JoVE Logo
Authors
Contact Us

Sign In

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

In This Article

  • Summary
  • Abstract
  • Introduction
  • Protocol
  • النتائج
  • Discussion
  • Disclosures
  • Acknowledgements
  • Materials
  • References
  • Reprints and Permissions

Summary

في هذا البروتوكول، يتم تصنيع الجسيمات النانوية الذهبية المعدلة AS1411-g-PEI-g-PEG المحملة بالدوكسوروبيسين عبر ردود فعل وسطية من ثلاث خطوات. ثم، يتم تحميل الدوكسوروبيسين وتسليمها لاستهداف الخلايا السرطانية لعلاج السرطان.

Abstract

بسبب مقاومة الأدوية والسمية في الخلايا السليمة ، كان استخدام الدوكسوروبيسين (DOX) محدودا في علاج السرطان السريري. يصف هذا البروتوكول تصميم بولي (إيثيلينمين) المطعمة بالبولي إيثيلين غليكول (PEI-g-PEG) الجسيمات النانوية الذهبية الوظيفية (AuNPs) مع aptamer محملة (AS1411) و DOX من خلال ردود الفعل وسط. AS1411 هو المستعبدين على وجه التحديد مع مستقبلات النيوكليولين المستهدفة على الخلايا السرطانية بحيث DOX يستهدف الخلايا السرطانية بدلا من الخلايا السليمة. أولا ، يتم ترقيع PEG ، ثم تطعيمه إلى جزيرة الأمير إدوارد المتفرعة للحصول على COPOlymer PEI-g-PEG ، والذي يتم تأكيده من خلال تحليل 1H NMR. بعد ذلك ، يتم تصنيع الجسيمات النانوية الذهبية المغلفة من PEI-g-PEG (PEI-g-PEG@AuNPs) ، ويتم ربط DOX و AS1411 بشكل متناقض ب AuNPs تدريجيا عبر ردود الفعل المتوسطة. يبلغ قطر AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs حوالي 39.9 نانومتر، مع إمكانية زيتا تبلغ -29.3 mV، مما يشير إلى أن الجسيمات النانوية مستقرة في الماء والخلايا المتوسطة. تظهر فحوصات السمية الخلوية أن DOX المصمم حديثا محملة AuNPs قادرة على قتل الخلايا السرطانية (A549). يوضح هذا التجميع الترتيب الدقيق ل COPOlymers PEI-g-PEG و aptamers و DOX على AuNPs التي تتحقق من خلال ردود الفعل المتتالية. توفر هذه البرامج الوطنية للرعاية الوظيفية aptamer-PEI-g-PEG منصة واعدة لتوصيل الأدوية المستهدفة في علاج السرطان.

Introduction

كونها مشكلة الصحة العامة الرئيسية في جميع أنحاء العالم، ويتميز السرطان على نطاق واسع بأنها لديها معدل علاج منخفض، وارتفاع معدل تكرار، وارتفاع معدل الوفيات1،2. وتشمل الطرق التقليدية الحالية لمكافحة السرطان الجراحة والعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي3، من بينها العلاج الكيميائي هو العلاج الأساسي لمرضى السرطان في العيادة4. الأدوية المضادة للانسان المستخدمة السريرية تشمل أساسا باكليتاكسيل (PTX)5 ودوكسوروبيسين (DOX)6،7. DOX، دواء antineoplastic، وقد تم تطبيقها على نطاق واسع في العلاج الكيميائي السريري، وذلك بسبب مزايا السمية الخلوية السرطان وتثبيط انتشار الخلايا السرطانية8،9. ومع ذلك، DOX يسبب السمية القلبية10،11، وقصيرة نصف عمر DOX يقيد تطبيقه في العيادة12. ولذلك، هناك حاجة إلى ناقلات المخدرات القابلة للتحلل لتحميل DOX وإطلاقها دون المستوى بطريقة خاضعة للرقابة إلى منطقة مستهدفة.

