קביעת מודל נומוגרמה רגרסיה סיכון מתחרה עבור נתוני הישרדות

Summary

מוצג כאן הוא פרוטוקול לבנות nomograms המבוסס על מודל רגרסיה מפגעים פרופורציונליים קוקס מודל רגרסיה סיכון מתחרה. השיטה המתחרה היא שיטה רציונלית יותר ליישם כאשר אירועים מתחרים נוכחים בניתוח ההישרדות.

Abstract

שיטת קפלן-מאייר ומודל הרגרסיה של מפגעים יחסיים קוקס הם הניתוחים הנפוצים ביותר במסגרת ההישרדות. אלה הם יחסית קל להחיל ולפרש ותו לא ניתן לתאר חזותית. עם זאת, כאשר קיימים אירועים מתחרים (למשל, תאונות לב וכלי דם וכלי דם, מקרי מוות הקשורים לטיפול, תאונות דרכים), יש ליישם את שיטות ההישרדות הסטנדרטיות בזהירות, ולא ניתן לפרש כראוי נתונים מהעולם האמיתי. ייתכן שיהיה רצוי להבחין בין סוגים שונים של אירועים שעשויים להוביל לכישלון ולהתייחס אליהם באופן שונה בניתוח. כאן, השיטות מתמקדות בשימוש במודל הרגרסיה המתחרה כדי לזהות גורמים פרוגנוסטיים משמעותיים או גורמי סיכון כאשר קיימים אירועים מתחרים. בנוסף, nomograms המבוסס על מודל רגרסיה מפגע פרופורציונלי מודל רגרסיה מתחרה הוקמו כדי לסייע לרופאים לבצע הערכות בודדות ושכבות סיכון על מנת להסביר את ההשפעה של גורמים שנויים במחלוקת על פרוגנוזה.

Introduction

הזמן לניתוח הישרדות אירוע הוא די נפוץ במחקרים קליניים. נתוני הישרדות מודדים את טווח הזמן מזמן ההתחלה ועד להתרחשות אירוע העניין, אך התרחשות אירוע העניין לעתים קרובות מונעת על-ידי אירוע אחר. אם קיים יותר מסוג אחד של נקודת סיום, הם נקראים נקודות קצה של סיכונים מתחרים. במקרה זה, ניתוח הסיכון הסטנדרטי (כלומר, מודל מפגעים ספציפיים לסיבה ספציפית קוקס קוקס) לעתים קרובות לא עובד טוב כי אנשים חווים סוג אחר של אירוע מצונזרים. אנשים החווים אירוע מתחרה נשארים לעתים קרובות בסיכון שנקבע, מכיוון שהסיכונים המתחרים אינם בדרך כלל עצמאיים. לכן, פיין וגריי¹ חקרו את הערכת מודל הרגרסיה עבור התפלגות המשנה של סיכון מתחרה. בהגדרת סיכון מתחרה, ניתן להפלות שלושה סוגים שונים של אירועים.

אחד מודד את ההישרדות הכוללת (OS) על ידי הדגמת יתרון קליני ישיר משיטות טיפול חדשות למחלה. מערכת ההפעלה מודדת את זמן ההישרדות מזמן המוצא (כלומר, זמן האבחון או הטיפול) לזמן המוות עקב כל סיבה ובדרך כלל מעריכה את הסיכון המוחלט למוות, ובכך אינה מבדילה בין הסיבות למוות (לדוגמה, מוות ספציפי לסרטן (CSD) או מוות שאינו ספציפי לסרטן (שאינו CSD))^2. מערכת ההפעלה נחשבת, אם כן, לנקודת הקצה החשובה ביותר. אירועי עניין קשורים לעתים קרובות לסרטן, בעוד אירועים שאינם ספציפיים לסרטן, הכוללים מחלות לב, תאונות דרכים או גורמים אחרים שאינם קשורים, נחשבים אירועים מתחרים. חולים ממאירים עם פרוגנוזה חיובית, אשר צפויים לשרוד זמן רב יותר, נמצאים לעתים קרובות בסיכון גבוה יותר של שאינם CSD. כל כך, מערכת ההפעלה תדולל על ידי סיבות אחרות למוות ולא תפרש כראוי את היעילות האמיתית של הטיפול הקליני. לכן, מערכת ההפעלה לא יכול להיות המדד האופטימלי לגישה לתוצאות של מחלה³. הטיות כאלה יכולות להיות מתוקנות על ידי מודל רגרסיה סיכון מתחרה.

