Ландшафтная валидация модели конкурирующего риска на основе R

Резюме

В настоящем протоколе описываются коды в R для оценки различающих и калибровочных способностей конкурирующей модели риска, а также коды для ее внутренней и внешней проверки.

Аннотация

Модель пропорционального риска Кокса широко применяется для анализа выживаемости в клинических условиях, но она не способна справиться с множественными исходами выживаемости. В отличие от традиционной модели пропорциональной опасности Кокса, конкурирующие модели риска учитывают наличие конкурирующих событий и их комбинацию с номограммой, графическим вычислительным устройством, которое является полезным инструментом для клиницистов для проведения точного прогностического прогнозирования. В этом исследовании мы сообщаем о методе установления номограммы конкурирующего риска, то есть оценки его способности к дискриминации (т. е. индексу соответствия и площади под кривой) и калибровочной (т. е. калибровочные кривые), а также чистой выгоды (т. е. анализ кривой принятия решений). Кроме того, была выполнена внутренняя валидация с использованием начальной выборки исходного набора данных и внешняя валидация с использованием внешнего набора данных установленной номограммы конкурирующего риска, чтобы продемонстрировать его экстраполяционную способность. Номограмма конкурирующего риска должна служить полезным инструментом для клиницистов для прогнозирования прогноза с учетом конкурирующих рисков.

Введение

В последние годы с развитием прецизионной медицины были выявлены новые прогностические факторы, и прогностические модели, сочетающие молекулярные и клинико-патологические факторы, привлекают все большее внимание в клинических условиях. Однако неграфические модели, такие как модель пропорциональной опасности Кокса, с результатами значений коэффициентов, трудно понять^{клиницистам 1}. Для сравнения, номограмма — это инструмент визуализации регрессионных моделей (включая регрессионную модель Кокса, конкурирующую модель риска и т. д.), двумерную диаграмму, предназначенную для приближенного графического вычисления математической функции². Это позволяет оценивать различные уровни переменных в клинической модели и рассчитывать оценки риска (RS) для прогнозирования прогноза.

Оценка модели имеет важное значение при построении модели, и для оценки обычно принимаются две характеристики: дискриминация и калибровка. В клинических моделях дискриминация относится к способности модели отделять людей, у которых развиваются события, от тех, у кого их нет, таких как пациенты, которые умирают, и те, кто остается в живых, и индекс соответствия (C-индекс) или площадь под кривой рабочих характеристик приемника (AUC) обычно используются для его характеристики ^3,4. Калибровка — это процесс сравнения предсказанных вероятностей модели с фактическими вероятностями, и для его представления широко используются калибровочные кривые. Кроме того, валидация модели (внутренняя и внешняя валидация) является важным этапом в построении модели, и только проверенные модели могут быть дополнительно экстраполированы⁵.

Модель пропорциональной опасности Кокса — это регрессионная модель, используемая в медицинских исследованиях для изучения связей между прогностическими факторами и статусом выживаемости. Однако модель пропорционального риска Кокса учитывает только два статуса исхода [Y (0, 1)], в то время как испытуемые часто сталкиваются с более чем двумя статусами, и возникают конкурирующие риски [Y (0, 1, 2)]¹. Общая выживаемость (ОВ), которая определяется как время от даты происхождения (например, лечения) до даты смерти по любой причине, является наиболее важной конечной точкой в анализе выживаемости. Тем не менее, ОВ не может дифференцировать смерть, специфичную для рака, от смерти, не связанной с раком (например, сердечно-сосудистые события и другие несвязанные причины), тем самым игнорируя конкурирующие риски⁶. В этих ситуациях модель конкурирующего риска является предпочтительной для прогнозирования состояния выживания с учетом конкурирующих рисков⁷. Методология построения и проверки моделей пропорциональной опасности Кокса хорошо зарекомендовала себя, в то время как было мало сообщений о проверке конкурирующих моделей риска.

В нашем предыдущем исследовании была установлена специфическая номограмма конкурирующего риска, комбинация номограммы и модели конкурирующего риска, а также оценка оценки риска на основе модели конкурирующего риска⁸. Это исследование направлено на то, чтобы представить различные методы оценки и валидации установленной номограммы конкурирующего риска, которые должны служить полезным инструментом для клиницистов для прогнозирования прогноза с учетом конкурирующих рисков.

