Questo protocollo fornisce un percorso facile per sintetizzare un nuovo derivato del bora-ibuprofene con una resa moderata in due fasi utilizzando la chimica da banco convenzionale e senza bisogno di un vano portaoggetti riempito di azoto. L'accoppiamento incrociato tandem e il lavoro catalizzato dal rame dei protocolli di ossilazione possono essere applicati a vari derivati dello stirene alfa-sostituiti e non sostituiti. Purificare il bora-ibuprofene usando il workup acquoso descritto può essere difficile.
Occasionalmente, tracce e purezze rimarranno dopo la purificazione. Se necessario, una o più ricristallizzazioni rimuoveranno queste impurità in tracce. Iniziare a sintetizzare il 4-isobutilstirene tramite accoppiamento incrociato Suzuki aggiungendo palladio tetrakistrifenilfosfina e carbonato di potassio anidro in una fiala a scintillazione da 40 millilitri contenente una barra di agitazione magnetica.
Sigillare il flaconcino con un tappo di scarico della pressione e incapsulare completamente il sigillo del flaconcino utilizzando del nastro isolante prima di spurgare la miscela di reazione con argon per due minuti. Quindi aggiungere un bromo-4-isobutilbenzene al flaconcino seguito da tetraidrofurano anidro ottenuto da un sistema di purificazione con solvente con flusso continuo di argon e iniziare l'agitazione magnetica. Quindi, aggiungere acqua deionizzata sparged argon e estere pinacolo acido vinilboronico alla miscela di reazione.
Eliminare la miscela di reazione con argon per cinque minuti. Una volta terminato lo spurgo, riscaldare la miscela di reazione su una piastra calda di agitazione a 85 gradi Celsius per 24 ore. Per garantire il completamento della reazione dopo 24 ore, rimuovere una piccola aliquota dalla miscela di reazione.
Diluirlo con due millilitri di diclorometano ed eseguire la cromatografia su strato sottile utilizzando esano. Dopo la conferma del consumo di reagente da parte di TLC, aggiungere la miscela di reazione a un imbuto separatore da 125 millilitri, seguito dall'aggiunta di 30 millilitri di acqua deionizzata. Ora, eseguire l'estrazione con cinque millilitri di diclorometano tre volte e combinare gli estratti organici in un pallone Erlenmyer da 125 millilitri.
Scartare lo strato acquoso. Trasferire gli estratti organici combinati in un imbuto separatore da 125 millilitri e lavarlo con 30 millilitri di salamoia. Dopo aver trasferito lo strato organico in un matraccio Erlenmyer da 125 millilitri separato, mescolarlo con cinque grammi di solfato di sodio e ruotare il matraccio per almeno 20 secondi.
Utilizzare un imbuto Buchner per filtrare sottovuoto la soluzione in un pallone filtrante da 125 millilitri. Concentrare il filtrato in un matraccio a fondo rotondo da 100 millilitri applicando il vuoto fino a produrre un olio viscoso giallo pallido. Per ottenere 4-isobutilstirene puro, purificare il prodotto grezzo mediante cromatografia su colonna utilizzando il 100% di esano come eluente.
Per sintetizzare il bora-ibuprofene dal 4-isobutilstirene, aggiungere N, N dicicloesil-imidazolium cloruro e sodio terziario-butossido in un flaconcino di scintillazione da 40 millilitri contenente una barra di agitazione magnetica. Sigillare la fiala con un setto ermetico e spurgarlo immediatamente con argon per cinque minuti. Ora, usando una siringa, aggiungere 20 millilitri di tetraidrofurano anidro e degassato nella fiala di scintillazione contenente la miscela di ligando e base.
Mescolare la soluzione risultante per altri 30 minuti dopo averlo spurgato con argon per cinque minuti. Nel frattempo, aggiungere con cautela 119 milligrammi di cloruro rameico in un'altra fiala di scintillazione da 40 millilitri contenente una barra di agitazione magnetica. Sigillarlo con un setto ermetico e spurgare immediatamente la fiala con argon per cinque minuti.
Dopo aver agitato per 30 minuti, trasferire la soluzione di legante nel flaconcino di scintillazione contenente cloruro rameico sotto un flusso positivo di argon. Mescolare la soluzione risultante per un'ora per generare il catalizzatore. In un matraccio rotondo da 500 millilitri contenente una barra di agitazione magnetica, aggiungere 5,08 grammi di bis(pinacolato)diboro.