ישנן שתי שיטות עיקריות לנתוני סיכון מתחרים: מודלים ספציפיים לסיכון (דגמי קוקס) ומודלים של סכנות תת-הפצה (דגמים מתחרים). בפרוטוקול הבא, אנו מציגים שתי שיטות ליצירת nomograms בהתבסס על מודל הסיכון הספציפי לסיבה ומודל הסיכון של תת-הפצה. מודל הסיכון הספציפי לסיבה יכול להיעשות כדי להתאים את מודל הסכנות הפרופורציונליות קוקס, אשר מתייחס לנושאים החווים את האירוע המתחרה כמצונזר בזמן האירוע המתחרה התרחש. במודל סיכון ההפצה שהוצג על ידי Fine ו-Gray^{1 בשנת} 1999, ניתן להפלות שלושה סוגים שונים של אירועים, ואנשים החווים אירוע מתחרה נשארים בסיכון שנקבע לנצח.

נומוגרמה הוא ייצוג מתמטי של הקשר בין שלושה משתנים או יותר⁴. נומוגרמות רפואיות מחשיבות אירוע ביולוגי וקליני כמשתנים (למשל, דרגת גידול וגיל המטופל) ומייצרות הסתברויות לאירוע קליני (למשל, הישנות סרטן או מוות) שמתואר גרפית כמודל פרוגנוסטי סטטיסטי לאדם נתון. בדרך כלל, nomogram מנוסח בהתבסס על התוצאות של קוקס^{מפגעים פרופורציונליים מודל 5,,6,,7,,8,,9,,10}.

עם זאת, כאשר קיימים סיכונים מתחרים, נומוגרמה המבוססת על מודל קוקס עלולה להיכשל בביצועים טובים. למרות מספר מחקרים^{קודמים 11,12,13,}14 יש להחיל את nomogram^סיכון מתחרה כדי להעריך את ההסתברות של CSD, מחקרים מעטים תיארו כיצד לבסס את nomogram מבוסס על מודל רגרסיה סיכון מתחרה, ואין חבילה קיימת זמינה כדי להשיג את זה. לכן, השיטה המוצגת להלן תספק פרוטוקול שלב אחר שלב כדי לבסס נומוגרמה ספציפית בסיכון מתחרה המבוססת על מודל רגרסיה סיכון מתחרה, כמו גם הערכת ציון סיכון כדי לסייע לרופאים בקבלת החלטות טיפול.

Protocol

פרוטוקול המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים ג'ינהואה, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ה-ג'יאנג. עבור ניסוי זה, המקרים הושגו ממסד הנתונים מעקב, אפידמיולוגיה ותוצאות קצה (SEER). SEER הוא מסד נתונים עם גישה פתוחה הכולל נתונים דמוגרפיים, מקרי שכיחות והישרדות מ-18 רישומי סרטן מבוססי אוכלוסין. נרשמנו באתר האינטרנט של SEER וחתמנו על מכתב הבטחה לרכישת נתוני המחקר (12296-נובמבר 2018).

1. מקור נתונים

1. השג אירועים ממאגרי הנתונים ותרשה (אם בכלל) להשתמש במקרים מהרישומים.
   הערה: נתוני ההתקוטה מועלות בקובץ משלים 1. קוראים שכבר יש להם נתוני הישרדות עם סיכונים מתחרים יכולים לדלג על סעיף זה.

2. התקנה וטעינה של חבילות וייבוא נתונים

הערה: בצע את ההליכים הבאים בהתבסס על תוכנת R (גירסה 3.5.3) באמצעות חבילות rms¹⁵ ו- cmprsk¹⁶ (http://www.r-project.org/).

1. התקן חבילות rms ו- cmprsk R.
   >התקן.חבילות("rms")
   >התקן.חבילות("cmprsk")
2. טען את חבילות ה-ר'.
   >ספריה("rms")
   >ספריה("cmprsk")
3. יבא את נתוני הקוהורטה.
   >Dataset<-read.csv(".../Cohort Data.csv") # נתוני קוהורטה הם הדוגמה

