يوفر هذا البروتوكول طريقا سهلا لتجميع مشتق بورا إيبوبروفين جديد بعائد معتدل في خطوتين باستخدام كيمياء الطاولة التقليدية ، ودون الحاجة إلى صندوق قفازات مملوء بالنيتروجين. يمكن تطبيق الاقتران المتقاطع الترادفي والعمل المحفز بالنحاس لبروتوكولات التأكسد على مختلف مشتقات الستايرين المستبدلة وغير المستبدلة بألفا. قد يكون من الصعب تنقية بورا ايبوبروفين باستخدام العمل المائي الموصوف.
في بعض الأحيان ، سيبقى التتبع والنقاء بعد التنقية. إذا لزم الأمر ، فإن واحدة أو أكثر من عمليات إعادة التبلور ستزيل هذه الشوائب النزرة. ابدأ في تصنيع 4-إيزوبوتيل ستايرين عبر اقتران سوزوكي المتقاطع عن طريق إضافة البلاديوم رباعي تريستريبهينيل فوسفين وكربونات البوتاسيوم اللامائية في قارورة تلألؤ سعة 40 ملليلتر تحتوي على قضيب تحريك مغناطيسي.
أغلق القارورة بغطاء لتخفيف الضغط وقم بتغليف ختم القارورة بالكامل باستخدام شريط كهربائي قبل تطهير خليط التفاعل بالأرجون لمدة دقيقتين. ثم أضف برومو-4-إيزوبوتيل بنزين إلى القارورة متبوعا برباعي هيدروفوران اللامائي الذي تم الحصول عليه من نظام تنقية المذيبات مع تدفق الأرجون المستمر ، وابدأ التحريك المغناطيسي. بعد ذلك ، أضف ماء الأرجون منزوع الأيونات وإستر بيناكول حمض الفينيل إلى خليط التفاعل.
تطهير خليط التفاعل مع الأرجون لمدة خمس دقائق. بمجرد انتهاء التطهير ، سخني خليط التفاعل على طبق ساخن مع التحريك عند 85 درجة مئوية لمدة 24 ساعة. لضمان اكتمال التفاعل بعد 24 ساعة ، قم بإزالة حصة صغيرة من خليط التفاعل.
تمييعه مع ملليلتر من ثنائي كلورو ميثان ، وإجراء كروماتوغرافيا طبقة رقيقة باستخدام الهكسان. عند تأكيد استهلاك المادة المتفاعلة بواسطة TLC ، أضف خليط التفاعل إلى قمع فصل سعة 125 ملليلتر ، متبوعا بإضافة 30 ملليلترا من الماء منزوع الأيونات. الآن ، قم بإجراء الاستخراج باستخدام خمسة ملليلتر من ثنائي كلورو الميثان ثلاث مرات ، وادمج المستخلصات العضوية في دورق Erlenmyer سعة 125 ملليلتر.
تجاهل الطبقة المائية. انقل المستخلصات العضوية المدمجة إلى قمع فصل سعة 125 ملليلتر ، واغسله ب 30 ملليلتر من المحلول الملحي. بعد نقل الطبقة العضوية إلى دورق Erlenmyer منفصل سعة 125 ملليلتر ، امزجه مع خمسة جرامات من كبريتات الصوديوم وقم بتدوير القارورة لمدة 20 ثانية على الأقل.
استخدم قمع Buchner لتصفية المحلول بالمكنسة الكهربائية في دورق مرشح سعة 125 ملليلتر. ركز الراشح في دورق دائري القاع سعة 100 ملليلتر عن طريق وضع فراغ حتى يتم إنتاج زيت لزج أصفر باهت. للحصول على 4-isobutylstyrene النقي ، قم بتنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوغرافيا العمود باستخدام 100٪ هكسان كمخفف.
لتوليف بورا ايبوبروفين من 4-إيزوبوتيل ستايرين ، أضف N ، N كلوريد ثنائي سيكلوهيكسيل-إيميدازوليوم وثالث بتوكسايد الصوديوم إلى قارورة تلألؤ 40 ملليلتر تحتوي على شريط تحريك مغناطيسي. ختم القارورة مع الحاجز محكم الإغلاق وتطهيرها على الفور مع الأرجون لمدة خمس دقائق. الآن ، باستخدام حقنة ، أضف 20 ملليلتر من رباعي هيدروفوران اللامائي والمنزوع الغازات في قارورة التلألؤ التي تحتوي على خليط من الرباط والقاعدة.
حرك المحلول الناتج لمدة 30 دقيقة إضافية بعد تطهيره بالأرجون لمدة خمس دقائق. وفي الوقت نفسه ، أضف بعناية 119 ملليغرام من كلوريد النحاس إلى قارورة تلألؤ أخرى سعة 40 ملليلتر تحتوي على قضيب تحريك مغناطيسي. أغلقه بحاجز محكم الإغلاق وقم بتطهير القارورة على الفور بالأرجون لمدة خمس دقائق.
بعد التقليب لمدة 30 دقيقة ، انقل محلول الرباط إلى قارورة التلألؤ التي تحتوي على كلوريد النحاس تحت تدفق الأرجون الإيجابي. حرك المحلول الناتج لمدة ساعة واحدة لتوليد المحفز. في دورق دائري القاع سعة 500 ملليلتر يحتوي على قضيب تحريك مغناطيسي ، أضف 5.08 جرام من ثنائي (بيناكولاتو) ديبورون.
