Préparation assistée par micro-ondes de 1-Aryl-1H-pyrazole-5-amines

Résumé

1-Aryl-1H-pyrazole-5-amines sont préparés à partir d'hydrazines aryl combinés avec 3-aminocrotononitrile ou un '-cyanoketone dans une solution HCl de 1 M à l'aide d'un réacteur à micro-ondes. La plupart des réactions se font en 10-15 minutes et le produit pur peut être obtenu par filtration sous vide avec des rendements isolés typiques de 70-90%.

Résumé

Un processus synthétique pour la préparation d'une variété de 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines a été développé. La nature micro-ondes de cette méthode la rend efficace en temps et en ressources et utilise l'eau comme solvant. 3-Aminocrotononitrile ou un approprié -cyanoketone est combiné avec une hydrazine aryl et dissous dans 1 M HCl. Le mélange est ensuite chauffé dans un réacteur à micro-ondes à 150 oC, généralement de 10 à 15 min. Le produit peut être facilement obtenu en basifiant la solution avec 10% NaOH et en isolant le composé désiré avec une simple filtration sous vide. L'utilisation de l'eau comme solvant dans cette réaction prête à sa facilité et son utilité dans la production, et cette méthode est facilement reproductible avec une variété de groupes fonctionnels. Les rendements isolés typiques varient de 70-90%, et les réactions peuvent être effectuées sur l'échelle de milligramme à gramme avec peu ou pas de changement dans les rendements observés. Certaines des applications de ces molécules et de leurs dérivés comprennent les pesticides, les antipaludiques et les produits chimiothérapeutiques, entre autres.

Introduction

L'impulsion pour créer une synthèse rationaliséede 1-aryl-1 H-pyrazole-5-amines est due à la myriade d'applications de ces petites molécules. Ils apparaissent dans les inhibiteurs de la kinase¹, antibiotiques², pesticides³, et parmi beaucoup d'autres composés biologiquement actifs^4,5. Les schémas synthétiques pour ces composés sont abondants, mais la plupart impliquent des techniques complexes d'isolement et de purification. Une méthode commune implique le reflux de l'hydrazine aryl et 3-aminocrotononitrile dans les solutions alcooliques ou aqueuses suivies d'une purification ultérieure par chromatographie et/ou recrystallization^{6,7, 8,9,10}. Une poignée de rapports isolés ont détaillé la synthèse de ces composés à l'aide du rayonnement micro-ondes, mais tous ont nécessité un temps de chauffage important et ont offert peu d'avantages par rapport à d'autres méthodes précédemment rapportées^11,12 .

Malgré leur utilité, il existe un nombre limitéde 1-aryl-1 H-pyrazole-5-amines disponibles auprès des vendeurs commerciaux. Nous avons récemment réussi à préparer des hétérocycles d'azote à l'aide d'un réacteur à micro-ondes¹³ et avons décidé d'étudier une méthodologie connexe pour les analogues du pyrazole-5-amine. Dans cet article, nous détaillons notreprocédure pour préparer 1-aryl-1 H-pyrazole-5-amines en réagissant à une hydrazine aryl avec 3-aminocrotononitrile ou un '-cyanoketone dans 1 M HCl sous rayonnement micro-ondes. Les avantages de cette procédure comprennent un temps de réaction court et la capacité d'incorporer une variété de groupes fonctionnels, y compris les halides, les nitriles, les phénols, les sulfones et les groupes de nitro¹⁴.

Protocole

CAUTION : Veuillez consulter toutes les fiches de données pertinentes sur la sécurité des matériaux (SDM) avant d'être utilisées. Suivez toutes les pratiques de sécurité appropriées lors de l'utilisation du réacteur à micro-ondes, y compris l'examen des protocoles du réacteur à micro-ondes et l'utilisation d'équipement séminaude de protection (lunettes de sécurité, gants, blouse de laboratoire, pantalons longs, chaussures à bouts fermés). Cette procédure est conçue pour fonctionner à l'aide d'une hydrazine aryl et soit 3-aminocrotononitrile ou un '-cyanoketone. La fiole et la barre d'agitation appropriées doivent être utilisées en fonction de l'échelle de la réaction spécifiée par le fabricant.

1. Préparation du mélange de réaction

REMARQUE : La réaction suivante entre l'hydrochlorure de 4-fluorophenylhydrazine de 4-fluorophenylhydrazine et le 3-aminocrotononitrile sur une échelle de 2 mmol est représentative. La procédure est identique lors de la substitution des cyanoketones à la place de 3-aminocrotononitrile¹⁴.

