Создание модели номограммы регрессии конкурирующих рисков для данных о выживании

Резюме

Здесь представлен протокол для построения номограмм на основе модели регрессии пропорциональных опасностей Cox и конкурирующей модели регрессии риска. Конкурирующий метод является более рациональным методом применения, когда конкурирующие события присутствуют в анализе выживания.

Аннотация

Метод Каплан-Мейер и модель регрессии пропорциональных опасностей Кокса являются наиболее распространенными анализами в рамках выживания. Они относительно просты в применении и интерпретации и могут быть изображены визуально. Однако при участии конкурирующих событий (например, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных аварий, связанных с лечением смертей, дорожно-транспортных происшествий) стандартные методы выживания следует применять с осторожностью, а реальные данные не могут быть правильно интерпретированы. Может быть желательно различать различные виды событий, которые могут привести к сбою, и относиться к ним по-разному в анализе. Здесь методы сосредоточены на использовании модели конкурирующих регрессий для выявления значительных прогностические факторы или факторы риска при участии конкурирующих событий. Кроме того, номограммы, основанные на пропорциональной модели регрессии опасности и конкурирующей модели регрессии, созданы для того, чтобы помочь врачам провести индивидуальные оценки и стратификации рисков, с тем чтобы объяснить влияние спорных факторов на прогноз.

Введение

Время для анализа выживаемости событий довольно распространено в клинических исследованиях. Данные о выживании измеряют промежуток времени от времени начала до возникновения события, представляющие интерес, но возникновение события, представляющие интерес, часто исключается другим событием. Если присутствует несколько типов конечных точек, они называются конкурирующими конечной точкой риска. В этом случае стандартный анализ опасности (т.е. модель пропорциональной причинности опасностей Кокса) часто не работает хорошо, потому что люди, испытывающие другой тип событий, подвергаются цензуре. Лица, которые испытывают конкурирующие события часто остаются в наборе рисков, так как конкурирующие риски, как правило, не являются независимыми. Поэтому Fine и Gray¹ изучили оценку регрессионные модели для субраспределения конкурирующих рисков. В условиях конкурирующих рисков три различных типа событий могут быть дискриминированы.

Один из них измеряет общую выживаемость (ОС), демонстрируя прямую клиническую выгоду от новых методов лечения заболевания. ОС измеряет время выживания от времени происхождения (т.е. время постановки диагноза или лечения) до времени смерти по какой-либо причине и в целом оценивает абсолютный риск смерти, тем самым не различая причины смерти (например, смерть от рака (CSD) или неспецифическую смерть (не-CSD))². Поэтому ОС считается наиболее важной конечной точкой. События, представляющие интерес, часто связаны с раком, в то время как не связанные с раком события, которые включают болезни сердца, дорожно-транспортные происшествия или другие не связанные с этим причины, считаются конкурирующими событиями. Злокачественные пациенты с благоприятным прогнозом, которые, как ожидается, выжить дольше, часто находятся на больший риск, не-CSD. То есть ОС будет разбавлена другими причинами смерти и не сможет правильно интерпретировать реальную эффективность клинического лечения. Таким образом, ОС не может быть оптимальной мерой для доступа к исходам болезни³. Такие предубеждения могут быть исправлены с помощью конкурирующей модели регрессии рисков.

Существует два основных метода конкурирующих данных о рисках: модели опасности, характерные для конкретных причин (модели Кокса) и модели опасности субраспределения (конкурирующие модели). В следующем протоколе мы представляем два метода генерации номограмм на основе модели опасности, специфичной для причин, и модели опасности субраспределения. Модель опасности, специфичная для конкретных причин, может быть вписана в модель пропорциональных опасностей Cox, которая рассматривает субъектов, которые испытывают конкурирующие события, как цензуре в момент, когда произошло событие конкуренции. В модели опасности субраспределения, которая была введена Fine and Gray^{1 в} 1999 году, три различных типа событий могут быть дискриминированы, и лица, которые испытывают конкурирующие события остаются в опасности, установленной навсегда.

Номограмма является математическим представлением взаимосвязи между тремя или более переменными^4. Медицинские номограммы рассматривают биологическое и клиническое событие как переменные (например, сорт опухоли и возраст пациента) и генерируют вероятности клинического события (например, рецидива рака или смерти), который графически изображается как статистическая прогностический модель для данного человека. Как правило, номограмма формулируется на основе результатов Кокс^{пропорциональной модели опасностей 5,,6,,7,,8,,9,,10.}

Однако при конкурирующих рисках номограмма, основанная на модели Cox, может не работать хорошо. Хотя несколько предыдущих^{исследований 11,12,13,14} применили конкурирующие номограммы риска для оценки вероятности CSD, несколько исследований описали, как установить номограмму на основе конкурирующих регрессии риска модели, и нет существующего пакета для достижения этой цели. Таким образом, метод, представленный ниже, обеспечит пошаговый протокол для создания конкретной номограммы конкурирующих рисков на основе конкурирующей модели регрессии риска, а также оценки оценки риска для оказания помощи врачам в принятии решений по лечению.

