التحقق من صحة المناظر الطبيعية القائمة على R لنموذج مخاطر منافس

Summary

يصف هذا البروتوكول الرموز في R لتقييم قدرات التمييز والمعايرة لنموذج مخاطر منافس ، بالإضافة إلى رموز للتحقق الداخلي والخارجي منه.

Abstract

يتم تطبيق نموذج كوكس للمخاطر النسبية على نطاق واسع لتحليلات البقاء على قيد الحياة في البيئات السريرية ، لكنه غير قادر على التعامل مع نتائج البقاء المتعددة. تختلف نماذج المخاطر المتنافسة عن نموذج كوكس التقليدي للمخاطر النسبية ، حيث تأخذ في الاعتبار وجود أحداث متنافسة ودمجها مع رسم بياني ، وهو جهاز حساب رسومي ، وهو أداة مفيدة للأطباء لإجراء تنبؤ تنبؤي دقيق. في هذه الدراسة ، نبلغ عن طريقة لإنشاء مخطط المخاطر المتنافسة ، أي تقييم تمييزها (أي مؤشر التوافق والمنطقة تحت المنحنى) وقدرات المعايرة (أي منحنيات المعايرة) ، بالإضافة إلى الفائدة الصافية (أي تحليل منحنى القرار). وبالإضافة إلى ذلك، أجري أيضا التحقق الداخلي باستخدام إعادة تشكيل مجموعة البيانات الأصلية والتحقق الخارجي باستخدام مجموعة بيانات خارجية لمخطط المخاطر المتنافسة المنشأة لإثبات قدرته على الاستقراء. يجب أن يكون مخطط المخاطر المتنافسة بمثابة أداة مفيدة للأطباء للتنبؤ بالتشخيص مع مراعاة المخاطر المتنافسة.

Introduction

في السنوات الأخيرة ، تم تحديد العوامل النذير الناشئة مع تطور الطب الدقيق ، وتجذب النماذج النذير التي تجمع بين العوامل الجزيئية والسريرية المرضية اهتماما متزايدا في البيئات السريرية. ومع ذلك ، فإن النماذج غير الرسومية ، مثل نموذج كوكس للمخاطر النسبية ، مع نتائج قيم المعامل ، يصعب على الأطباء فهمها¹. وبالمقارنة ، فإن الرسم البياني هو أداة تصور لنماذج الانحدار (بما في ذلك نموذج الانحدار كوكس ، ونموذج المخاطر المتنافسة ، وما إلى ذلك) ، وهو مخطط ثنائي الأبعاد مصمم للحساب الرسومي التقريبي لدالة رياضية². إنه يتيح تقييم مستويات مختلفة من المتغيرات في نموذج سريري وحساب درجات المخاطر (RS) للتنبؤ بالتشخيص.

تقييم النموذج ضروري في بناء النموذج ، وهناك خاصيتان مقبولتان بشكل عام للتقييم: التمييز والمعايرة. في النماذج السريرية ، يشير التمييز إلى قدرة النموذج على فصل الأفراد الذين يصابون بأحداث عن أولئك الذين لا يصابون بها ، مثل المرضى الذين يموتون مقابل أولئك الذين يبقون على قيد الحياة ، وعادة ما يستخدم مؤشر التوافق (C-index) أو المنطقة الواقعة تحت منحنى خصائص تشغيل المتلقي (AUC) لتوصيفه ^3,4. المعايرة هي عملية مقارنة الاحتمالات المتوقعة لنموذج ما بالاحتمالات الفعلية ، وقد استخدمت منحنيات المعايرة على نطاق واسع لتمثيلها. بالإضافة إلى ذلك ، يعد التحقق من صحة النموذج (التحقق الداخلي والخارجي) خطوة مهمة في بناء النموذج ، ويمكن فقط استقراء النماذج التي تم التحقق من صحتها⁵.