وقد استخدمت الجسيمات النانوية على نطاق واسع في نظم تسليم الأدوية المستهدفة ولها عدة مزايا في علاج السرطان (أي نسبة كبيرة من السطح إلى الحجم، والحجم الصغير، والقدرة على تغليف الأدوية المختلفة، والكيمياء السطحية غير القادرة، وما إلى ذلك) 13،14،15. على وجه الخصوص، وقد استخدمت الجسيمات النانوية الذهب (AuNPs) على نطاق واسع في التطبيقات البيولوجية والطب الحيوي، مثل العلاج بالسرطان الحراري الضوئي16،17. خصائص فريدة من نوعها من AuNPs، مثل توليف سهل والوظيفية السطحية العامة، لديها آفاق ممتازة في المجال السريري لعلاج السرطان18. أيضا، وقد استخدمت AuNPs لتحديد استراتيجيات تسليم الأدوية، وتشخيص الأورام، والتغلب على المقاومة في العديد من الدراسات19،20.

وعلى الرغم من ذلك، تحتاج برامج تحديد الاحتياجات إلى مزيد من التهيئة للتغلب على مقاومة الأدوية عن طريق إطلاق سراح محلي مرتفع في آفات الأورام من خلال تعزيز النفاذ والاستبقاء، مثل خصائص الاستهداف وإمكانية الوصول. البوليمر وظيفية AuNPs أظهرت مزايا فريدة من نوعها، مثل تحسين الذوبان المياه من الأدوية المضادة للماء وتداول لفترة طويلة21،22. وقد استخدمت البوليمرات المتوافقة بيولوجيا مختلفة لطلاء AuNP، مثل جليكول البولي ايثيلين (PEG)، البولي ايثيلينيمين (PEI)، حمض الهيالورونيكس، الهيبارين، واللثة زانثان. ثم يتم تحسين الاستقرار، فضلا عن الحمولة، من AuNPs بشكل جيد23. على وجه التحديد، PEI هو البوليمر المتفرعة للغاية التي تتكون من العديد من الوحدات المتكررة من الأمينات الابتدائية والثانوية والثالثة24. جزيرة الأمير إدوارد لديها الذوبان ممتازة، وانخفاض اللزوجة، ودرجة عالية من الوظائف، والتي هي مناسبة للطلاء على AuNPs.

من ناحية أخرى، تحتاج الأدوية المضادة للسرطان إلى تسليمها إلى الخلايا السرطانية مباشرة مع تحسين كفاءة التحميل، ومع انخفاض سمية لعلاج الأورام النقيلية الأولية والمتقدمة25. ligands المستهدفة لديها إمكانات كبيرة لمكافحة السرطان المخدرات المستهدفة نظم التسليم26. انتقائيتها لربط جزيء الهدف يمنح الأدوية المضادة للسرطان استهداف خصوصية ويزيد من إثراء المخدرات في الأنسجة المريضة27. المزيد من الليغند تشمل الأجسام المضادة، والبوليبيدات، والجزيئات الصغيرة. بالمقارنة مع غيرها من ليغاندس، يمكن توليفها aptamers حمض النوى في المختبر وسهلة التعديل. AS1411 هو غير معدلة 26 bp phosphodiester oligonucleotide التي تشكل مستقرة ثنائية الديمير G-tetramer هيكل لربط على وجه التحديد إلى مستقبلات البروتين النووي الهدف مفرط التعبير على الخلايا السرطانية28,29,30. AS1411 يمنع انتشار العديد من الخلايا السرطانية ولكن لا يؤثر على نمو الخلايا السليمة31,32. ونتيجة لذلك، تم استخدام AS1411 لتصنيع نظام مثالي لتسليم الأدوية المستهدفة.

في هذه الدراسة، يتم تصنيع كوبوليمر PEI-g-PEG عن طريق رد فعل وسطي، ثم يتم تصنيع الجسيمات النانوية الذهبية المغلفة من PEI-g-PEG (PEI-g-PEG@AuNPs). بالإضافة إلى ذلك، ترتبط DOX و AS1411 بشكل تسلسلي بجزيرة الأمير إدوارد-g-PEG@AuNPs المعدة، كما هو موضح في الشكل 1. يهدف هذا البروتوكول المفصل إلى مساعدة الباحثين على تجنب العديد من المزالق الشائعة المرتبطة باختلاق PEG@AuNPs PEI-g-PEG@AuNPs الجديدة المحملة ب DOX و AS1411.