протокол

Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике больницы Цзиньхуа, Медицинской школы Университета Чжэцзяна. В ходе этого эксперимента эти случаи были получены из базы данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов (SEER). SEER — это база данных с открытым доступом, которая включает демографические данные, данные о заболеваемости и выживаемости из 18 регистров онкологических заболеваний населения. Мы зарегистрировались на сайте SEER и подписали гарантийное письмо о приобретении данных исследований (12296-Nov2018).

1. Источник данных

1. Получение случаев из баз данных, а также разрешение (если таковые имеются) на использование случаев из реестров.
   ПРИМЕЧАНИЕ: данные когорты загружаются в дополнительный файл 1. Читатели, которые уже имеют данные о выживании с конкурирующими рисками, могут пропустить этот раздел.

2. Установка и загрузка пакетов и импорт данных

ПРИМЕЧАНИЕ: Выполните следующие процедуры на основе программного обеспечения R (версия 3.5.3) с ^{использованием пакетов} rms 15 и cmprsk¹⁶ (http://www.r-project.org/).

1. Установка rms и cmprsk R пакетов.
   (gt;install.packages)
   (gt;install.packages("cmprsk")
2. Загрузите пакеты R.
   Библиотека ("rms")
   Библиотека ("Кмпрск")
3. Импорт данных когорты.
   В качестве примера будут приведены данные по когорте

3. Номограмма, основанная на модели регрессии коксовой пропорциональной опасности

1. Создание модели регрессии пропорциональной опасности Кокса.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Независимые переменные (X) включают категоричные переменные (пустые переменные, такие как раса) и непрерывные переменные (например, возраст). Факторы, значимые в неимутивном анализе, будут отобраны для использования в многовариантном анализе.
   1. Подготовь к данным модель пропорциональных опасностей Кокса. Установить Кокс пропорциональной жесткой регрессии модели с помощью функции cph. Упрощенный формат в R показан ниже:
      (gt; f0 lt;- cph(Surv(Survivalmonths, статус)
      x'T, y'T, surv'T, data-Dataset)
      ПРИМЕЧАНИЕ: Смерть была установлена в качестве статуса в примере кода.
2. Разработайте номограмму Cox Regression с использованием команд, описанных ниже.
   Nom lt;- nomogram (f0, fun'list (функция (x) surv(24, x)...), funlabel'c ("2-летний прогнозируемый показатель выживаемости"...), maxscale-100, fun.at)
   Сюжет (nom)
   ПРИМЕЧАНИЕ: Возьмем в качестве примера 2-летний прогнозируемый показатель выживаемости.