Sigillare correttamente il matraccio e aggiungere 140 millilitri di THF e 1,8 millilitri di 4-isobutilstirene nel matraccio prima di spurgarlo con argon per cinque minuti. Quindi eliminare immediatamente il pallone a fondo rotondo con anidride carbonica asciutta con l'osso. Aggiungere lentamente la soluzione catalizzatrice per circa 30 secondi e continuare lo spurgo con anidride carbonica asciutta per 15 minuti prima di mantenere la reazione agitando a temperatura ambiente per 16 ore.
Al termine della reazione, concentrare la miscela per 15-30 minuti sotto vuoto, seguita dall'acidificazione con 30 millilitri di acido cloridrico acquoso 1-molare. Quindi aggiungere 50 millilitri di etere etilico alla miscela di reazione acidificata e ruotare la soluzione per 10 secondi prima di trasferirla in un imbuto separatore da 500 millilitri. Separare gli strati organici e acquosi e aggiungere lo strato acquoso a un pallone Erlenmyer da un litro.
Estrarre lo strato organico otto volte con 50 millilitri di bicarbonato di sodio saturo e trasferire gli estratti acquosi in un pallone Erlenmyer separato da un litro. Acidificare lentamente e accuratamente l'estratto acquoso combinato con acido cloridrico 12-molare e trasferire la soluzione in un imbuto separatore pulito da 500 millilitri. Estrarre la soluzione acquosa otto volte con 50 millilitri di diclorometano.
Trasferire gli estratti organici in un matraccio Erlenmyer pulito da un litro, aggiungere 50 grammi di solfato di sodio all'estratto biologico e ruotare il matraccio per 20 secondi. Quindi, filtrare la soluzione attraverso un imbuto Buchner e raccoglierla in un pallone di filtrazione pulito da 1000 millilitri prima di trasferire il filtrato in un pallone a fondo rotondo per concentrarlo sotto vuoto. Sciogliere il residuo in 10 millilitri di eptano di grado HPLC e conservarlo in un congelatore a 20 gradi Celsius durante la notte per produrre bora-ibuprofene ricristallizzato puro.
Il protocollo di sintesi descritto ha prodotto in modo affidabile 4-isobutilstirene con una resa dell'89%. Mentre la resa per la sintesi da banco del bora-ibuprofene è risultata essere del 59%, lo spettro NMR protonico del 4-isobutilstirene ha mostrato la scissione di AMX, una firma dei derivati dello stirene monosostituiti. Le risonanze apparivano come un doppietto a 5,17 ppm, un altro doppietto a 5,69 ppm e un doppietto di doppietti a 6,62 a 6,78 ppm.
Un'altra caratteristica era il protone isobutilmetano che appariva come un nonetto a 2,37-2,52 ppm, con corrispondenti gruppi metilici a 0,89 ppm. Anche le nove risonanze osservate nello spettro 13 C-NMR del 4-isobutilstirene erano in buon accordo con la sua struttura. Lo spettro protone-NMR del bora-ibuprofene ha mostrato il caratteristico schema di scissione ABX.
Le risonanze A e B apparivano come un doppietto di doppietti a 1,53 e 1,29 ppm, mentre la risonanza X appariva a 3,82 ppm. Lo spettro 13-C-NMR del bora-ibuprofene ha mostrato un ampio segnale a 16 ppm, indicativo di un carbonio allargato quadrupolare legato al boro. Un'altra risonanza significativa era a 180,8 ppm corrispondente al carbonio carbonilico del gruppo acido carbossilico libero.
Lo spettro 11-B-NMR ha mostrato una singola ampia risonanza a 33,4 ppm, indicativa di un estere boronico trivalente. Incapsulare correttamente il rilascio di pressione del tappo del flaconcino è importante per impedire l'ingresso di aria o umidità. Inoltre, dovrebbe essere utilizzata anidride carbonica gassosa di grado sufficientemente puro, in particolare il 99,8% o l'osso secco.
Questa tecnica fornisce l'accesso a bora-ibuprofene unico in prodotti simili che ora potrebbero essere funzionalizzati attraverso l'acido carbossilico o i gruppi funzionali di boro.