Protocol

تنبيه: تأكد من استشارة جميع أوراق بيانات سلامة المواد ذات الصلة (MSDS) قبل استخدام جميع المواد الكيميائية. العديد من المواد الكيميائية المستخدمة لإعداد الكوبوليمر والجسيمات النانوية سامة للغاية. الجسيمات النانوية لديها أيضا مخاطر محتملة. تأكد من استخدام جميع ممارسات السلامة المناسبة ومعدات الحماية الشخصية، بما في ذلك القفازات ومعطف المختبر وأغطية الرأس والسراويل كاملة الطول والأحذية القريبة.

1. تركيب مزدوجة كاربوسيل البولي ايثيلين غليكول (CT-PEG)33

  1. إضافة 1.46 غرام (14.6 مليمول) من أنهيدريد succinic (SA) و 209 ملغ (1.71 ملليمول) من 4-dimethylaminopyridine (DMAP) إلى قارورة أسفل جولة 100 مل.
  2. أضف 15 مل من رباعي هيدروفوران اللامائية (THF) إلى القارورة المستخدمة في الخطوة 1.1 ولائم سدادة زجاجية. احتفظ بالقارورة عند 0 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة.
  3. أضف 4.28 غرام (4.28 ملليمول) من غليكول البولي إيثيلين (PEG) و1.8 مل (12.8 ملليمول) من ثلاثي الإيثيلامين (TEA) إلى قارورة جديدة.
  4. أضف 15 مل من THF اللامائية إلى القارورة المستخدمة في الخطوة 1.3 ولائم سدادة زجاجية. نقل المحلول ببطء إلى القارورة المستخدمة في الخطوة 1.2، وذلك باستخدام حقنة تحت الغلاف الجوي النيتروجين.
  5. يحرك المحلول عند 0 درجة مئوية لمدة 2 ساعة، ثم يواصل التفاعل في درجة حرارة الغرفة (RT) بين عشية وضحاها.
  6. باستخدام المبخر الدوار (40 درجة مئوية، 0.1 MPa)، ركز محلول التفاعل وأزل مذيب THF.
  7. في RT، حل محلول رد الفعل من الخطوة 1.6 في 15 مل من 1.325 غرام / مل ثنائي كلورو الميثان (DCM)، ثم إضافة 15 مل من الأثير ديثيل الباردة (Et2O) للحصول على المنتج هطول الأمطار (البولي ايثيلين غليكول دياسيد). قم بإزالة المذيبات عبر ورق التصفية.
    ملاحظة: يمكن تكرار الخطوة هطول الأمطار 3x.
  8. تجفيف الرواسب تحت فراغ في RT لمدة 48 ساعة.

2. توليف PEI-g-PEG كوبوليمر

  1. إضافة 305.47 ملغ من CT-PEG من الخطوة 1.8 و 5 مل من كبريتسيد ثنائي ميثيل (DMSO) إلى قارورة ويحرك في RT لضمان أن CT-PEG يذوب تماما في DMSO.
  2. حل 49.46 ملغ من 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-إيثيلكاربوديميد هيدروكلوريد (EDC) في 5 مل من DMSO، ثم إضافة الحل إلى قارورة المستخدمة في الخطوة 2.1 ويحرك لمدة 30 دقيقة في RT.
  3. حل 29.69 ملغ من N-هيدروكسيسوتشينيميد (NHS) في 5 مل من DMSO وإضافة الحل إلى قارورة المستخدمة في الخطوة 2.1. الاستمرار في اثارة في RT لمدة 3 ساعة.
  4. حل 28.6 ميكرولتر من البولي ايثيلينيمين (PEI) في 10 مل من DMSO وإضافة الحل دروبياسي إلى قارورة المستخدمة في الخطوة 2.1. يحرك المزيج لمدة 3 أيام على الأقل.
  5. نقل الحل تفاعل من الخطوة 2.4 إلى كيس غسيل الكلى (1000 خفض الوزن الجزيئي [MWCO]). ضع كيس غسيل الكلى في كوب 1 لتر مع 500 مل من المياه فائقة النبور كطايب. تغيير المياه فائقة النبور كل 12 ساعة لمدة 3 أيام.
  6. نقل الحل في الخطوة 2.5 إلى كيس غسيل الكلى آخر (10،000 MWCO). ضع كيس غسيل الكلى في كوب 1 لتر مع 500 مل من المياه فائقة النبور كطايب. تغيير المياه فائقة النبور كل 12 ساعة لمدة 3 أيام.
  7. ركز المحلول من الخطوة 2.6 باستخدام المبخر الدوار (40 درجة مئوية، 0.1 MPa) وجفف العينة للحصول على مسحوق PEI-g-PEG.