أغلق القارورة بشكل صحيح وأضف 140 ملليلترا من THF و 1.8 ملليلترا من 4-isobutylstyrene في القارورة قبل تطهيرها بالأرجون لمدة خمس دقائق. ثم قم على الفور بتطهير القارورة السفلية المستديرة بثاني أكسيد الكربون الجاف. أضف المحلول الحفاز ببطء إليه لمدة 30 ثانية تقريبا ، واستمر في التطهير باستخدام ثاني أكسيد الكربون الجاف للعظام لمدة 15 دقيقة قبل الاستمرار في تحريك التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة 16 ساعة.
عند الانتهاء من التفاعل ، ركز الخليط لمدة 15 إلى 30 دقيقة تحت الفراغ ، متبوعا بتحمضه ب 30 ملليلتر من حمض الهيدروكلوريك المائي 1-مولار. ثم أضف 50 ملليلتر من ثنائي إيثيل الأثير إلى خليط التفاعل المحمض وقم بتدوير المحلول لمدة 10 ثوان قبل نقله إلى قمع فصل 500 ملليلتر. افصل الطبقات العضوية والمائية وأضف الطبقة المائية إلى قارورة Erlenmyer بسعة لتر واحد.
استخرج الطبقة العضوية ثماني مرات باستخدام 50 ملليلتر من بيكربونات الصوديوم المشبعة ، وانقل المستخلصات المائية إلى دورق Erlenmyer منفصل سعة لتر واحد. قم بتحمض المستخلص المائي المدمج ببطء وبعناية مع حمض الهيدروكلوريك 12 مولار ، وانقل المحلول إلى قمع فصل نظيف سعة 500 ملليلتر. استخراج المحلول المائي ثماني مرات مع 50 ملليلتر من ثنائي كلورو ميثان.
انقل المستخلصات العضوية إلى دورق Erlenmyer نظيف سعة لتر واحد ، وأضف 50 جراما من كبريتات الصوديوم إلى المستخلص العضوي وقم بتدوير القارورة لمدة 20 ثانية. بعد ذلك ، قم بتصفية المحلول من خلال قمع Buchner واجمعه في دورق ترشيح نظيف سعة 1000 ملليلتر قبل نقل المرشح إلى دورق دائري القاع لتركيزه تحت الفراغ. قم بإذابة البقايا في 10 ملليلتر من الهيبتان من درجة HPLC ، وقم بتخزينها في فريزر 20 درجة مئوية طوال الليل لإنتاج بورا إيبوبروفين نقي معاد بلورته.
أنتج بروتوكول التوليف الموصوف بشكل موثوق 4-isobutylstyrene مع عائد 89٪. في حين وجد أن العائد لتخليق البورا إيبوبروفين على الطاولة هو 59٪ أظهر طيف البروتون NMR المكون من 4-isobutyl styrene انقسام AMX ، وهو توقيع لمشتقات الستايرين أحادية الاستبدال. ظهرت الأصداء كمضاعفة عند 5.17 جزء في المليون ، ومضاعفة أخرى عند 5.69 جزء في المليون ، ومضاعفة من الثنائيات عند 6.62 إلى 6.78 جزء في المليون.
ومن السمات المميزة الأخرى بروتون إيزوبوتيل ميثان الذي يظهر على شكل نونيت عند 2.37 إلى 2.52 جزء في المليون، مع مجموعات الميثيل المقابلة عند 0.89 جزء في المليون. كما أن الرنين التسعة الذي لوحظ في طيف 13 C-NMR من 4-isobutylstyrene كان أيضا في اتفاق جيد مع هيكله. أظهر طيف البروتون-الرنين المغناطيسي النووي لبورا-إيبوبروفين نمط تقسيم ABX المميز.
ظهر الرنين A و B كمضاعفة من الزوجي عند 1.53 و 1.29 جزء في المليون ، بينما ظهر الرنين X عند 3.82 جزء في المليون. أظهر طيف 13-C-NMR من بورا-إيبوبروفين إشارة واسعة عند 16 جزء في المليون ، مما يدل على وجود كربون رباعي الأقطاب موسع مرتبط بالبورون. كان هناك رنين مهم آخر عند 180.8 جزء في المليون يتوافق مع كربون الكربونيل لمجموعة حمض الكربوكسيل الحرة.
أظهر طيف 11-B-NMR رنينا عريضا واحدا عند 33.4 جزء في المليون ، مما يدل على إستر بوروني ثلاثي التكافؤ. يعد تغليف إطلاق ضغط غطاء القارورة بشكل صحيح أمرا مهما لمنع دخول الهواء أو الرطوبة. أيضا ، يجب استخدام ثاني أكسيد الكربون الغازي النقي بدرجة كافية ، وتحديدا 99.8٪ أو العظام الجافة.
توفر هذه التقنية الوصول إلى بورا إيبوبروفين الفريد في منتجات مماثلة يمكن الآن تشغيلها من خلال حمض الكربوكسيل ، أو مجموعات البورون الوظيفية.
