Uma validação de cenário baseada em R de um modelo de risco concorrente

Resumo

O presente protocolo descreve códigos em R para avaliar as habilidades de discriminação e calibração de um modelo de risco competitivo, bem como códigos para validação interna e externa do mesmo.

Resumo

O modelo de risco proporcional de Cox é amplamente aplicado para análises de sobrevida em cenários clínicos, mas não é capaz de lidar com múltiplos desfechos de sobrevida. Diferentemente do modelo tradicional de risco proporcional de Cox, os modelos de risco concorrentes consideram a presença de eventos concorrentes e sua combinação com um nomograma, um dispositivo gráfico de cálculo, que é uma ferramenta útil para os clínicos realizarem uma predição prognóstica precisa. Neste estudo, relatamos um método para estabelecer o nomograma de risco competitivo, ou seja, a avaliação de suas habilidades de discriminação (i.e., índice de concordância e área sob a curva) e calibração (i.e., curvas de calibração), bem como o benefício líquido (i.e., análise da curva de decisão). Além disso, validação interna usando reamostras de bootstrap do conjunto de dados original e validação externa usando um conjunto de dados externo do nomograma de risco concorrente estabelecido também foram realizadas para demonstrar sua capacidade de extrapolação. O nomograma de risco competitivo deve servir como uma ferramenta útil para os clínicos preverem o prognóstico com a consideração de riscos competitivos.

Introdução

Nos últimos anos, fatores prognósticos emergentes têm sido identificados com o desenvolvimento da medicina de precisão, e modelos prognósticos combinando fatores moleculares e clínico-patológicos vêm chamando cada vez mais atenção em cenários clínicos. No entanto, modelos não gráficos, como o modelo de risco proporcional de Cox, com resultados de valores de coeficientes, são de difícil compreensão para os clínicos¹. Em comparação, um nomograma é uma ferramenta de visualização de modelos de regressão (incluindo o modelo de regressão de Cox, modelo de risco competitivo, etc.), um diagrama bidimensional projetado para a computação gráfica aproximada de uma função matemática². Permite a avaliação de diferentes níveis de variáveis em um modelo clínico e o cálculo de escores de risco (ES) para predizer prognóstico.

A avaliação do modelo é essencial na construção do modelo, e duas características são geralmente aceitas para avaliação: discriminação e calibração. Em modelos clínicos, a discriminação refere-se à capacidade de um modelo separar indivíduos que desenvolvem eventos daqueles que não desenvolvem, como pacientes que morrem versus aqueles que permanecem vivos, e o índice de concordância (C-index) ou a área sob a curva receiver operating characteristic (AUC) são tipicamente usados para caracterizá-la ^3,4. A calibração é um processo de comparação das probabilidades previstas de um modelo com as probabilidades reais, e curvas de calibração têm sido amplamente utilizadas para representá-lo. Além disso, a validação de modelos (validação interna e externa) é uma etapa importante na construção do modelo, e apenas modelos validados podem ser extrapolados⁵.

O modelo de risco proporcional de Cox é um modelo de regressão utilizado em pesquisas médicas para investigar as associações entre fatores prognósticos e status de sobrevida. No entanto, o modelo de risco proporcional de Cox considera apenas dois status de desfecho [Y (0, 1)], enquanto os sujeitos do estudo geralmente enfrentam mais de dois status, e riscos concorrentes surgem [Y (0, 1, 2)]¹. A sobrevida global (SG), que é definida como o tempo desde a data de origem (por exemplo, tratamento) até a data do óbito por qualquer causa, é o desfecho mais importante na análise de sobrevida. No entanto, a OS falha em diferenciar a morte específica por câncer da morte não específica por câncer (por exemplo, eventos cardiovasculares e outras causas não relacionadas), ignorando riscos competitivos⁶. Nessas situações, o modelo de risco competitivo é preferido para a predição do status de sobrevida com a consideração de riscos competitivos⁷. A metodologia de construção e validação de modelos de riscos proporcionais de Cox está bem estabelecida, enquanto há poucos relatos sobre a validação de modelos de risco concorrentes.