نموذج كوكس للمخاطر النسبية هو نموذج انحدار يستخدم في البحوث الطبية للتحقيق في الارتباطات بين العوامل النذير وحالة البقاء على قيد الحياة. ومع ذلك ، فإن نموذج كوكس للمخاطر النسبية يأخذ في الاعتبار حالتين فقط من النتائج [Y (0 ، 1)] ، بينما غالبا ما تواجه موضوعات الدراسة أكثر من حالتين ، وتنشأ مخاطر متنافسة [Y (0 ، 1 ، 2)]¹. البقاء على قيد الحياة بشكل عام (OS) ، والذي يتم تعريفه على أنه الوقت من تاريخ المنشأ (على سبيل المثال ، العلاج) إلى تاريخ الوفاة لأي سبب ، هو أهم نقطة نهاية في تحليل البقاء على قيد الحياة. ومع ذلك ، فشل نظام التشغيل في التمييز بين الوفاة الخاصة بالسرطان والوفاة غير الخاصة بالسرطان (على سبيل المثال ، أحداث القلب والأوعية الدموية وغيرها من الأسباب غير ذات الصلة) ، وبالتالي تجاهل المخاطر المتنافسة⁶. في هذه الحالات ، يفضل نموذج المخاطر المتنافسة للتنبؤ بحالة البقاء مع مراعاة المخاطر المتنافسة⁷. إن منهجية بناء نماذج كوكس للمخاطر النسبية والتحقق من صحتها راسخة ، في حين كان هناك عدد قليل من التقارير المتعلقة بالتحقق من صحة نماذج المخاطر المتنافسة.

في دراستنا السابقة ، تم إنشاء رسم بياني محدد للمخاطر المتنافسة ، ومزيج من الرسم البياني ونموذج المخاطر المتنافسة ، وتقدير درجة المخاطر بناء على نموذج مخاطر منافس⁸. تهدف هذه الدراسة إلى تقديم طرق مختلفة لتقييم والتحقق من صحة مخطط المخاطر المتنافسة المعمول به ، والذي يجب أن يكون بمثابة أداة مفيدة للأطباء للتنبؤ بالتشخيص مع مراعاة المخاطر المتنافسة.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

قاعدة بيانات المراقبة وعلم الأوبئة والنتائج النهائية (SEER) هي قاعدة بيانات مفتوحة الوصول للسرطان تحتوي فقط على بيانات المريض مجهولة الهوية (معرف SEER: 12296-Nov2018). لذلك ، تم إعفاء هذه الدراسة من موافقة مجلس المراجعة لمستشفى جينهوا التابع ، كلية الطب بجامعة تشجيانغ.

1. إعداد البيانات وإعداد حزم R

1. إعداد واستيراد البيانات.
   > مجموعة البيانات <- read.csv (".../بيانات سرطان الثدي.xlsx") #Import البيانات .
   ملاحظة: يتم تحميل البيانات في الملف التكميلي 1.
2. قم بتثبيت وتحميل حزم R.
   > الحزم <- ج ("RMS" ، "cmprsk" ، "mstate" ، "البقاء على قيد الحياة" ، "انحدار المخاطر" ،
   برودليم")
   > req.pcg <- وظيفة (pcg) {
   جديد <- PCG[!( pcg٪ in٪ install.packages () [، "Package"])]
   إذا (الطول (جديد)) install.packages (جديد ، التبعيات = T)
   sapply (pcg ، تتطلب ، ch = T)
   }
   > req.pcg (حزم)
   ملاحظة: قم بتنفيذ الإجراءات التالية استنادا إلى برنامج R (الإصدار 3.6.2) باستخدام الحزم rms و cmprsk و mstate و survival و riskression و prodlim (http://www.r-projectrg/).

2. إنشاء رسوم بيانية للمخاطر المتنافسة بطريقتين متميزتين

1. إنشاء رسم بياني للمخاطر المتنافسة بطريقة مباشرة.
   > mod_cph <- CPH (Surv (أشهر البقاء ، الحالة) ~ factor1 + factor2 + ... ،
   x = T ، y = T ، تصفح = T ، بيانات = مجموعة بيانات)
   > الاسم <- nomogram (mod_cph ، fun = list (function (x) 1-surv_cph (36 ، x) ...) ،
   funlabel = c ("حدث لمدة 3 سنوات 1 Prob." ...) ، lp = F) #Take الشهر 36 كمثال.
   > mod_crr <- crr (أشهر البقاء على قيد الحياة ، fstatus ، رمز الفشل = 1 ، cov1 = cov)
   > درجة <- سجل (log ((1-real.3y) ، (1-cif.min36))) / (maxbeta / 100)
   > مؤامرة (اسم)
2. إنشاء مخطط المخاطر المتنافسة بطريقة مرجحة.
   > df.w <- crprep ("Survivalmonths "،" fstatus" ،
   البيانات = مجموعة البيانات ، عبر = c (1،2) ، cens = 0 ،
   Keep = c ("factor1"،" factor2"...))
   > mod.w <- cph (Surv (Tstart ، Tstop ، الحالة == 1) ~ factor1 + factor2 + ... ،
   البيانات = df.w ، الوزن = weight.cens ، المجموعة الفرعية = رمز الفشل == 1 ، تصفح = T)
   > nom.w <- رسم بياني (mod.w ...)