3. נומוגרמה המבוססת על מודל הרגרסיה של הסכנות הפרופורציונליות קוקס

1. לבסס את מודל הרגרסיה של הסכנות הפרופורציונליות קוקס.
   הערה: המשתנים העצמאיים (X) כוללים משתנים קטגוריים (משתני דמה, כגון race) ומשתנים רציפים (כגון גיל). הגורמים המשמעותיים בניתוח הבלתי ניתן להפעלה ייבחרו לשימוש בניתוח רב-תאריכים.
   1. להתאים את מודל הסכנות הפרופורציונליות קוקס לנתונים. צור את מודל רגרסיה קשיחה קוקס פרופורציונלי באמצעות cph הפונקציה. התבנית המפשטת ב- R מוצגת להלן:
      > f0 <- cph (Surv (הישרדות, מצב) ~ פקטור1+ פקטור2+...,
      x=T, y=T, surv=T, נתונים=ערכת נתונים)
      הערה: המוות הוגדר כמצב בקוד לדוגמה.
2. לפתח Nomogram רגרסיה קוקס באמצעות הפקודות המפורטות להלן.
   > שם <- nomogram(f0, fun = רשימה (פונקציה(x) surv(24, x)...), funlabel =c("2 שנים צפוי הישרדות"...), maxscale = 100, fun.at)
   > עלילה (שם)
   הערה: קח את שיעור ההישרדות החזוי למשך שנתיים כדוגמה.

4. נומוגרמה המבוססת על מודל רגרסיה של סיכונים מתחרים

1. בסס את מודל רגרסיה של סיכונים מתחרים.
   1. התאם למודל רגרסיה של סיכונים מתחרים. הקוראים יכולים לכלול את הגורמים החשובים להם, ניתן לדלג על שלב זה. בדוגמה, נכללים הגורמים המשמעותיים בניתוח הבלתי ניתן לעיבר.
      הערה: משתנה הצנזורה מקודד כ- 1 עבור אירוע עניין וכ- 2 עבור אירוע הסיכון המתחרה. כדי להקל על הניתוח, Scrucca ואח^{'. 17} לספק פקטור פונקציה R2ind(), אשר יוצר מטריצה של משתני אינדיקטור מגורם.
   2. עבור משתנים חד משמעיים, קוד אותם בקפידה באופן מספרי בעת הכללתם במודל המתחרה. כל כך, עבור משתנה קטגורי עשוי רמות J, ליצור משתני דמה J-1 או משתני מחוון.
   3. כדי לבסס מודל רגרסיה של סיכונים מתחרה, במקום הראשון משתנים פרוגנוסטיים לתוך מטריצה. השתמש בפונקציה cbind() כדי ליישר את המשתנים לפי עמודות ולהתאים אותם למודל הרגרסיה המתחרה.
      >x <-cbind (פקטור1, "1"), factor2ind (פקטור2, "1")...)
      > mod<- crr (הישרדות, fstatus, failcode = 1 או 2, cov1 =x)
2. התווה את הנומוגרמה המתחרה
   הערה: ערך הביתא (β ערך) הוא מקדם רגרסיה של מגוון (X) בנוסחה של רגרסיה מפגעים יחסיים Cox. X.score (השפעה מקיפה של המשתנה התלוי) ו- X.real (בנקודות זמן מיוחדות, לדוגמה, 60 חודשים, כדי לחזות את פונקציית השכיחות המצטברת) מחושבים מתוך מודל רגרסיה Cox ולאחר מכן, נומוגרמה נוצרת.
   1. השתמש nomogram הפונקציה כדי לבנות קוקס שם בשם (כפי שרשום בשלב 3.2).
   2. החלף את X.beta ו- X.point גם את total.points, X.real ו-X.score של מודל רגרסיה של סיכונים מתחרים.
      1. קבל את ה-cif הבסיסי, כלו cif(דקות). לקבלת פרטים, ראה קובץ משלים 2.
         > x0=x
         > x0 <- as.matrix(x0)
         > lhat <- מטריקס(0, nrow = אורך (mod$uftime), ncol = nrow(x0))
         > עבור (j ב 1:nrow(x0)lhat[, j] <- cumsum(exp(x0[j] * mod$coef)) * mod$bfitj)
         > להט <- cbind (mod$uftime, 1 - exp(-lhat))
         > רכב שטח<-as.data.frame(lhat)
         > colnames(suv)<- c("זמן")
         > קו 24<-אשר (suv$זמן =="24")
         ב-2014, לאחר ש-2015, לאחר ש
      2. החלף את X.beta ו- X.point.
         > lmaxbeta<------------max(abs(mod$coef))
         > maxbeta<-abs (mod$coef[lmaxbeta])
         > מרוץ0<-0
         > שמות(race0)<--"race:1"
         > race.beta<-c(race0,mod$coef["race:2",race:3"))
         ב-2015, לאחר ש-10000 00:00,000 --> 00:00:00,000 --> 00:00:00,000 --> 00:00:0
         ב-2015, לאחר ש
         > קנה מידה>-(race.beta1/maxbeta*100) # אופן חישוב קנה המידה
         > נום$גזע$Xbeta<-race.beta1
         > נום$גזע$נקודות<-race.scale
         הערה: קח את המירוץ כדוגמה.
      3. החלף את סך X.point ו- X.real.
         > נום$total.points$x<-c(0,50,100, ...)
         > ריאל.2y<-c(0.01,0.1,0.2,...)
         הערה: החלפות הן בהתאם לערך המינימקס.
      4. חשב את ה-X.score והתווה את הנומוגרמה.
         > ציון.2y<-log((1-real.2y),(1-cif.min24))/(maxbeta/100)
         > נום$'2-$x של הישרדות<-score.2y
         > נום$'2-$x הישרדות.אמיתי<-real.2y
         > נום$'2 שנים של $fat<-as.character(real.2y)
         > עלילה(שם)
         הערה: X.score=log((1-X.real),(1-cif0))/(maxbeta/100). ניתן לחשב את המשוואות עבור מערכת היחסים X.score ו- X.real בהתאם לייחוס הפנימי של המודל המתחרה(crr). Cif0 פירושו cif בסיסי, אשר יחושב על-ידי הפונקציה predict.crr.