1. Obtenir une flacon de micro-ondes conçu pour les volumes de réaction de 2-5 ml qui a été séché pendant la nuit dans un four à verrerie et ajouter une barre d'agitation appropriée.
2. Ajouter 0,325 g d'hydrochlorure de 4-fluorophenylhydrazine (1 équiv., 2 mmol) et 0,164 g de 3-aminocrotononitrile (1 équiv., 2 mmol) au flacon micro-ondes.
3. Ajouter 5 ml de 1 M HCl pour faire la concentration des réactifs de démarrage comme 0,4 M. À l'aide d'une plaque à remuer, assurez-vous que la suspension hétérogène est agitée. Ajouter du solvant supplémentaire si les réactifs ont une faible solubilité et que le mélange de réaction ne peut pas être agité correctement. Transférer la solution sur une flacon plus grande si nécessaire, afin d'éviter de dépasser le volume de solvant recommandé tel que spécifié par le manuel d'exploitation du réacteur à micro-ondes.

2. Chauffage de la réaction dans le réacteur à micro-ondes

1. Scellez le flacon micro-ondes à l'aide d'un bouchon de flacon à micro-ondes à l'aide de l'outil de crimper approprié.
2. Placer le flacon dans le réacteur à micro-ondes. Programmez les réglages micro-ondes pendant le temps (10 min), la température (150 oC) et l'absorption (très élevée).
   CAUTION: Faites attention à la pression du réacteur pendant la phase de chauffage. Une chute soudaine de pression peut indiquer une fuite et/ou une défaillance du navire.
3. Une fois que la réaction s'est refroidie (40 oC), retirez le flacon du réacteur à micro-ondes.
4. Retirez le bouchon à l'aide d'un outil de décapclade approprié.

3. Isolement du produit par filtration sous vide

1. Dans une hotte à fumée bien ventilée, serrer la fiole micro-ondes sur une plaque à remuer.
2. Ajouter 2 ml de 10% NaOH avec en remuant pour rendre la solution alcaline et provoquer des précipitations immédiates du produit. Le pH de la solution doit être 'gt;10 comme indiqué par le papier pH. La sonication et le grattage de la fiole à l'aide d'une spatule peuvent aider à mélanger et à déloger le produit des parois du navire.
   REMARQUE: Certains produits huile de la solution alcaline. Si cela se produit, transférer la solution à l'aide de 20 ml d'eau déionisée dans un entonnoir séparatif et extraire 3x avec du dichlorométhane ou de l'acétate d'éthyle. Séchez les couches organiques combinées et évaporez-les pour obtenir le produit.
3. Mettre en place un appareil de filtration sous vide pour isoler le produit solide précipiter. Utilisez de l'eau désionisée pour rincer tout produit restant de la fiole à micro-ondes et laver le produit isolé.
4. Laisser sécher le produit toute la nuit sur le dessus du banc ou dans un dessiccateur. Les rendements isolés se situent généralement entre 70 et 90 %¹⁴.
5. Obtenir un spectre ^{de 1}H RMN dans CDCl₃ pour confirmer l'identité et la pureté du produit.

Résultats

Dans cette démonstration, 3-aminocrotononitrile et 4-fluorophenylhydrazine hydrochlorure ont été réagis pour produire 1-(4-fluorophenyl)-3-méthyl-1H-pyrazol-5-amine (Figure 1). Le mélange du matériau de départ dans le flacon micro-ondes vu à la figure 2montre la suspension hétérogène créée en combinant les matériaux de départ dans le solvant HCl de 1 M. Il est recommandé de pré-mélanger la solution pendant quelques se...

Discussion

Un certain nombre de 1-aryl-1 H-pyrazole-5-amines ont été préparés en combinant un '-cyanoketone ou 3-aminocrotonitile avec une hydrazine aryl dans 1 M HCl et en chauffant la solution à 150 oC dans un réacteur à micro-ondes. Presque tous les composés ont été synthétisés en 10-15 min, avec le substrat le plus lent nécessitant 35 min de chauffage¹⁴. L'utilisation de l'eau comme solvant permet un chauffage rapide de la solution et minimise l'utilisation de solvants organiques da...

matériels

Name	Company	Catalog Number	Comments
2-5mL Microwave vial set	Chemglass	CG-4920-01	Set includes appropriate stir bars and 20mm aluminum seals
Biotage Initiator+ microwave	Biotage	356007	Includes crimper and decapper tool.
Sonicator	Kendal	Ultrasonic Cleaner GB-928
Glassware oven	Quincy Lab	20GC
4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride	Fisher	AC119590100
3-Aminocrotonitrile	Fisher	AC152451000
CDCl3	Cambridge Labs	DLM-7-100	99.8% D
Hydrochloric acid, concentrated	Fisher	A144SI-212	Used to prepare 1 M HCl solution
Sodium hydroxide pellets	Fisher	S318-100	Used to prepare 10% NaOH solution