إنشاء نموذج Nomogram لتراجع المخاطر المتنافسة لبيانات البقاء على قيد الحياة

Summary

يُعرض هنا بروتوكول لبناء صور نوم تستند إلى نموذج تراجع المخاطر النسبية في كوكس ونموذج تراجع المخاطر المتنافس. الأسلوب المنافس هو طريقة أكثر عقلانية لتطبيق عندما تكون الأحداث المتنافسة موجودة في تحليل البقاء على قيد الحياة.

Abstract

طريقة كابلان - ماير ونموذج كوكس انحدار المخاطر النسبية هي التحليلات الأكثر شيوعا في إطار البقاء على قيد الحياة. هذه هي سهلة نسبيا لتطبيق وتفسير ويمكن تصويرها بصريا. ومع ذلك، عندما تكون هناك أحداث متنافسة (مثل الحوادث القلبية الوعائية والحوادث الدماغية الوعائية، والوفيات المرتبطة بالعلاج، وحوادث المرور)، ينبغي تطبيق أساليب البقاء القياسية بحذر، ولا يمكن تفسير البيانات في العالم الحقيقي تفسيراً صحيحاً. قد يكون من المستحسن التمييز بين أنواع مختلفة من الأحداث التي قد تؤدي إلى الفشل ومعاملتها بشكل مختلف في التحليل. وهنا، تركز الأساليب على استخدام نموذج الانحدار المتنافس لتحديد العوامل التكهنية الهامة أو عوامل الخطر عند وجود أحداث متنافسة. بالإضافة إلى ذلك، يتم إنشاء مخططات نوموغرامية تستند إلى نموذج انحداري نسبي للمخاطر ونموذج تراجع منافس لمساعدة الأطباء على إجراء تقييمات فردية وطبقات مخاطر من أجل شرح تأثير العوامل المثيرة للجدل على التكهن.

Introduction

الوقت المناسب لتحليل البقاء على قيد الحياة الحدث هو شائع جدا في الدراسات السريرية. تقيس بيانات البقاء مدى الوقت من وقت البدء حتى حدوث الحدث الذي يهمه، ولكن غالباً ما يحول حدث الاهتمام عن طريق حدث آخر. إذا كان هناك أكثر من نوع من نقطة النهاية، يطلق عليهم نقاط نهاية المخاطر المتنافسة. وفي هذه الحالة، فإن تحليل المخاطر المعياري (أي نموذج كوكس للأخطار المتعلقة بالسبب المحدد) لا يعمل بشكل جيد في كثير من الأحيان لأن الأفراد الذين يعانون من نوع آخر من الأحداث يخضعون للرقابة. فالأفراد الذين يتعرضون لحدث منافس غالباً ما يظلون في مجموعة المخاطر، لأن المخاطر المتنافسة عادة ما تكون غير مستقلة. لذلك، 1 Fine و Gray^درس تقدير نموذج الانحدار للتوزيع الفرعي للمخاطرة المنافسة. في سياق المخاطرة المتنافسة، يمكن التمييز بين ثلاثة أنواع مختلفة من الأحداث.

يقيس المرء البقاء على قيد الحياة بشكل عام (OS) من خلال إظهار فائدة سريرية مباشرة من طرق العلاج الجديدة للمرض. يقيس نظام التشغيل وقت البقاء على قيد الحياة من وقت المنشأ (أي وقت التشخيص أو العلاج) إلى وقت الوفاة لأي سبب من الأسباب ويقيّم بشكل عام الخطر المطلق للوفاة ، وبالتالي عدم التمييز بين أسباب الوفاة (مثل الوفاة الخاصة بالسرطان (CSD) أو الوفاة غير المحددة بالسرطان (غير CSD))^2. ولذلك، يعتبر نظام التشغيل نقطة النهاية الأكثر أهمية. وغالبا ما تكون الأحداث ذات الاهتمام تتعلق بالسرطان، في حين أن الأحداث غير المحددة للسرطان، والتي تشمل أمراض القلب وحوادث المرور أو غيرها من الأسباب غير ذات الصلة، تعتبر أحداثا متنافسة. المرضى الخبيثة مع تشخيص مواتية، الذين من المتوقع أن البقاء على قيد الحياة لفترة أطول، وغالبا ما تكون في خطر أكبر من غير CSD. وهذا هو، سيتم تخفيف نظام التشغيل من قبل أسباب أخرى للوفاة وتفشل في تفسير الفعالية الحقيقية للعلاج السريري بشكل صحيح. ولذلك، قد لا يكون نظام التشغيل المقياس الأمثل للوصول إلى نتائج المرض³. ويمكن تصحيح هذه التحيزات من خلال نموذج تراجع المخاطر المتنافس.