протокол

База данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов (SEER) представляет собой базу данных о раке с открытым доступом, которая содержит только обезличенные данные пациентов (SEER ID: 12296-Nov2018). Таким образом, это исследование было освобождено от одобрения наблюдательного совета аффилированной больницы Цзиньхуа Медицинской школы Чжэцзянского университета.

1. Подготовка данных и подготовка пакетов R

1. Подготовьте и импортируйте данные.
   > Набор данных <- чтение.csv(".../Данные о раке молочной железы.xlsx") #Import данные.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Данные загружены в дополнительный файл 1.
2. Установите и загрузите пакеты R.
   > пакеты <- c("rms","cmprsk","mstate","survival","riskRegression","
   продлим»)
   > req.pcg <- function(pcg){
   Новый <- PCG[!( pcg %in% installed.packages()[, "Package"])]
   if (length(new)) install.packages(new, dependencies = T)
   sapply(pcg, требовать, ch = T)
   }
   > req.pcg(пакеты)
   ПРИМЕЧАНИЕ: Выполните следующие процедуры на основе программного обеспечения R (версия 3.6.2), используя пакеты rms, cmprsk, mstate, survival, riskRegression и prodlim (http://www.r-projectrg/).

2. Установите конкурирующие номограммы риска двумя различными методами

1. Установите номограмму конкурирующего риска прямым методом.
   > mod_cph <- cph(Surv(Месяцы выживания, статус) ~ фактор1+ фактор2+...,
   x=T, y=T, surv=T, data=Dataset)
   > nom <- номограмма(mod_cph, fun=list(function(x) 1-surv_cph(36, x)...),
   funlabel=c("3-year event1 Prob." ...), lp=F) #Take 36-й месяц в качестве примера.
   > mod_crr <- crr(Survivalmonths, fstatus, failcode=1, cov1=cov)
   > оценка <- log(log((1-real.3y),(1-cif.min36)))/(maxbeta/100)
   > сюжет(ном)
2. Установите номограмму конкурирующего риска взвешенным методом.
   > df.w <- crprep("Survivalmonths"," fstatus",
   data=Набор данных, trans=c(1,2), cens=0,
   keep=c("factor1",factor2"...))
   > mod.w <- cph(Surv(Tstart, Tstop, status==1) ~ factor1+factor2+...,
   data=df.w, weight=weight.cens, subset=failcode==1, surv=T)
   > nom.w <- номограмма (mod.w...)

3. Дискриминационная способность номограммы конкурирующего риска

1. С-индекс дискриминации
   1. Вписать матричный cov в конкурирующую модель риска mod_crr. и получить прогнозируемый матричный внедорожник.
      > внедорожник <- predict.crr(mod_crr, cov)
   2. Получите кумулятивные случаи за определенный месяц из внедорожника и рассчитайте C-индекс с помощью функции rcorr.cens.
      > CIF36 <- SUV[which(suv[,1]==36),][-1]
      > rcorr <- rcorr.cens(1-cif36,Surv(Dataset$Survivalmonths,Dataset$tumordeath))
      > cindex <- rcorr[1]
2. AUC за дискриминацию
   1. Оцените прогностическую эффективность конкурирующей модели риска с помощью функции Score (пакет riskRegression).
      > fgr.w <- FGR(Hist(Survivalmonths, fstatus) ~ factor1+ factor2+..., data=Dataset, cause=1)
      > оценка <- Score(list("Fine-Gray" = fgr.w),
   2. Извлеките AUC из «партитуры».
      > оценка$AUC