5. ניתוח קבוצת משנה בהתבסס על ציון הסיכון הקבוצתי (GRS)

1. חישוב ציון הסיכון (RS)
   הערה: חשב את ציון הסיכון עבור כל מטופל על-ידי סך הנקודות של כל משתנה. ערכי חיתוך משמשים לסווג את ההתנתקות. אם לוקחים שלוש קבוצות משנה כדוגמה, השתמש במטה החבילה כדי לצייר חלקת יער.
   1. התקנה וטעינה של חבילות R
      > להתקין.חבילות("מטה")
      > ספריה("meta")
   2. השג את ה- GRS וחלק את החבורה ל- 3 קבוצות משנה.
      > d1<-ערכת נתונים
      > d1$X<-nom$X$points
      > #For, d1$race[d1$race===1]<-nom$race$point[1]
      > d1$RS<-d1$race + d1$marry + d1$היאסטולוגיה + d1$gradesmodify + d1$T סיווג + d1$Nclassification
      > d1$GRS<- לחתוך (d1$RS, quantile(d1$RS, seq(0, 1,1/3)), לכלול.הנמוך ביותר = TRUE, תוויות = 1:3)
   3. צייר את חלקת היער. קבל את משאבי אנוש, LCI ו UCI באמצעות crr הפונקציה.
      > תת-קבוצה<-crr(ftime, fstatus, cov1, failcode =1)
      > משאבי אנוש<- סיכום (קבוצת משנה)$conf.int[1]
      > LCI<- סיכום (קבוצת משנה)$conf.int[3]
      > UCI<- סיכום (קבוצת משנה)$conf.int[4]
      > LABxx<-c ("סיכון נמוך", "סיכון חציוני", "סיכון גבוה")
      > xx<-metagen(יומן(HR), נמוך יותר = log (LCI), עליון = יומן (UCI), studlab = LABxx, sm = "HR")
      > יער (xx, col.square = "שחור", hetstat =TRUE, leftcols = "studlab")

תוצאות

מאפייני ההישרדות של קוהורטה לדוגמה
בדוגמה cohort, בסך הכל 8,550 חולים זכאים נכללו בניתוח ואת זמן המעקב החציוני היה 88 חודשים (טווח, 1 עד 95 חודשים). סה"כ 679 (7.94%) החולים היו צעירים יותר מ-40 ו-7,871 (92.06%) החולים היו מעל גיל 40. בסוף המשפט, 7,483 (87.52%) החולים היו עדיין בחיים, 662 (7.74%) נפטר בגלל סרטן השד, ו 40...

Discussion

המטרה הכוללת של המחקר הנוכחי הייתה להקים נומוגרמה ספציפית בסיכון מתחרה שיכול לתאר מחלות בעולם האמיתי ולפתח מודל הערכה אישי נוח עבור רופאים לגשת להחלטות טיפול. כאן, אנו מספקים ערכת לימוד שלב אחר שלב להקמת nomograms המבוסס על מודל רגרסיה קוקס מודל רגרסיה סיכון מתחרה וביצוע נוסף ניתוח תת קבוצה. ג...

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
no	no	no