وهناك طريقتان رئيسيتان لتنافس بيانات المخاطر: نماذج المخاطر الخاصة بسبّب معيّن (نماذج كوكس) ونماذج مخاطر التوزيع الفرعي (النماذج المنافسة). في البروتوكول التالي، نقدم طريقتين لإنشاء nomograms استناداً إلى نموذج الخطر سبب محدد ونموذج مخاطر التوزيع الفرعي. يمكن إجراء نموذج المخاطر الخاص بالسبب المحدد ليتناسب مع نموذج كوكس للمخاطر النسبية ، الذي يتعامل مع الأشخاص الذين يختبرون الحدث المنافس على أنه يخضع للرقابة في وقت وقوع الحدث المنافس. في نموذج خطر التوزيع الفرعي الذي تم تقديمه من قبل Fine و^{Gray 1} في عام 1999 ، يمكن التمييز بين ثلاثة أنواع مختلفة من الأحداث ، ويظل الأفراد الذين يختبرون حدثًا منافسًا في خطر إلى الأبد.

الرسم البياني هو تمثيل رياضي للعلاقة بين ثلاثة أو أكثر من المتغيرات⁴. تعتبر الصور الطبية المتغيرة في الأحداث البيولوجية والسريرية متغيرات (على سبيل المثال، درجة الورم وعمر المريض) وتولد احتمالات حدوث حدث سريري (مثل تكرار السرطان أو الوفاة) يصور بيانياً كنموذج تشخيص إحصائي لفرد معين. عموما، يتم صياغة الرسم البياني على أساس نتائج نموذج المخاطر النسبية كوكس^{5،6،7،8،9،10}.

ومع ذلك، عندما تكون هناك مخاطر منافسة، قد يفشل الرسم البياني nomogram يستند إلى نموذج كوكس في الأداء الجيد. على الرغم من أن العديد من الدراسات السابقة^{11،12،13،14} طبقت nomogram المخاطر المتنافسة لتقدير احتمال CSD ، فقد وصفت دراسات قليلة كيفية إنشاء nomogram على أساس نموذج تراجع المخاطر المتنافسة ، وليس هناك حزمة موجودة متاحة لتحقيق ذلك. ولذلك، فإن الطريقة المعروضة أدناه ستوفر بروتوكول خطوة بخطوة لإنشاء مخطط نومي محدد قائم على المخاطر المتنافسة استناداً إلى نموذج تراجع المخاطر المتنافسة، فضلاً عن تقدير درجة المخاطر لمساعدة الأطباء في اتخاذ القرارات المتعلقة بالعلاج.

Protocol

وافقت لجنة الاخلاق بمستشفى جينهوا بكلية الطب بجامعة تشجيانغ على بروتوكول الابحاث . للحصول على هذه التجربة، تم الحصول على الحالات من قاعدة بيانات المراقبة وعلم الأوبئة والنتائج النهائية (SEER). وال SEER هي قاعدة بيانات مفتوحة تشمل البيانات الديمغرافية وبيانات الإصابة والبقاء على قيد الحياة من 18 سجلاً للسرطان على أساس السكان. لقد سجلنا على موقع SEER ووقعنا خطاب ضمان للحصول على بيانات البحث (12296-Nov2018).

1- مصدر البيانات

1. الحصول على الحالات من قواعد البيانات وكذلك إذن (إن وجد) لاستخدام الحالات من السجلات.
   ملاحظة: يتم تحميل بيانات المجموعة في الملف التكميلي 1. يمكن للقراء الذين لديهم بالفعل بيانات البقاء على قيد الحياة مع مخاطر منافسة تخطي هذا القسم.

2. تركيب وتحميل حزم واستيراد البيانات

ملاحظة: تنفيذ الإجراءات التالية استناداً إلى R البرامج (الإصدار 3.5.3) باستخدام الحزم rms¹⁵ و cmprsk¹⁶ (http://www.r-project.org/).