4. Калибровочная способность конкурирующих моделей риска

1. Калибровочные кривые с 95% доверительным интервалом конкурирующей модели риска
   1. Получите кадр данных с совокупными случаями каждого человека за определенное время отказа.
      > CIF36 <- data.frame(cif36) #Take 36-м месяце в качестве примера.
      > colnames(cif36.36_o)<-c("36m")
   2. Разделите когорту в соответствии с предполагаемой кумулятивной заболеваемостью на пять подгрупп и рассчитайте среднее прогнозируемое кумулятивное число случаев каждой подгруппы.
      > group36 <- cut(CIF36$'36m',
      quantile(CIF36$'36M', seq(0, 1, 0.2)),
      include.low = ИСТИНА, метки = 1:5)
      > mean36 <- as.vector(by(cif36 $'36m', group36, mean))
   3. Рассчитайте наблюдаемые кумулятивные случаи, то есть фактические кумулятивные случаи, используя функцию cuminc, а затем получите наблюдаемые кумулятивные случаи с 95% доверительным интервалом в определенное время отказа.
      > cum36 <- cuminc(Dataset$Survivalmonths,Dataset$fstatus,group36)
      > obs36 <- timepoints(cum36,Dataset$Survivalmonths)$est[c(1:5),36]
      > obs36var <- timepoints(cum36,Dataset$Survivalmonths)$var[c(1:5),36]
      > df <- data.frame(mean36; obs36; obs36var)
   4. Построите калибровочную кривую с прогнозируемыми кумулятивными случаями в качестве оси x и наблюдаемыми кумулятивными случаями в качестве оси Y, используя функцию ggplot.
      > ggplot(df)+ geom_point(aes(x=mean36,y=obs36),col="red")+
      geom_point(aes(x=mean36,y=obs36),col="red",pch=4)+
      geom_line(col="red",aes(x=mean36,y=obs36))+
      geom_errorbar(col="red",aes(x=mean36,y=obs36+1.96
      *sqrt(obs36var)),
      ymin = obs36-1,96 * sqrt (obs36var), ymax = obs36 + 1,96
      *sqrt(obs36var))
      geom_abline(lty=3,lwd=2,col=c(rgb(0,118,192;
      maxColorValue=255)))
2. Калибровочная кривая с оценками риска конкурирующей модели риска
   1. Оцените каждый уровень всех переменных и получите общий RS.
      > Dataset$factor1[Dataset$factor1==1] <- factor1.scale["Factor1_level1"]
      > ... #For примере, Dataset$histology[Dataset$histology==1]<-histology.scale["Histology1"]
      > Dataset$rs <- Dataset$factor1+Dataset$factor2+Dataset$factor3+...
      ПРИМЕЧАНИЕ: Получите общий RS для каждого пациента, суммируя баллы каждой переменной.
   2. Подсчитайте частоты и рассчитайте наблюдаемые кумулятивные случаи различных общих оценок риска.
      > rs.freq <- as.data.frame(table(Dataset$rs))
      > obs.36 <- vector(mode="numeric", length=nrow(rs.freq))
      > for (i in 1: nrow(rs.freq)) {
      набор данных <- подмножество(Dataset,Dataset$rs== rs.freq [i,1])
      cif.dataset <- cuminc(dataset$Survivalmonths,dataset$death3)
      CIF36.DataSet <- TimePoints(CIF.Dataset,36)
      obs.36[i] <- cif36.dataset$est[1]}
   3. Установите диапазон оси X и рассчитайте прогнозируемую кумулятивную частоту общих оценок риска.
      > RS <- диапазон(nom$total.points)
      > x.36 <- seq(min(RS),max(RS),0.01)
      > pre.36 <- 1-(1-cif.min36)^exp(x.36*maxbeta/100)
   4. Постройте калибровочную кривую с оценками риска.
      > plot(x.36, pre.36, type='l'...)
      > par(new=TRUE)
      > plot(as.vector(rs.freq[,1]), obs.36... )

5. Анализ кривой принятия решений конкурирующих моделей риска

1. Источник функции stdca для выполнения анализа кривой принятия решений.
   > source("stdca. R")
2. Извлеките полиномиальные уравнения из номограммы, чтобы вычислить вероятность выживания.
   > номограммаEx(nomo = nom)
   > Набор данных$предикторы <- A * (Dataset$rs ^3) + B * (Dataset$rs ^2) + C * Dataset$rs + D #predictors - прогнозируемые вероятности смерти от рака, рассчитанные по установленной номограмме
3. Выполните анализ кривой принятия решений.
   > stdca(data = Dataset, result = "status", ttresult = "Survivalmonths", timepoint = 36,
   предикторы = "предикторы", cmprsk = ИСТИНА, гладкий = ЛОЖЬ, вероятность = ЛОЖЬ)
   ПРИМЕЧАНИЕ: Для оценки результата при наличии конкурирующего риска для cmprsk следует выбирать TRUE.