3. تركيب PEI-g-PEG@AuNPs

  1. حل 5 ملغ من إعداد PEI-g-PEG (الخطوة 2.7) في 5 مل من المياه فائقة البور في قارورة جديدة وتناسب مع سدادة زجاجية.
  2. إضافة 100 مل من 0.3 mM HAuCl4 حل للقارورة وتحريك الحل لمدة 3 ساعة في RT.
    ملاحظة: يجب تغيير لون الحل مباشرة من الأصفر إلى البرتقالي.
  3. إضافة 1 مل من محلول 1 ملغم/مل NaBH4 إلى القارورة وتحريك الحل لمدة 3 ساعة في RT.
    ملاحظة: يجب أن يتحول حل رد الفعل على الفور إلى بورجوندي.
  4. Dialyze المنتج رد فعل باستخدام كيس غسيل الكلى (1000 MWCO) لمدة 3 أيام على النحو المبين في الخطوة 2.5 للحصول على حل PEI-g-PEG@AuNPs.

4. توليف DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs

  1. أضف 1 مل من محلول DOX 2.2 ملغم/مل و20 مل من محلول PEI-g-PEG@AuNPs إلى قارورة جديدة وتناسب سدادة زجاجية.
  2. حل 0.727 ملغ من EDC في 1 مل من المياه فائقة البور وإضافة محلول EDC إلى القارورة المستخدمة في الخطوة 4.1.
  3. حل 0.437 ملغ من NHS في 1 مل من المياه فائقة النبور. إضافة حل NHS إلى القارورة ويحرك في RT لمدة 1 ساعة.
  4. Dialyze المنتج رد فعل باستخدام كيس غسيل الكلى (1000 MWCO) لمدة 3 أيام على النحو المبين في الخطوة 2.5 للحصول على DOX-G-PEI-g-PEG@AuNPs الحل.

5. توليف AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs

  1. أضف 20 مل من محلول DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs و4OD من AS1411 (OD = الكثافة البصرية؛ 1OD ≈ 33 ميكروغرام) إلى قارورة جديدة.
  2. حل 28.76 ملغ من EDC في 1 مل من المياه فائقة البور وإضافة محلول EDC إلى القارورة المستخدمة في الخطوة 5.1.
  3. حل 17.27 ملغ من NHS في 1 مل من المياه فائقة النبور. أضف حل NHS إلى القارورة المستخدمة في الخطوة 5.1 وحرك رد الفعل لمدة ساعة واحدة في RT.
  4. Dialyze المنتج رد فعل باستخدام كيس غسيل الكلى (1000 MWCO) لمدة 3 أيام كما هو موضح في الخطوة 2.5 للحصول على AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs.