3. القدرة على التمييز في رسم المخاطر المتنافسة

1. جيم - مؤشر التمييز
   1. قم بتركيب مصفوفة cov في نموذج المخاطر المتنافس mod_crr. واحصل على مصفوفة SUV متوقعة.
      > سيارات الدفع الرباعي <- predict.crr (mod_crr ، cov)
   2. احصل على الحوادث التراكمية في شهر معين من سيارات الدفع الرباعي واحسب مؤشر C باستخدام الوظيفة rcorr.cens.
      > cif36 <- SUV [التي (SUV [، 1] == 36) ،] [-1]
      > rcorr <- rcorr.cens(1-cif36,Surv(Dataset$Survivalmonth,Dataset$tumordeath))
      > سي إندكس <- RCORR[1]
2. AUC للتمييز
   1. سجل الأداء التنبئي لنموذج المخاطر المنافس باستخدام الدالة Score (حزمة انحدار المخاطر).
      > fgr.w <- FGR (Hist (أشهر البقاء على قيد الحياة ، fstatus) ~ factor1 + factor2 + ... ، البيانات = مجموعة البيانات ، السبب = 1)
      > درجة <- النتيجة (قائمة ("غرامة رمادية" = fgr.w) ،
   2. استخراج AUC من "النتيجة".
      > النتيجة$AUC

