このプロトコルは、窒素充填グローブボックスを必要とせずに、従来のベンチトップケミストリーを使用して2段階で中程度の収率で新規ボラ-イブプロフェン誘導体を合成するための簡単なルートを提供します。オキシル化プロトコルのタンデムクロスカップリングおよび銅触媒作用は、様々なα置換および非置換スチレン誘導体に適用することができる。記載された水性後処理を用いてボラ - イブプロフェンを精製することは困難であり得る。
時折、精製後に痕跡と純度が残ることがあります。必要に応じて、1回以上の再結晶により、これらの微量不純物が除去されます。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンと無水炭酸カリウムを磁気攪拌子を含む40ミリリットルのシンチレーションバイアルに加えることにより、スズキクロスカップリングを介して4-イソブチルスチレンの合成を開始します。
バイアルを圧力逃がしキャップで密封し、電気テープを使用してバイアルシールを完全にカプセル化してから、反応混合物をアルゴンで2分間パージします。次に、1つのブロモ-4-イソブチルベンゼンをバイアルに添加し、続いて連続アルゴンフローによる溶媒精製システムから得られた無水テトラヒドロフランを添加し、磁気攪拌を開始します。次に、反応混合物にアルゴン散布脱イオン水とビニルボロン酸ピナコールエステルを加える。
反応混合物をアルゴンで5分間パージする。パージが終わったら、反応混合物を攪拌ホットプレート上で摂氏85度で24時間加熱します。24時間後に反応を確実に完了させるために、反応混合物から少量のアリコートを除去します。
2ミリリットルのジクロロメタンで希釈し、ヘキサンを使用して薄層クロマトグラフィーを実行します。TLCによる反応物消費量を確認したら、反応液を125ミリリットルの分液ロートに加え、続いて30ミリリットルのイオン交換水を加える。次に、5ミリリットルのジクロロメタンで3回抽出を行い、有機抽出物を125ミリリットルの三角フラスコに入れます。
水層を廃棄する。合わせた有機抽出物を125ミリリットルの分液漏斗に移し、30ミリリットルの塩水で洗浄します。有機層を別の125ミリリットルの三角フラスコに移した後、それを5グラムの硫酸ナトリウムと混合し、フラスコを少なくとも20秒間回転させる。
ブフナー漏斗を使用して、溶液を125ミリリットルのフィルターフラスコに真空ろ過します。淡黄色の粘性油が生成されるまで真空を適用することにより、ろ液を100ミリリットルの丸底フラスコに濃縮します。純粋な4-イソブチルスチレンを得るには、溶離液として100%ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製します。
4-イソブチルスチレンからボラ-イブプロフェンを合成するには、N,Nジシクロヘキシル-イミダゾリウムクロリドおよびナトリウム三級ブトキシドを磁気攪拌子を含む40ミリリットルのシンチレーションバイアルに加える。バイアルを気密セプタムで密封し、直ちにアルゴンで5分間パージします。次に、シリンジを使用して、20ミリリットルの無水および脱気テトラヒドロフランを、リガンドと塩基の混合物を含むシンチレーションバイアルに加えます。
得られた溶液をアルゴンで5分間パージした後、さらに30分間攪拌する。その間、119ミリグラムの塩化第二銅を、磁気攪拌子を含む別の40ミリリットルのシンチレーションバイアルに注意深く加えます。気密セプタムで密封し、直ちにバイアルをアルゴンで5分間パージします。
30分間撹拌した後、リガンド溶液を正のアルゴン流通下で塩化第二銅を含むシンチレーションバイアルに移す。得られた溶液を1時間撹拌して触媒を生成する。磁気攪拌子を含む500ミリリットルの丸底フラスコに、5.08グラムのビス(ピナコラート)ジボロンを加えます。
フラスコを適切に密封し、140ミリリットルのTHFと1.8ミリリットルの4-イソブチルスチレンをフラスコに加えてから、アルゴンで5分間パージします。次に、すぐに丸底フラスコを骨乾燥二酸化炭素でパージします。触媒溶液を約30秒間ゆっくりと加え、骨乾式二酸化炭素で15分間パージを続けた後、周囲温度で16時間反応攪拌を維持します。
反応が完了したら、混合物を真空下で15〜30分間濃縮し、続いて30ミリリットルの1-モル塩酸水溶液で酸性化する。次に、酸性化反応混合物に50ミリリットルのジエチルエーテルを加え、溶液を10秒間旋回させてから500ミリリットルの分液漏斗に移します。有機層と水層を分離し、水層を1リットルの三角フラスコに加えます。
有機層を50ミリリットルの飽和重炭酸ナトリウムで8回抽出し、水性抽出物を別の1リットルの三角フラスコに移します。合わせた水性抽出物を12モル塩酸でゆっくりと慎重に酸性化し、溶液をきれいな500ミリリットルの分液漏斗に移します。水溶液を50ミリリットルのジクロロメタンで8回抽出します。
有機抽出物を清潔な1リットルの三角フラスコに移し、50グラムの硫酸ナトリウムを有機抽出物に加え、フラスコを20秒間回転させます。次に、溶液をブフナー漏斗でろ過し、きれいな1000ミリリットルのろ過フラスコに集めてから、ろ液を丸底フラスコに移して真空下で濃縮します。残留物を10ミリリットルのHPLCグレードヘプタンに溶解し、摂氏20度の冷凍庫で一晩保管して、純粋な再結晶ボライブプロフェンを生成します。
記載された合成プロトコールは、89%の収率で4−イソブチルスチレンを確実に製造した。ボラ-イブプロフェンのベンチトップ合成の収率は59%であることがわかりましたが、4-イソブチルスチレンのプロトンNMRスペクトルは、一置換スチレン誘導体の特徴であるAMX分裂を示しました。共振は、5.17ppmのダブレット、5.69ppmのダブレット、および6.62〜6.78ppmのダブレットのダブレットとして現れました。
もう一つの特徴は、イソブチルメタンプロトンが2.37〜2.52ppmでノネットとして現れ、対応するメチル基が0.89ppmであった。4-イソブチルスチレンの13C-NMRスペクトルで観測された9つの共鳴も、その構造とよく一致した。ボラ-イブプロフェンのプロトン-NMRスペクトルは、特徴的なABX分裂パターンを示した。
A共振とB共振は1.53ppmと1.29ppmでダブレットのダブレットとして現れ、X共振は3.82ppmで現れました。ボラ-イブプロフェンの13-C-NMRスペクトルは、16ppmでブロードなシグナルを示し、ホウ素に結合した四極子ブロードカーボンを示しています。別の有意な共鳴は、遊離のカルボキシル基のカルボニル炭素に対応する180.8ppmであった。
11-B-NMRスペクトルは、33.4ppmで単一のブロード共鳴を示し、3価のボロン酸エステルを示しています。バイアルキャップの圧力解放を適切にカプセル化することは、空気や湿気の侵入を防ぐために重要です。また、十分に純粋なグレードのガス状二酸化炭素、特に99.8%または骨乾燥を使用する必要があります。
この技術は、カルボン酸またはホウ素官能基を介して官能化することができる類似製品中のユニークなボラ-イブプロフェンへのアクセスを提供する。