6. توصيف العينة

  1. حل البوليمر CT-PEG (الخطوة 1.8) و PEI-g-PEG copolymer (الخطوة 2.7) في الكلوروفورم-د في أنابيب الرنين المغناطيسي النووي (NMR) على التوالي. تحليل العينات باستخدام مطياف NMR 600 ميغاهرتز مجهزة 14.09 T المغناطيس فائق التوصيل و 5.0 مم 600 ميغاهيرتز النطاق العريض Z-التدرج عالية الدقة التحقيق لتأكيد التركيب الكيميائي34.
  2. تفريق AuNPs، DOX، و AS1411، وأعدت PEI-g-PEG@AuNPs (الخطوة 3.4)، DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs (الخطوة 4.4)، و AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs (الخطوة 5.4)، على التوالي في المياه فائقة النبور. ثم، نقل إلى cuvettes وتسجيل الأشعة فوق البنفسجية مرئية (الأشعة فوق البنفسجية فيس) أطياف باستخدام مطياف الأشعة فوق البنفسجية فيس.
  3. إرفاق لاصقة على الوجهين (~ 2 ملم × 2 ملم) إلى رقائق الألومنيوم، وتراجع الحل عينة (PEI-g-PEG@AuNPs، DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs، و AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs) على الشريط بأكمله بشكل موحد. تحليل العينات باستخدام محلل الطيف الضوئي بالأشعة السينية.
  4. تفريق PEI-g-PEG@AuNPs، DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs، وحلول AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs، على التوالي في المياه فائقة النبور. ثم، نقل إلى cuvettes وتقييم توزيع الحجم باستخدام تشتت الضوء الديناميكي.
  5. تفريق PEI-g-PEG@AuNPs، DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs، وحلول AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs في المياه فائقة النبور (قطرة عينة واحدة لكل 5 مل من المياه فائقة النبور لكل عينة). سونيكاتي لمدة 2 ساعة. تراجع شبكة النحاس في حلول العينة والجافة تحت مصباح الأشعة تحت الحمراء. تميز مورفولوجيا باستخدام المجهر الإلكتروني انتقال.
  6. حقن 1 ملغ من AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs في شريط غسيل الكلى 20 kDa MWCO، ثم ضع في 80 مل من المالحة العازلة بالفوسفات (PBS) مع 5٪ ألبوم مصل البقر (BSA). يحرك عند 37 درجة مئوية.
  7. في النقاط الزمنية المحددة مسبقا، وجمع 100 μL aliquots واستبدالها مع برنامج تلفزيوني جديد. استخدم مطياف الأشعة فوق البنفسجية لقياس كثافة مضان DOX للعليكوت.

7. CCK-8 المقايسة AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs الجسيمات النانوية

  1. تنمو خلايا A549 في المتوسط النسر المعدلة دولبيكو (DMEM) تكملها مع 10٪ مصل البقر الجنيني، 100 U/mL البنسلين، و 100 ميكروغرام / مل streptomycin تحت جو رطب من الهواء 95٪ و 5٪ CO2 في 37 درجة مئوية. استبدل الوسط الثقافي كل يومين. استخدام الخلايا في الممر 5 لانتشار الخلايا وتقييس السمية الخلوية لتقييم كميا السمية الخلوية للجسيمات النانوية المعدة AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs.
  2. إضافة 100 ميكرولتر من محلول الجسيمات النانوية في كل احتواء جيدا 1 مل من متوسط الخلية. بعد زراعة لمدة 24 ساعة و 48 ساعة، وإزالة وسائل الإعلام الثقافة من لوحات ثقافة الخلية، ثم إضافة 300 ميكروغرام من وسائل الإعلام ثقافة جديدة و 30 ميكرولتر من الخلايا العد عدة-8 (CCK-8) عدة حلول فورا إلى كل بئر. حضانة لمدة 4 ساعة في حاضنة ثاني أكسيد الكربون2 في 37 درجة مئوية.
  3. نقل 200 ميكرولتر من حلول رد الفعل من الخطوة 7.2 إلى لوحة بئر 96. قراءة الكثافة البصرية (OD) من كل بئر في 570 نانومتر مع قارئ microplate.
  4. مراقبة مورفولوجيا الخلايا في 24 ساعة و 48 ساعة تحت المجهر.