6. Внутренняя проверка с использованием метода bootstrap

1. Получите среднее прогнозируемое кумулятивное число случаев с помощью метода начальной загрузки.
   1. Выполните интерполяцию исходного набора данных (Dataset) с помощью replace для создания набора данных начальной загрузки (Dataset_in). Создайте конкурирующую модель риска (mod.in_crr) с помощью набора данных начальной загрузки. Используйте функцию predict.crr для прогнозирования mod.in_crr и цикла b раз для генерации suvall.in.
      B=b
      suvall.in <- list()
      for(j in 1:B){
      Dataset_in <- Dataset[sample(c(1:nrow(Dataset)),nrow(Dataset),
      replace = TRUE),]
      Прикрепить(Dataset_ дюйма)
      cov. в <- model.matrix(~factor1+ factor2+...) [,-1]
      модуль. в _crr <- crr(Survivalmonths, fstatus, failcode=1, cov1=cov.in)
      detach(Dataset. inner)
      Внедорожник. в <- predict.crr(мод. в _crr, cov)
      suvall.in[[j]] <- suv.in}
   2. Получите среднее прогнозируемое кумулятивное число случаев за определенный месяц.
      CIF36All. внутренний <- vector(mode="numeric", length=nrow(Dataset))
      for (k in 1:B) {
      CIF36All. внутренний<- cif36all. Внутренний+ Сувалл. inner[[k]][which(suvall. inner[[k]][,1]==36),][-1]
      }
      cif36.in <- cif36all.in/B
2. Вычислите C-индекс с помощью внутренней перекрестной проверки с помощью функции rcorr.cens.
   РКОРР. внутренний <- rcorr.cens(1-cif36.in,Surv(Dataset$Survivalmonths,Dataset$tumordeath))
   cindex. Внутренний <- rcorr. внутренний[1]
3. Калибровка с помощью перекрестной внутренней проверки.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Коды калибровочной кривой конкурирующей модели риска с внутренней валидацией аналогичны кодам в разделе 4, в то время как внедорожник был заменен на suv.in.

7. Внешняя валидация конкурирующей модели риска

1. Получите прогнозируемую кумулятивную заболеваемость, используя внешние данные. Получите прогнозируемые кумулятивные случаи с матрицей переменных внешних данных (cov.ex).
   suv.ex <- predict.crr(mod_crr,cov.ex)
   cif36.ex <- suv.ex [which(suv.ex $time=="36"),][-1]
2. Рассчитайте C-индекс с помощью внешней проверки.
   rcorr.ex <- rcorr.cens(1-cif36.ex,Surv(Dataset.ex$Survivalmonths,Dataset.ex$tumordeath))
   cindex.ex <- rcorr.ex[1]
3. Калибровка с помощью внешней проверки.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Коды калибровочной кривой конкурирующей модели риска с внутренней валидацией аналогичны кодам в разделе 4, в то время как suv заменен на suv.ex.

Результаты

В этом исследовании данные пациентов с раком молочной железы были извлечены из базы данных SEER и послужили примерными данными. База данных SEER предоставляет данные о раке, представляющем около 34,6% населения Соединенных Штатов, и было получено разрешение на доступ к базе данных (ссылочный...

Обсуждение

В этом исследовании сравнивали конкурирующие номограммы риска, установленные двумя различными методами, и проводили оценку и валидацию установленных номограмм. В частности, это исследование предоставило пошаговое руководство по установлению номограммы на основе прямого метода, а та...

Материалы

Name	Company	Catalog Number	Comments
R software	None	Not Applicable	Version 3.6.2 or higher
Computer system	Microsoft	Windows 10	Windows 10 or higher