1. تثبيت rms وحزم cmprsk R.
   >install.packages("rms")
   >install.packages("cmprsk")
2. تحميل حزم R.
   >المكتبة ("rms")
   >المكتبة ("cmprsk")
3. استيراد بيانات المجموعة.
   > Dataset<-read.csv(".../Cohort Data.csv") # بيانات مجموعة هو المثال

3. Nomogram على أساس نموذج كوكس الانحدار المخاطر النسبية

1. إنشاء نموذج كوكس انحدار المخاطر النسبية.
   ملاحظة: تتضمن المتغيرات المستقلة (X) متغيرات الفئوية (متغيرات وهمية مثل العرق) ومتغيرات مستمرة (مثل العمر). وسيتم اختيار العوامل الهامة في التحليل المتغيرة للاستخدام في التحليل متعدد المتغيرات.
   1. تناسب نموذج كوكس المخاطر النسبية للبيانات. إنشاء نموذج الانحدار الثابت النسبي Cox باستخدام cphالدالة . ويرد أدناه الشكل المبسط في R:
      > f0 <- cph (سورف(بقاءmonths، الحالة) ~ factor1+ factor2+......
      x= T، y=T، surv=T، بيانات = مجموعة بيانات)
      ملاحظة: تم تعيين الموت كحالة في التعليمات البرمجية المثال.
2. تطوير صورة رقمية كوكس الانحدار باستخدام الأوامر المفصلة أدناه.
   > nom <- nomogram(f0, fun=list(function(x) surv(24, x)...), funlabel=c("معدل البقاء المتوقع لمدة سنتين"...), maxscale=100, fun.at)
   > مؤامرة (نوم)
   ملاحظة: خذ معدل البقاء المتوقع لمدة عامين كمثال.

4. مخطط نومي يستند إلى نموذج تراجع المخاطر المتنافسة

1. إنشاء نموذج تراجع المخاطر المتنافسة.
   1. احتواء نموذج تراجع المخاطر المتنافس. يمكن أن تتضمن القراء العوامل التي يعتبرونها مهمة ، يمكن تخطي هذه الخطوة. في المثال، يتم تضمين العوامل الهامة في تحليل أحادي المتغير.
      ملاحظة: يتم ترميز متغير الرقابة كـ 1 لحدث الاهتمام و 2 لحدث المخاطرة المنافس. ولتيسير التحليل، يوفر Scrucca et^{al. 17} عامل دالة R2ind()، الذي ينشئ مصفوفة من متغيرات المؤشر من عامل.
   2. بالنسبة للمتغيرات الفئوية، قم بتكفرها بدقة عددية عند إدراجها في النموذج المنافس. وهذا يعني، بالنسبة لمتغير قاطع مصنوع من مستويات J، إنشاء متغيرات وهمية J-1 أو متغيرات المؤشر.
   3. لإنشاء نموذج تراجع المخاطر المتنافسة، مكان أول المتغيرات التكهن في مصفوفة. استخدم الدالة cbind() لسَلسَلة المتغيرات بواسطة الأعمدة واحتواءها في نموذج الانحدار المنافس.
      > x <-cbind(factor2ind(factor1, "1"), factor2ind(factor2, "1")...)
      > وزارة الدفاع
2. رسم الرسم البياني المناجز المتنافس
   ملاحظة: قيمة بيتا (قيمة β) هي معامل الانحدار لمتغيرات (X) في صيغة الانحدار المخاطر النسبية Cox. يتم حساب نقاط X.score (التأثير الشامل للمتغير التابع) وX.real (في نقاط زمنية خاصة، على سبيل المثال، 60 شهراً، للتنبؤ بوظيفة الإصابة التراكمية) من نموذج كوكس الانحداري ومن ثم يتم إنشاء مخطط نوموغرام.
   1. استخدم الدالة nomogram لبناء نوم كوكس (كما هو موضح في الخطوة 3.2).
   2. استبدال X.beta وX.point بالإضافة إلى total.point وX.real و X.score لنموذج تراجع المخاطر المتنافسة.
      1. الحصول على سيف الأساس، وهذا هو سيف (دقيقة). راجع الملف التكميلي 2 للحصول على التفاصيل.
         > x0 = x
         > x0 <- as.matrix(x0)
         > lhat <- مصفوفة(0، نورو = طول(mod$uftime)، ncol = nrow(x0))
         > ل(ي في 1:nrow(x0)) lhat [, ي] <- cumsum(exp(sum(x0[j,] * وزارة الدفاع $coef)) * وزارة الدفاع $bfitj)
         > lhat <- cbind (وزارة الدفاع $ uftime، 1 - exp (-lhat))
         > سيارات الدفع الرباعي<-as.data.frame(lhat)
         > colnames(suv)<- ج("الوقت")
         > line24 <-الذي(suv$time=="24")
         > cif.min24 <-suv[line24,which.min(suv[line24,])]
      2. استبدال X.beta و X.point.
         > lmaxbeta <-which.max(abs(mod$coef))
         > maxbeta < --abs(mod$coef [lmaxbeta])
         > السباق0 <-0
         > الأسماء (race0) <-"السباق:1"
         > race.beta<-c(race0, mod$coef[c("السباق: 2","السباق:3")])
         > race.beta.min<-race.beta[الذي.min(race.beta)]
         > race.beta1 <-race.beta-race.beta.min
         > race.scale<-(race.beta1/maxbeta*100) # كيف يتم حساب المقياس
         > NOM $سباق $Xbeta<-race.beta1
         > NOM $سباق$نقاط<-race.scale
         ملاحظة: خذ السباق كمثال.
      3. استبدال مجموع X.point وX.real.
         > nom$total.points$x<-c(0,50,100, ...)
         > real.2y<-c(0.01,0.1,0.2,...)
         ملاحظة: تكون عمليات الاستبدال وفقًا لقيمة minimax.
      4. حساب نقاط X.score و رسم مخطط نوموجرام.
         > score.2y <-log((((1-real.2y)،(1-cif.min24)))/(maxbeta/100)
         > nom$'2 البقاء على قيد الحياة لمدة عامين'$x<-score.2y
         > nom$'2 البقاء على قيد الحياة لمدة عامين'$x.real<-real.2y
         > nom$'2 البقاء على قيد الحياة لمدة عامين'$fat<-as.character (real.2y)
         > مؤامرة (نوم)
         ملاحظة: X.score = log(log(((1-X.real))(1-cif0))))/(maxbeta/100). ويمكن حساب المعادلات الخاصة بعلامة X.score والعلاقة X.real وفقاً للإسناد الجوهري للنموذج المنافس(crr). يعني Cif0 سيف الأساس، والتي سيتم حسابها بواسطة الدالة predict.crr.

