution

Ссылки

  1. Gradler, U., et al. Fragment-based discovery of focal adhesion kinase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (19), 5401-5409 (2013).
  2. Chandak, N., Kumar, S., Kumar, P., Sharma, C., Aneja, K. R., Sharma, P. K. Exploration of antimicrobial potential of pyrazolo[3,4-b]pyridine scaffold bearing benzenesulfonamide and trifluoromethyl moieties. Medicinal Chemistry Research. 22 (11), 5490-5503 (2013).
  3. Huo, J., et al. Synthesis and biological activity of novel N-(3-furan-2-yl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) amides derivatives. Chinese Chemical Letters. 27 (9), 1547-1550 (2016).
  4. Anand, D., et al. Antileishmanial activity of pyrazolopyridine derivatives and their potential as an adjunct therapy with miltefosine. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (3), 1041-1059 (2017).
  5. Eldehna, W. M., El-Naggar, D. H., Hamed, A. R., Ibrahim, H. S., Ghabbour, H. A., Abdel-Aziz, H. A. One-pot three-component synthesis of novel spirooxindoles with potential cytotoxic activity against triple-negative breast cancer MDA-MB-231 cells. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 33 (1), 309-318 (2017).
  6. Briebenow, N., et al. Identification and optimization of substituted 5-aminopyrazoles as potent and selective adenosine A1 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (19), 5891-5894 (2010).
  7. Marinozzi, M., et al. Pyrazole[3,4-e][1,4]thiazepin-7-one derivatives as a novel class of Farnesoid X Receptor (FXR) agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (11), 3429-3445 (2012).
  8. Ochiai, H., et al. Discovery of new orally available active phosphodiesterase inhibitors. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 52 (9), 1098-1104 (2004).
  9. Ganesan, A., Heathcock, C. H. Synthesis of unsymmetrical pyrazines by reaction of an oxadiazinone with enamines. Journal of Organic Chemistry. 58 (22), 6155-6157 (1993).
  10. Sumesh, R. V., et al. Multicomponent dipolar cycloaddition strategy: combinatorial synthesis of novel spiro-tethered pyrazolo[3,4-b]quinoline hybrid heterocycles. ACS Combinatorial Science. 18 (5), 262-270 (2016).
  11. Bagley, M. C., Davis, T., Dix, M. C., Widdowson, C. S., Kipling, D. Microwave-assisted synthesis of N-pyrazole ureas and the p38α inhibitor BIRB 796 for study into accelerated cell ageing. Organic & Biomolecular Chemistry. 4 (22), 4158-4164 (2006).
  12. Su, W., Lin, T., Cheng, K., Sung, K., Lin, S., Wong, F. An efficient on-pot synthesis of N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)amides. Journal of Heterocyclic Chemistry. 47 (4), 831-837 (2010).
  13. Eagon, S., Anderson, M. O. Microwave-assisted synthesis of tetrahydro-β-carbolines and β-carbolines. European Journal of Organic Chemistry. (8), 1653-1665 (2014).
  14. Everson, N., et al. Microwave synthesis of 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines. Tetrahedron Letters. 60 (1), 72-74 (2019).

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на использование текста или рисунков этого JoVE статьи

Запросить разрешение

Смотреть дополнительные статьи

14853

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Конфиденциальность

Условия эксплуатации

Политика

СВЯЖИТЕСЬ С НАМИ

РЕКОМЕНДОВАТЬ БИБЛИОТЕКЕ

НОВОСТИ JoVE

Исследования

Образование

АВТОРЫ

Библиотекарь

О JoVE

Авторские права © 2025 MyJoVE Corporation. Все права защищены