Em nosso estudo anterior, um nomograma de risco competitivo específico, uma combinação de um nomograma e um modelo de risco competitivo e uma estimativa de escore de risco baseada em um modelo de risco competitivo foram estabelecidos⁸. Este estudo tem como objetivo apresentar diferentes métodos de avaliação e validação do nomograma de risco competitivo estabelecido, que deve servir como uma ferramenta útil para os clínicos predizerem o prognóstico com a consideração de riscos competitivos.

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Protocolo

O banco de dados de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) é um banco de dados de câncer de acesso aberto que contém apenas dados de pacientes não identificados (SEER ID: 12296-Nov2018). Portanto, este estudo foi isento da aprovação do comitê de revisão do Hospital Jinhua Afiliado, Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang.

1. Preparação dos dados e preparação dos pacotes R

1. Prepare e importe os dados.
   > Dataset <- read.csv(".../Breast cancer Data.xlsx") #Import dados.
   Observação : os dados são carregados no arquivo suplementar 1.
2. Instale e carregue os pacotes R.
   > pacotes <- c("rms","cmprsk","mstate","survival","riskRegression","
   prodlim")
   > req.pcg <- função(pcg){
   novo <- pcg[!( pcg %in% installed.packages()[, "Pacote"])]
   if (length(new)) install.packages(new, dependencies = T)
   sapply (pcg, exigir, ch = T)
   }
   > req.pcg(pacotes)
   Observação : execute os seguintes procedimentos com base no software R (versão 3.6.2) usando os pacotes rms, cmprsk, mstate, survival, riskRegression e prodlim (http://www.r-projectrg/).

2. Estabelecer nomogramas de risco concorrentes em dois métodos distintos

1. Estabelecer o nomograma de risco concorrente em um método direto.
   > mod_cph <- cph(Surv(Survivalmonths, status) ~ factor1+ factor2+...,
   x=T, y=T, surv=T, data=Conjunto de dados)
   > nom <- nomogram(mod_cph, fun=list(function(x) 1-surv_cph(36, x)...),
   funlabel=c("Evento de 3 anos1 Prob." ...), lp=F) #Take o 36º mês como exemplo.
   > mod_crr <- crr(Survivalmonths, fstatus, failcode=1, cov1=cov)
   > escore <- log(log((1-real.3y),(1-cif.min36)))/(maxbeta/100)
   > plot(nom)
2. Estabelecer o nomograma de risco concorrente em um método ponderado.
   > df.w <- crprep("Survivalmonths"," fstatus",
   data=Conjunto de dados, trans=c(1,2), cens=0,
   keep=c("factor1"," factor2"...))
   > mod.w <- cph(Surv(Tstart, Tstop, status==1) ~ factor1+factor2+...,
   data=df.w, peso=peso.cens, subconjunto=código de falha==1, surv=T)
   > nom.w <- nomograma(mod.w...)

3. Capacidade de discriminação do nomograma de risco concorrente

1. Índice C para discriminação
   1. Encaixe a matriz no modelo de risco concorrente mod_crr e obtenha um suv de matriz prevista.
      > SUV <- predict.crr(mod_crr, CoV)
   2. Obtenha as incidências acumuladas em um determinado mês do suv e calcule o índice C com a função rcorr.cens.
      > cif36 <- SUV[que(SUV[,1]==36),][-1]
      > rcorr <- rcorr.cens(1-cif36,Surv(Dataset$Survivalmonths,Dataset$tumordeath))
      > cindex <- rcorr[1]
2. AUC para discriminação
   1. Pontuar o desempenho preditivo do modelo de risco concorrente usando a função Score (riskRegression package).
      > fgr.w <- FGR(Hist(Survivalmonths, fstatus) ~ factor1+ factor2+..., data=Dataset, cause=1)
      > pontuação <- Score(list("Fine-Gray" = fgr.w),
   2. Extraia a AUC da "pontuação".
      > score$AUC