5- تحليل الفئات الفرعية استناداً إلى درجة المخاطرة بالمجموعة

1. حساب درجة المخاطرة (RS)
   ملاحظة: حساب درجة المخاطر لكل مريض من خلال تجميع نقاط كل متغير. وتستخدم قيم القطع لتصنيف المجموعة. مع أخذ 3 مجموعات فرعية كمثال، استخدم الحزمة ميتا لرسم قطعة أراضي الغابات.
   1. تثبيت وتحميل حزم R
      > install.packages("meta")
      > المكتبة ("meta")
   2. الحصول على GRS وتقسيم الفوج إلى 3 مجموعات فرعية.
      > d1<-مجموعة البيانات
      > D1 $X <-نوم $X نقاط
      > #For المثال، سباق d1$[d1$سباق ==1]<-نوم$سباق نقطة$[1]
      > D1 $RS < -d1 $سباق + d1 $الزواج + d1 $histology + d1 $الصف المعدل + d1 $Tclassification + d1$ Nclassification
      > D1 $GRS <- قطع (d1$ RS، quantile (d1$RS، seq(0، 1،1/3))، include.lowest = TRUE، تسميات = 1:3)
   3. رسم قطعة الأرض الغابات. احصل على الموارد البشرية وLCI وUCI عبر crr الوظيفي.
      > مجموعة فرعية <-crr(ftime, fstatus, cov1, failcode=1)
      > HR<- ملخص(مجموعة فرعية)$conf.int[1]
      > LCI<- ملخص(مجموعة فرعية)$conf.int[3]
      > UCI<- ملخص(مجموعة فرعية) $conf.int[4]
      > LABxx<-c("منخفضة المخاطر", "متوسط المخاطر", "مخاطر عالية")
      > xx<-metagen(سجل(HR)، أقل = سجل (LCI)، أعلى = سجل (UCI)، studlab = LABxx، sm = "HR")
      > الغابات (xx، col.square = "أسود"، hetstat = TRUE، اليسار = "studlab")

النتائج

خصائص البقاء على قيد الحياة من الفوج المثال
وفي الفوج المثال، أُدرج في التحليل ما مجموعه 550 8 مريضاً مؤهلاً، وبلغ متوسط وقت المتابعة 88 شهراً (يتراوح بين شهر و95 شهراً). و 679 (7.94%) وكان عمر المرضى أقل من 40 عاماً و7,871 مريضاً (92.06%) كان المرضى أكبر من 40. وفي نهاية المحاكمة، بلغ عدد الذين بلغ...

Discussion

وكان الهدف العام للدراسة الحالية هو وضع مخطط نومي محدد ينطوي على مخاطر منافسة يمكن أن يصف الأمراض في العالم الحقيقي وتطوير نموذج تقييم فردي ملائم للأطباء من أجل الاقتراب من قرارات العلاج. هنا، نحن نقدم خطوة بخطوة تعليمي لإنشاء nomograms استناداً إلى نموذج كوكس الانحدار وتنافس نموذج تراجع الم?...

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
no	no	no