4. Номограмма, основанная на модели регрессии конкурирующих рисков

1. Создание модели регрессии конкурирующих рисков.
   1. Подходит для конкурирующих моделей регрессии риска. Читатели могут включать факторы, которые они считают важными, этот шаг может быть пропущен. В качестве примера приведены факторы, существенные в невыгодном анализе.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Переменная цензуры кодируется как 1 для события, представляющих интерес, и как 2 для конкурирующих событий риска. Чтобы облегчить анализ, Scrucca et al.¹⁷ обеспечивают R-функцию factor2ind(), которая создает матрицу переменных индикаторов из фактора.
   2. Для категориальных переменных тщательно кодировать их численно при их включения в конкурирующей модели. То есть для категорической переменной, сделанной из уровней J, создайте фиктивные переменные J-1 или переменные индикатора.
   3. Чтобы создать конкурирующая модель регрессии риска, в первую очередь прогностические переменные в матрицу. Используйте функцию cbind () для конкатенации переменных столбцами и вписать их в конкурирующей модели регрессии.
      х х х;-cbind (фактор2ind(фактор1, "1"), factor2ind (фактор2, "1").
      (Выживаниеmonths, fstatus, failcode-1 или 2, cov1'x)
2. Участок конкурирующих номограмма
   ПРИМЕЧАНИЕ: Бета-β (значение) является регрессивным коэффициентом вариата (X) в формуле регрессии пропорциональных опасностей Кокса. X.score (всеобъемлющий эффект зависимой переменной) и X.real (в специальных точках времени, например, 60 месяцев, чтобы предсказать кумулятивную функцию заболеваемости) вычисляются из модели регрессии Кокса, а затем устанавливается номограмма.
   1. Используйте функцию номограммы для построения Cox nom (как у перечислено в шаге 3.2).
   2. Замените X.beta и X.point, а также total.points, X.real и X.score конкурирующей модели регрессии риска.
      1. Получить базовый cif, то есть cif (мин). Подробнее об этом читайте в дополнительном файле 2.
         х0х
         х0 lt;- as.matrix (x0)
         хт; lhat lt;- матрица (0, nrow - длина (mod$uftime), ncol и nrow (x0))
         для (j в 1:nrow (x0)) lhat, j'lt;- cumsum (экс (сумма (x0'j, й mod$coef))
         хт; lhat lt;- cbind (mod$uftime, 1 - exp (-lhat))
         (сув-лт;-as.data.frame)(lhat)
         Колнамы (suv)lt;- c ("время")
         (gt; line24'lt;-который (suv$time'"24")
         (gt; cif.min24'lt;-suv-line24,which.min(suv-line24, )
      2. Замените X.beta и X.point.
         хт; lmaxbeta'lt;-which.max(abs (mod$coef))
         «gt; maxbeta'lt;-abs (mod$coef'lmaxbeta))
         (gt; race0'lt;-0)
         Имена (гонки0)lt;-"гонка:1"
         «gt; race.beta»lt;-c (гонка0,mod$coef'c(«гонка:2»,«гонка:3»)»)
         «Gt; race.beta.min»lt;-race.beta,which.min (race.beta)»
         (gt; race.beta1'lt;-race.beta-race.beta.min)
         «Gt; race.scale»lt;-(race.beta1/maxbeta)) - как рассчитывается шкала
         Nom$Race$Xbeta'lt;-race.beta1
         Nom$Race$points-lt;-race.scale
         ПРИМЕЧАНИЕ: Возьмите расы в качестве примера.
      3. Замените общее количество X.point и X.real.
         Nom$total.points$x'lt;c (0,50,100, ...)
         в реальном выражении (0,01,0,0,0,0,2,...)
         ПРИМЕЧАНИЕ: Замены в соответствии с значением minimax.
      4. Рассчитайте X.score и свяйте номограмму.
         Nogt; score.2y'lt;-log (((1-real.2y),(1-cif.min24))))/(maxbeta/100)
         Nom$'2-летняя выживаемость $x;-score.2y
         Nom$'2-летняя выживаемость $x.real'lt;-real.2y
         Nom$'2-летняя выживаемость $fat;-as.character (real.2y)
         Сюжет (ном)
         ПРИМЕЧАНИЕ: X.score'log (журнал((1-X.real),(1-cif0))))/(maxbeta/100). Уравнения для X.score и X.real отношения могут быть рассчитаны в соответствии с внутренней атрибуции конкурирующих моделей (crr). Cif0 означает базовый cif, который будет рассчитываться по функции predict.crr.

5. Анализ подгрупп, основанный на оценке группового риска (GRS)

1. Рассчитайте балл риска (RS)
   ПРИМЕЧАНИЕ: Рассчитайте балл риска для каждого пациента, общая количество баллов каждой переменной. Значения выреза используются для классификации когорты. Взяв в качестве примера 3 подгруппы, используйте мета-пакет для нарисовки лесного участка.
   1. Установка и загрузка пакетов R
      Установка.пакеты ("мета")
      Библиотека ("мета")
   2. Получить GRS и разделить когорту на 3 подгруппы.
      (gt; d1'lt;-Dataset)
      йgt; d1$X'lt;-nom$X$points
      Например, #For, d1$race,d1$race;1'lt;-nom$race$point
      «gt; d1$RS»lt;-d1$race , d1$marry , d1$гистология , d1$grademodify , d1$Tclassification
      «gt; d1$GRS'lt;- cut(d1$RS, квантиль (d1$RS, seq (0, 1,1/3)), include.lowest и TRUE, этикетки 1:3)
   3. Нарисуйте лесной участок. Получить HR, LCI и UCI через функцию crr.
      «gt; подгруппа»lt;-crr (ftime, fstatus, cov1, failcode-1)
      «GT; HR»lt;- резюме (подгруппа)$conf.int
      (gt; LCI'lt;- резюме (подгруппа)$conf.int
      (gt; UCI'lt;- резюме (подгруппа)$conf.int
      «LABxx»lt;-c(«Низкий риск», «Средний риск», «Высокий риск»)
      хх-лт;-метаген (журнал(HR), нижний журнал (LCI), верхний журнал (UCI), стадлаб и LABxx, sm - "HR")
      Лес (xx, col.square - "черный", гестат "TRUE", leftcols - "studlab")

Результаты

Характеристики выживания примерной когорты
В примере когорты в анализ было включено в общей сложности 8550 пациентов, имеющих право на участие в анализе, а среднее время последующей деятельности составило 88 месяцев (диапазон от 1 до 95 месяцев). В общей сложности 679 (7.94%) пациенты ...

Обсуждение

Общая цель нынешнего исследования состояла в том, чтобы создать конкретную номограмму конкурирующих групп риска, которая могла бы описать реальные заболевания, и разработать удобную индивидуальную модель оценки для врачей, чтобы приблизиться к решениям лечения. Здесь мы предоставляе...

Материалы

Name	Company	Catalog Number	Comments
no	no	no