4. قدرة معايرة نماذج المخاطر المتنافسة

1. منحنيات المعايرة مع فاصل ثقة 95٪ لنموذج المخاطر المنافسة
   1. احصل على إطار بيانات مع الحوادث التراكمية لكل فرد في وقت فشل معين.
      > cif36 <- data.frame (cif36) #Take الشهر 36 كمثال.
      > الأسماء (cif36.36_o) <-c ("36 م")
   2. قسم المجموعة النموذجية وفقا للحوادث التراكمية المقدرة إلى خمس مجموعات فرعية واحسب متوسط الحوادث التراكمية المتوقعة لكل مجموعة فرعية.
      > المجموعة36 <- قطع (cif36 $ '36m' ،
      الكمية (cif36 $ '36m' ، التسلسل (0 ، 1 ، 0.2)) ،
      include.lower = TRUE ، التسميات = 1: 5)
      > يعني 36 <- as.vector (بواسطة (cif36 $ '36m' ، group36 ، يعني))
   3. احسب الحوادث التراكمية المرصودة ، أي الحوادث التراكمية الفعلية ، باستخدام الدالة cuminc ، ثم احصل على الحوادث التراكمية المرصودة بفاصل ثقة 95٪ في وقت فشل معين.
      > cum36 <- cuminc (مجموعة البيانات $ Survivalmonths ، Dataset $ fstatus ، group36)
      > obs36 <- النقاط الزمنية (cum36 ، Dataset $ Survivalmonth) $est [c (1: 5) ، 36]
      > obs36var <- النقاط الزمنية (cum36 ، Dataset $ Survivalmonth) $var [c (1: 5) ، 36]
      > DF <- data.frame (يعني 36 ، obs36 ، obs36var)
   4. ارسم منحنى المعايرة مع الحوادث التراكمية المتوقعة مثل المحور السيني والحوادث التراكمية المرصودة كمحور ص باستخدام الدالة ggplot.
      > ggplot(df)+ geom_point(aes(x=mean36,y=obs36),col="red")+
      geom_point(AES(x=mean36,y=obs36),col="red",pch=4)+
      geom_line(col="red"، AES(x=mean36,y=obs36))+
      geom_errorbar(col="red"، AES(x=mean36,y=obs36+1.96
      * مربع (obs36var)) ،
      YMin = OBS36-1.96 * مربع (OBS36var) ، YMAX = OBS36 + 1.96
      * مربع (obs36var))
      geom_abline(lty=3,lwd=2,col=c(rgb(0,118,192,
      maxColorValue = 255)))
2. منحنى المعايرة مع درجات المخاطر لنموذج المخاطر المتنافس
   1. قيم كل مستوى من جميع المتغيرات واحصل على إجمالي RS.
      > مجموعة البيانات $factor1[Dataset$factor1==1] <- factor1.scale["Factor1_level1"]
      > ... #For سبيل المثال ، Dataset $ histology [Dataset $ histology == 1] <-histology.scale ["Histology1"]
      > مجموعة البيانات $ rs <- مجموعة البيانات $ factor1 + Dataset $ factor2 + Dataset $ factor3 + ...
      ملاحظة: احصل على إجمالي RS لكل مريض عن طريق جمع نقاط كل متغير.
   2. عد الترددات واحسب الحوادث التراكمية المرصودة لدرجات المخاطر الإجمالية المختلفة.
      > rs.freq <- as.data.frame (الجدول (مجموعة البيانات $ rs))
      > obs.36 <- متجه (الوضع = "رقمي" ، الطول = nrow (rs.freq))
      > ل (i in 1: nrow(rs.freq)) {
      مجموعة البيانات <- مجموعة فرعية (مجموعة البيانات ، مجموعة البيانات $ rs == rs.freq [i ، 1])
      cif.dataset <- cuminc (مجموعة البيانات $ البقاء على قيد الحياة ، مجموعة البيانات $ الموت 3)
      CIF36.Dataset <- النقاط الزمنية (cif.dataset,36)
      obs.36[i] <- cif36.dataset$est[1]}
   3. قم بتعيين نطاق المحور السيني وحساب الحوادث التراكمية المتوقعة لإجمالي درجات المخاطر.
      > RS <- النطاق (nom $ total.points)
      > x.36 <- التسلسل (الحد الأدنى (RS) ، الحد الأقصى (RS) ، 0.01)
      > pre.36 <- 1- (1-cif.min36) ^ exp (x.36 * maxbeta / 100)
   4. ارسم منحنى المعايرة مع درجات المخاطر.
      > مؤامرة (x.36 ، pre.36 ، type = 'l'...)
      > الاسمية (جديد = صحيح)
      > مؤامرة (as.vector (rs.freq [، 1]) ، obs.36 ...)

5. تحليل منحنى القرار لنماذج المخاطر المتنافسة

1. مصدر دالة stdca لإجراء تحليل منحنى القرار.
   > المصدر("stdca. R")
2. استخرج المعادلات كثيرة الحدود من الرسم البياني لحساب احتمال البقاء على قيد الحياة.
   > نوموغرام إكس (نومو = اسم)
   > مجموعة البيانات $ المتنبئون <- A * (مجموعة البيانات $ rs ^ 3) + B * (مجموعة البيانات $ rs ^ 2) + C * مجموعة البيانات $ rs + D #predictors هي احتمالات متوقعة للوفاة الخاصة بالسرطان محسوبة بواسطة الرسم البياني المحدد
3. إجراء تحليل منحنى القرار.
   > stdca (البيانات = مجموعة البيانات ، النتيجة = "الحالة" ، ttresult = "Survivalmonth" ، النقطة الزمنية = 36 ،
   المتنبئون = "المتنبئون" ، cmprsk = TRUE ، السلس = خطأ ، الاحتمال = خطأ)
   ملاحظة: لتقييم نتيجة في وجود مخاطر منافسة ، يجب اختيار TRUE ل cmprsk.