4. Capacidade de calibração de modelos de risco concorrentes

1. Curvas de calibração com intervalo de confiança de 95% do modelo de risco concorrente
   1. Obtenha um quadro de dados com as incidências cumulativas de cada indivíduo em um determinado tempo de falha.
      > cif36 <- data.frame(cif36) #Take o 36º mês como exemplo.
      > colnames(cif36.36_o)<-c("36m")
   2. Divida a coorte de acordo com as incidências cumulativas estimadas em cinco subgrupos e calcule as incidências cumulativas médias previstas de cada subgrupo.
      > grupo36 <- corte (cif36$'36m',
      quantil(CIF36$'36M', seq(0, 1, 0.2)),
      include.lowest = VERDADEIRO, rótulos = 1:5)
      > média36 <- as.vector(by(cif36 $'36m', group36, mean))
   3. Calcule as incidências cumulativas observadas, ou seja, as incidências cumulativas reais, usando a função cuminc, e então obtenha as incidências cumulativas observadas com um intervalo de confiança de 95% em um determinado tempo de falha.
      > cum36 <- cuminc(Dataset$Survivalmonths,Dataset$fstatus,group36)
      > obs36 <- timepoints(cum36,Dataset$Survivalmonths)$est[c(1:5),36]
      > obs36var <- timepoints(cum36,Dataset$Survivalmonths)$var[c(1:5),36]
      > df <- data.frame(média36, obs36, obs36var)
   4. Traçar a curva de calibração com as incidências cumulativas previstas como eixo x e as incidências cumulativas observadas como eixo y usando a função ggplot.
      > ggplot(df)+ geom_point(aes(x=mean36,y=obs36),col="red")+
      geom_point(aes(x=mean36,y=obs36),col="vermelho",pch=4)+
      geom_line(col="vermelho",aes(x=média36,y=obs36))+
      geom_errorbar(col="vermelho",aes(x=média36,y=obs36+1,96
      *sqrt(obs36var)),
      ymin =obs36-1.96*sqrt(obs36var), ymax = obs36+1.96
      *sqrt(obs36var))
      geom_abline(lty=3,lwd=2,col=c(rgb(0,118,192,
      maxColorValue=255)))
2. Curva de calibração com escores de risco do modelo de risco concorrente
   1. Avalie cada nível de todas as variáveis e obtenha o RS total.
      > Dataset$factor1[Dataset$factor1==1] <- factor1.scale["Factor1_level1"]
      > ... #For exemplo, Dataset$histology[Dataset$histology==1]<-histology.scale["Histology1"]
      > Dataset$rs <- Dataset$factor1+Dataset$factor2+Dataset$factor3+...
      OBS: Obter o RS total de cada paciente somando os pontos de cada variável.
   2. Contar as frequências e calcular as incidências cumulativas observadas dos diferentes escores de risco total.
      > rs.freq <- as.data.frame(table(Dataset$rs))
      > OBS.36 <- vetor(mode="numérico", length=nrow(rs.freq))
      > para (i em 1: nrow(rs.freq)) {
      conjunto de dados <- subconjunto(Dataset,Dataset$rs== rs.freq [i,1])
      cif.dataset <- cuminc(dataset$Survivalmonths,dataset$death3)
      cif36.dataset <- pontos de tempo(cif.dataset,36)
      obs.36[i] <- cif36.dataset$est[1]}
   3. Defina o intervalo do eixo x e calcule as incidências cumulativas previstas dos escores de risco totais.
      > RS <- intervalo (nom$total.points)
      > x.36 <- seq(min(RS),max(RS),0.01)
      > pre.36 <- 1-(1-cif.min36)^exp(x.36*maxbeta/100)
   4. Traçar a curva de calibração com escores de risco.
      > plot(x.36, pre.36, type='l'...)
      > par(new=TRUE)
      > plot(as.vector(rs.freq[,1]), obs.36... )

5. Análise da curva de decisão de modelos de risco concorrentes

1. Origine a função stdca para realizar a análise da curva de decisão.
   > fonte("stdca. R")
2. Extrair as equações polinomiais do nomograma para calcular a probabilidade de sobrevivência.
   > nomogramEx(nomo = nom)
   > Dataset$predictors <- A * (Dataset$rs ^3) + B * (Dataset$rs ^2) + C * Dataset$rs + D #predictors são probabilidades previstas de morte específica por câncer calculadas pelo nomograma estabelecido
3. Realizar a análise da curva de decisão.
   > stdca(data = Dataset, outcome = "status", ttoutcome = "Survivalmonths", timepoint = 36,
   preditores = "preditores", cmprsk = VERDADEIRO, suave = FALSO, probabilidade = FALSO)
   NOTA: Para avaliar um resultado na presença de um risco concorrente, TRUE deve ser escolhido para cmprsk.