النتائج

1 تم استخدام التحليل الطيفي H NMR لتأكيد التوليف الناجح لبوليمر CT-PEG و PEI-g-PEG copolymers(الشكل 2). ويبين الشكل 2أ أن إشارة بروتون الميثيلين عند δ = 3.61 جزء في المليون وإشارة بروتون الكربوسيل عند δ = 2.57 جزء في المليون تؤكد التوليف الناجح لبوليمرات CT-PEG.

Discussion

1H NMR الطيف (الشكل 2) تأكيد التوليف الناجح للكزوليمر CT-PEG و PEI-g-PEG copolymer. وكانت الأوزان الجزيئية ل PEG و PEI 1000 و 1200 على التوالي. بالإضافة إلى ذلك ، تم استخدام نظام تحفيز EDC / NHS لتجميع PEI-g-PEG copolymer عبر ردود الفعل. وتجدر الإشارة إلى أنه إذا تغيرت الأوزان الجزيئية ل PEG و PEI لتوليف PEI-g-PE...

Disclosures

وليس لدى صاحبي البلاغ ما يكشفان عنه.

Acknowledgements

تم تمويل هذا البحث من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (31700840)؛ مشروع البحث العلمي الرئيسي لمقاطعة خنان (18B430013, 18A150049). وقد تم دعم هذا البحث من قبل برنامج علماء نانهو للعلماء الشباب من XYNU. ويود المؤلفون أن يشكروا طالب البكالوريوس زيبو كو من كلية علوم الحياة في XYNU على أعماله المفيدة. ويود المؤلفون أن يعترفوا بمركز التحليل والاختبار في XYNU لاستخدام معداتهم.

Materials

NameCompanyCatalog NumberComments
4-DimethylaminopyridineMacklinD807273
A549 cellATCC CCL-185TM
AS1411BBI Life Sciences Corporation5'-d (TTTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG) FL-AS1411 (fluorophore-labeled AS1411)
Anhydrous Tetrahydrofuran (THF)SinoPharm Chemical Reagent Co., Ltd
Cell counting kit-8 (CCK-8)Sigma Aldrich96992-500TESTS-F
DichloromethaneTraditional Chinese medicine80047318
Diethyl ether (Et2O)SinoPharm Chemical Reagent Co., Ltd
Dimethyl sulfoxideMacklinD806645
Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM)Sigma Aldrich
Doxorubicin hydrochlorideRhawnR017518
Ether absoluteTraditional Chinese medicine80059618
Field Emission Transmission Electron MicroscopeFEI CompanyTecnai G2 F 20
Gold(III) chloride trihydrateRhawnR016035
Laser Particle-size InstrumentMalvern Instruments LtdZetasizerNanoZS/Masterszer3000E
Microplate ReaderMolecular DevicesSpectraMax 190
N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochlorideMacklinN808856
N-HydroxysuccinimideMacklinH6231
NMR softwareDelta 5.2.1
Nuclear Magnetic Resonance SpectrometerJEOLJNM-ECZ600R/S3
Origin 8.5OriginLab
PenicillinSigma AldrichV900929-100ML
Phosphate-buffered salineSigma AldrichP4417-100TAB
Poly(ethylene glycol)Sigma Aldrich81188BioUltra, average Mn ~ 1000
Poly (ethyleneimine) solutionSigma Aldrich482595average Mn ~ 1200, 50 wt.% in H2O
Sodium borohydride, powderAcrosC18930
StreptomycinSigma Aldrich85886-10ML
Succinic anhydrideTraditional Chinese medicine30171826
TetrahydrofuranTraditional Chinese medicine40058161
TriethylamineTraditional Chinese medicine80134318
UV/VIS/NIR SpectrometerLambda950Lambda950
X-ray Photoelectron SpectrometerThermo Fisher ScientificK-ALPHA 0.5EV