6. التحقق الداخلي باستخدام طريقة التمهيد

1. احصل على متوسط الحوادث التراكمية المتوقعة باستخدام طريقة التمهيد.
   1. أعد تشكيل مجموعة البيانات الأصلية (مجموعة البيانات) باستخدام استبدال لإنشاء مجموعة بيانات التمهيد (Dataset_in). إنشاء نموذج مخاطر منافس (mod.in_crr) مع مجموعة بيانات التمهيد. استخدم الدالة predict.crr للتنبؤ بأوقات mod.in_crr وتكرار b لإنشاء suvall.in.
      ب = ب
      suvall.in <- قائمة()
      ل(j في 1:B){
      Dataset_in <- مجموعة البيانات [عينة (ج (1: nrow (مجموعة البيانات)) ، nrow (مجموعة البيانات) ،
      استبدال = TRUE) ،]
      إرفاق (Dataset_ بوصة)
      كوف. في <- model.matrix (~ factor1+ factor2 + ...) [,-1]
      وزاره الدفاع. في _crr <- crr (البقاء على قيد الحياة ، fstatus ، رمز الفشل = 1 ، cov1 = cov.in)
      مفرزة (مجموعة البيانات. الداخلية)
      سيارات الدفع الرباعي. في <- predict.crr (وزارة الدفاع في _crr ، cov)
      suvall.in[[ي]] <- suv.in}
   2. احصل على متوسط الحوادث التراكمية المتوقعة في شهر معين.
      CIF36ALL. < المتجه الداخلي (الوضع = "رقمي" ، الطول = nrow (مجموعة البيانات))
      ل (k في 1: B) {
      CIF36ALL. الداخلية <- CIF36ALL. الداخلية + سوفال. الداخلية[[k]][التي(suvall. الداخلية[[k]][,1]==36),][-1]
      }
      cif36.in <- cif36all.in/B
2. احسب مؤشر C باستخدام التحقق المتقاطع الداخلي باستخدام الدالة rcorr.cens.
   ركور. الداخلية <- rcorr.cens(1-cif36.in,Surv(Dataset$Survivalmonth,Dataset$tumordeath))
   جالفهرس. < الداخلية- ركور. داخلي[1]
3. قم بالمعايرة باستخدام التحقق الداخلي المتقاطع.
   ملاحظة: تتشابه رموز منحنى المعايرة لنموذج المخاطر المتنافسة مع التحقق الداخلي مع الرموز الواردة في القسم 4 ، بينما تم استبدال سيارات الدفع الرباعي ب suv.in.

7. التحقق الخارجي من نموذج المخاطر المتنافسة

1. احصل على الحوادث التراكمية المتوقعة باستخدام البيانات الخارجية. احصل على الحوادث التراكمية المتوقعة باستخدام مصفوفة متغيرات البيانات الخارجية (cov.ex).
   SUV.ex <- predict.crr (mod_crr,cov.ex)
   cif36.ex <- suv.ex [الذي (suv.ex $time=="36"),][-1]
2. احسب مؤشر C باستخدام التحقق الخارجي.
   rcorr.ex <- rcorr.cens(1-cif36.ex,Surv(Dataset.ex$Survivalmonth,Dataset.ex$tumordeath))
   cindex.ex <- rcorr.ex[1]
3. المعايرة باستخدام التحقق الخارجي.
   ملاحظة: تتشابه رموز منحنى المعايرة لنموذج المخاطر المتنافس مع التحقق الداخلي مع الرموز الواردة في القسم 4 ، بينما يتم استبدال سيارات الدفع الرباعي ب suv.ex.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

النتائج

في هذه الدراسة ، تم استرداد بيانات مرضى سرطان الثدي من قاعدة بيانات SEER وكانت بمثابة بيانات مثال. توفر قاعدة بيانات SEER بيانات عن السرطان تمثل حوالي 34.6٪ من سكان الولايات المتحدة ، وتم الحصول على إذن للوصول إلى قاعدة البيانات (الرقم المرجعي 12296-Nov2018).

تم إنشاء اثنين من الرسوم الب...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

قارنت هذه الدراسة بين الرسوم البيانية المتنافسة للمخاطر التي تم إنشاؤها بطريقتين متميزتين وأجرت تقييما والتحقق من صحة المخططات المحددة. على وجه التحديد ، قدمت هذه الدراسة برنامجا تعليميا خطوة بخطوة لإنشاء مخطط بياني يعتمد على طريقة مباشرة ، بالإضافة إلى حساب مؤشر C ورسم منحنيات المعايرة...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
R software	None	Not Applicable	Version 3.6.2 or higher
Computer system	Microsoft	Windows 10	Windows 10 or higher