6. Validação interna usando o método bootstrap

1. Obtenha as incidências cumulativas médias previstas usando o método bootstrap.
   1. Redefina a amostra do conjunto de dados original (conjunto de dados) com replace para gerar o conjunto de dados de bootstrap (Dataset_in). Estabeleça um modelo de risco concorrente (mod.in_crr) com o conjunto de dados de bootstrap. Use a função predict.crr para prever mod.in_crr e loop b vezes para gerar suvall.in.
      B=b
      suvall.in <- lista()
      for(j em 1:B){
      Dataset_in <- Conjunto de dados[sample(c(1:nrow(Dataset)),nrow(Dataset),
      substituir = VERDADEIRO),]
      anexar(Dataset_ em)
      Cov. em <- model.matrix(~factor1+ factor2+...) [,-1]
      Mod. em _crr <- crr(Survivalmonths, fstatus, failcode=1, cov1=cov.in)
      detach(Dataset. interno)
      SUV. em <- predict.crr(mod. em _crr, cov)
      suvall.in[[j]] <- suv.in}
   2. Obtenha a média de incidências acumuladas previstas em um determinado mês.
      CIF36ALL. <- vetor (mode="numérico", length=nrow(Dataset))
      para (k em 1:B) {
      CIF36ALL. interno<- cif36all. interior + suvall. inner[[k]][which(suvall. inner[[k]][,1]==36),][-1]
      }
      cif36.in <- cif36all.in/B
2. Calcule o índice C usando validação cruzada interna com a função rcorr.cens.
   Rcorr. < interno- rcorr.cens(1-cif36.in,Surv(Dataset$Survivalmonths,Dataset$tumordeath))
   cindex. < interno - rcorr. interno[1]
3. Calibrar usando a validação interna cruzada.
   NOTA: Os códigos da curva de calibração do modelo de risco concorrente com validação interna são semelhantes aos códigos da secção 4, enquanto o SUV foi substituído por suv.in.

7. Validação externa do modelo de risco concorrente

1. Obtenha as incidências cumulativas previstas usando dados externos. Obtenha as incidências cumulativas previstas com a matriz de variáveis de dados externos (cov.ex).
   suv.ex <- predict.crr(mod_crr,cov.ex)
   cif36.ex <- suv.ex [que(suv.ex $time=="36"),][-1]
2. Calcule o índice C usando validação externa.
   rcorr.ex <- rcorr.cens(1-cif36.ex,Surv(Dataset.ex$Survivalmonths,Dataset.ex$tumordeath))
   cindex.ex <- rcorr.ex[1]
3. Calibrar usando validação externa.
   NOTA: Os códigos da curva de calibração do modelo de risco concorrente com validação interna são semelhantes aos códigos da secção 4, enquanto o suv é substituído por suv.ex.

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Resultados

Neste estudo, os dados de pacientes com câncer de mama foram recuperados do banco de dados do SEER e serviram como exemplo de dados. O banco de dados SEER fornece dados sobre câncer, representando cerca de 34,6% da população dos Estados Unidos, e foi obtida permissão para acessar o banco de dados (número de referência 12296-Nov2018).

Dois nomogramas (Figura 1), ambos incluindo tipo histológico, grau diferenciado, estádio T e estádio N, foram estabelecido...

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Discussão

Este estudo comparou nomogramas de risco concorrentes estabelecidos por dois métodos distintos e realizou avaliação e validação dos nomogramas estabelecidos. Especificamente, este estudo forneceu um tutorial passo-a-passo para estabelecer o nomograma com base em um método direto, bem como calcular o índice C e traçar as curvas de calibração.

O pacote rms no software R é amplamente utilizado para a construção e avaliação de modelos de risco proporcional de Cox, mas não ...

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Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
R software	None	Not Applicable	Version 3.6.2 or higher
Computer system	Microsoft	Windows 10	Windows 10 or higher