References

  1. Abad, J. M., Bravo, I., Pariente, F., Lorenzo, E. Multi-tasking base ligand: a new concept of AuNPs synthesis. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 408 (9), 2329-2338 (2016).
  2. Siegel, R. L., Miller, K. D., Jemal, A. Cancer statistics, 2019. CA-A Cancer Journal for Clinicians. 69 (1), 7-34 (2019).
  3. Jang, B., Kwon, H., Katila, P., Lee, S. J., Lee, H. Dual delivery of biological therapeutics for multimodal and synergistic cancer therapies. Advanced Drug Delivery Reviews. 98, 113-133 (2016).
  4. Gansler, T., et al. Sixty years of CA: a cancer journal for clinicians. CA-A Cancer Journal for Clinicians. 60 (6), 345-350 (2010).
  5. Li, J., et al. Molecular Mechanism for Selective Cytotoxicity towards Cancer Cells of Diselenide-Containing Paclitaxel Nanoparticles. International Journal of Biological Sciences. 15 (8), 1755-1770 (2019).
  6. Zhao, D., et al. Precise ratiometric loading of PTX and DOX based on redox-sensitive mixed micelles for cancer therapy. Colloids Surfaces B: Biointerfaces. 155, 51-60 (2017).
  7. Blum, R. H., Carter, S. K. Adriamycin. A new anticancer drug with significant clinical activity. Annals of Internal Medicine. 80 (2), 249-259 (1974).
  8. de Lima, R. D. N., et al. Low-level laser therapy alleviates the deleterious effect of doxorubicin on rat adipose tissue-derived mesenchymal stem cells. Journal of Photochemistry Photobiology B. 196, 111512 (2019).
  9. Markowska, A., Kaysiewicz, J., Markowska, J., Huczynski, A. Doxycycline, salinomycin, monensin and ivermectin repositioned as cancer drugs. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 29 (13), 1549-1554 (2019).
  10. Songbo, M., et al. Oxidative stress injury in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Toxicology Letters. 307, 41-48 (2019).
  11. Ewer, M. S., Ewer, S. M. Cardiotoxicity of anticancer treatments. Nature Reviews Cardiology. 12 (9), 547-558 (2015).
  12. Gabizon, A., Shmeeda, H., Barenholz, Y. Pharmacokinetics of pegylated liposomal Doxorubicin: review of animal and human studies. Clinical Pharmacokinetics. 42 (5), 419-436 (2003).
  13. Xu, X., Ho, W., Zhang, X., Bertrand, N., Farokhzad, O. Cancer nanomedicine: from targeted delivery to combination therapy. Trends in Molecular Medicine. 21 (4), 223-232 (2015).
  14. Feng, S., Nie, L., Zou, P., Suo, J. Effects of drug and polymer molecular weight on drug release from PLGA-mPEG microspheres. Journal of Applied Polymer Science. 132 (6), 41431 (2015).
  15. Chen, D., et al. Injectable Temperature-sensitive Hydrogel with VEGF Loaded Microspheres for Vascularization and Bone Regeneration of Femoral Head Necrosis. Materials Letters. 229, 138-141 (2018).
  16. Abadeer, N. S., Murphy, C. J. Recent Progress in Cancer Thermal Therapy Using Gold Nanoparticles. The Journal of Physical Chemistry C. 120 (9), 4691-4716 (2016).
  17. Riley, R. S., Day, E. S. Gold nanoparticle-mediated photothermal therapy: applications and opportunities for multimodal cancer treatment. WIREs Nanomedicine and Nanobiotechnology. 9 (4), 1449 (2017).
  18. Fratoddi, I., et al. Highly Hydrophilic Gold Nanoparticles as Carrier for Anticancer Copper(I) Complexes: Loading and Release Studies for Biomedical Applications. Nanomaterials (Basel). 9 (5), 772 (2019).
  19. Lee, S. M., et al. Drug-loaded gold plasmonic nanoparticles for treatment of multidrug resistance in cancer. Biomaterials. 35 (7), 2272-2282 (2014).
  20. Dreaden, E. C., Alkilany, A. M., Huang, X., Murphy, C. J., El-Sayed, M. A. The golden age: gold nanoparticles for biomedicine. Chemical Society Reviews. 41 (7), 2740-2779 (2012).
  21. Wei, T., et al. Anticancer drug nanomicelles formed by self-assembling amphiphilic dendrimer to combat cancer drug resistance. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (10), 2978-2983 (2015).
  22. Galluzzi, L., Buque, A., Kepp, O., Zitvogel, L., Kroemer, G. Immunological Effects of Conventional Chemotherapy and Targeted Anticancer Agents. Cancer Cell. 28 (6), 690-714 (2015).
  23. Muddineti, O. S., Ghosh, B., Biswas, S. Current trends in using polymer coated gold nanoparticles for cancer therapy. International Journal of Pharmaceutics. 484 (1-2), 252-267 (2015).
  24. Hu, W., et al. Methyl Orange removal by a novel PEI-AuNPs-hemin nanocomposite. Journal of Environmental Sciences. 53, 278-283 (2017).
  25. Gu, F. X., et al. Targeted nanoparticles for cancer therapy. Nano Today. 2 (3), 14-21 (2007).
  26. Srinivasarao, M., Galliford, C. V., Low, P. S. Principles in the design of ligand-targeted cancer therapeutics and imaging agents. Nature Reviews Drug Discovery. 14 (3), 203-219 (2015).
  27. Liu, Z., Shi, Y., Chen, Z., Duan, L., Wang, X. Current progress towards the use of aptamers in targeted cancer therapy. Chinese Science Bulletin (Chinese Version). 59 (14), 1267 (2014).
  28. Ghosh, P., Han, G., De, M., Kim, C. K., Rotello, V. M. Gold nanoparticles in delivery applications. Advanced Drug Delivery Reviews. 60 (11), 1307-1315 (2008).
  29. Vandghanooni, S., Eskandani, M., Barar, J., Omidi, Y. Antisense LNA-loaded nanoparticles of star-shaped glucose-core PCL-PEG copolymer for enhanced inhibition of oncomiR-214 and nucleolin-mediated therapy of cisplatin-resistant ovarian cancer cells. International Journal of Pharmaceutics. 573, 118729 (2020).
  30. Andghanooni, S., Eskandani, M., Barar, J., Omidi, Y. AS1411 aptamer-decorated cisplatin-loaded poly(lactic-co-glycolic acid) nanoparticles for targeted therapy of miR-21-inhibited ovarian cancer cells. Nanomedicine. 13 (21), 2729-2758 (2018).
  31. Palmieri, D., et al. Human anti-nucleolin recombinant immunoagent for cancer therapy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (30), 9418-9423 (2015).
  32. Pichiorri, F., et al. In vivo NCL targeting affects breast cancer aggressiveness through miRNA regulation. Journal of Experimental Medicine. 210 (5), 951-968 (2013).
  33. Hou, S., McCauley, L. K., Ma, P. X. Synthesis and erosion properties of PEG-containing polyanhydrides. Macromolecular Bioscience. 7 (5), 620-628 (2007).
  34. Nie, L., et al. Injectable Vaginal Hydrogels as a Multi-Drug Carrier for Contraception. Applied Sciences. 9 (8), 1638 (2019).
  35. Zou, P., Suo, J., Nie, L., Feng, S. Temperature-responsive biodegradable star-shaped block copolymers for vaginal gels. Journal of Materials Chemistry. 22 (13), 6316-6326 (2012).
  36. Etrych, T., Šubr, V., Laga, R., Říhová, B., Ulbrich, K. Polymer conjugates of doxorubicin bound through an amide and hydrazone bond: Impact of the carrier structure onto synergistic action in the treatment of solid tumours. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 58, 1-12 (2014).
  37. Safari, F., Tamaddon, A. M., Zarghami, N., Abolmali, S., Akbarzadeh, A. Polyelectrolyte complexes of hTERT siRNA and polyethyleneimine: Effect of degree of PEG grafting on biological and cellular activity. Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. 44 (6), 1561-1568 (2016).

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Explore More Articles

160

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Privacy

Terms of Use

Policies

Contact Us

Recommend to library

JoVE NEWSLETTERS

Research

Education

Authors

Librarians

ABOUT JoVE

Copyright © 2025 MyJoVE Corporation. All rights reserved