Este protocolo fornece uma rota fácil para sintetizar um novo derivado de bora-ibuprofeno com rendimento moderado em duas etapas usando química convencional de bancada, e sem a necessidade de um porta-luvas preenchido com nitrogênio. O trabalho de acoplamento cruzado em tandem e catalisado por cobre de protocolos de oxilação pode ser aplicado a vários derivados de estireno alfa-substituídos e não substituídos. A purificação do bora-ibuprofeno usando a propedêutica aquosa descrita pode ser difícil.
Ocasionalmente, traços e purezas permanecerão após a purificação. Se necessário, uma ou mais recristalizações removerão esses traços de impurezas. Comece a sintetizar 4-isobutilestireno através do acoplamento cruzado Suzuki adicionando paládio tetrakistriphenylphosphine e carbonato de potássio anidro em um frasco de cintilação de 40 mililitros contendo uma barra de agitação magnética.
Sele o frasco para injetáveis com uma tampa de alívio de pressão e encapsular completamente o selo do frasco para injetáveis utilizando fita eléctrica antes de purgar a mistura de reacção com argónio durante dois minutos. Em seguida, adicione um bromo-4-isobutilbenzeno ao frasco para injetáveis, seguido de tetraidrofurano anidro obtido de um sistema de purificação de solvente com fluxo contínuo de argônio e inicie a agitação magnética. Em seguida, adicione água deionizada poupada de argônio e éster de pinacol de ácido vinilborônico à mistura de reação.
Limpe a mistura de reação com argônio por cinco minutos. Uma vez terminada a purga, aqueça a mistura de reação em uma placa quente agitada a 85 graus Celsius por 24 horas. Para garantir a conclusão da reação após 24 horas, remova uma pequena alíquota da mistura de reação.
Diluir com dois mililitros de diclorometano e realizar cromatografia em camada delgada com hexano. Após a confirmação do consumo de reagentes por CCD, adicionar a mistura reacional a um funil separador de 125 mililitros, seguido da adição de 30 mililitros de água deionizada. Agora, realize a extração com cinco mililitros de diclorometano três vezes e combine os extratos orgânicos em um frasco de Erlenmyer de 125 mililitros.
Descarte a camada aquosa. Transfira os extratos orgânicos combinados para um funil separador de 125 mililitros e lave-o com 30 mililitros de salmoura. Depois de transferir a camada orgânica para um balão de Erlenmyer separado de 125 mililitros, misture-o com cinco gramas de sulfato de sódio e agite o balão durante pelo menos 20 segundos.
Use um funil de Buchner para filtrar a solução a vácuo em um frasco de filtro de 125 mililitros. Concentrar o filtrado num balão de fundo redondo de 100 mililitros, aplicando vácuo até produzir um óleo viscoso amarelo pálido. Para obter 4-isobutilestireno puro, purificar o produto bruto por cromatografia em coluna usando 100% hexano como eluente.
Para sintetizar bora-ibuprofeno a partir de 4-isobutilestireno, adicione cloreto de N, N diciclohexil-imidazólio e butóxido terciário de sódio em um frasco para injetáveis de cintilação de 40 mililitros contendo uma barra de agitação magnética. Sele o frasco para injetáveis com um septo hermético e limpe-o imediatamente com argônio por cinco minutos. Agora, usando uma seringa, adicione 20 mililitros de tetraidrofurano anidro e desgaseificado no frasco de cintilação contendo a mistura de ligante e base.
Mexa a solução resultante por mais 30 minutos após purgá-la com argônio por cinco minutos. Enquanto isso, adicione cuidadosamente 119 miligramas de cloreto cúprico em outro frasco de cintilação de 40 mililitros contendo uma barra de agitação magnética. Selá-lo com um septo hermético e purgar imediatamente o frasco para injetáveis com argônio por cinco minutos.
Depois de agitar durante 30 minutos, transfira a solução do ligante para o frasco para injetáveis de cintilação contendo cloreto cúprico sob um fluxo de argônio positivo. Agite a solução resultante por uma hora para gerar o catalisador. Num balão de fundo redondo de 500 mililitros contendo uma barra de agitação magnética, adicionar 5,08 gramas de bis(pinacolato)diboro.
Selar correctamente o balão e adicionar 140 mililitros de THF e 1,8 mililitros de 4-isobutilestireno no balão antes de purgá-lo com argónio durante cinco minutos. Em seguida, purgar imediatamente o balão de fundo redondo com dióxido de carbono seco com osso seco. Adicione lentamente a solução de catalisador por cerca de 30 segundos e continue purgando com dióxido de carbono seco por 15 minutos antes de manter a reação agitando à temperatura ambiente por 16 horas.
Após a conclusão da reação, concentrar a mistura por 15 a 30 minutos sob vácuo, seguido de acidificá-la com 30 mililitros de ácido clorídrico aquoso 1-molar. Em seguida, adicione 50 mililitros de éter dietílico à mistura de reação acidificada e gire a solução por 10 segundos antes de transferi-la para um funil separador de 500 mililitros. Separe as camadas orgânica e aquosa e adicione a camada aquosa a um balão de Erlenmyer de um litro.
Extrair a camada orgânica oito vezes com 50 mililitros de bicarbonato de sódio saturado e transferir os extratos aquosos para um frasco separado de um litro de Erlenmyer. Acidifique lenta e cuidadosamente o extrato aquoso combinado com ácido clorídrico 12-Molar e transfira a solução para um funil separador limpo de 500 mililitros. Extrair a solução aquosa oito vezes com 50 mililitros de diclorometano.
Transfira os extractos orgânicos para um balão de Erlenmyer limpo de um litro, adicione 50 gramas de sulfato de sódio ao extracto orgânico e agite o balão durante 20 segundos. Em seguida, filtre a solução através de um funil de Buchner e colete-a em um balão de filtração limpo de 1000 mililitros antes de transferir o filtrado para um balão de fundo redondo para concentrá-lo sob vácuo. Dissolva o resíduo em 10 mililitros de heptano grau HPLC e armazene-o em um freezer de 20 graus Celsius durante a noite para produzir bora-ibuprofeno recristalizado puro.
O protocolo de síntese descrito produziu de forma confiável 4-isobutilestireno com rendimento de 89%. Considerando que o rendimento para a síntese de bancada de bora-ibuprofeno foi de 59%O espectro de RMN de prótons de 4-isobutilestireno mostrou divisão AMX, uma assinatura de derivados monossubstituídos de estireno. As ressonâncias apareceram como um dubleto em 5,17 ppm, outro dubleto em 5,69 ppm e um dubleto de duplos em 6,62 a 6,78 ppm.
Outra característica foi o próton isobutilmetano aparecendo como um nonet em 2,37 a 2,52 ppm, com grupos metil correspondentes em 0,89 ppm. As nove ressonâncias observadas no espectro de 13 C-RMN do 4-isobutilestireno também estavam em boa concordância com sua estrutura. O espectro de RMN de prótons do bora-ibuprofeno mostrou o padrão característico de divisão ABX.
As ressonâncias A e B apareceram como um duplito de duplos em 1,53 e 1,29 ppm, enquanto a ressonância X apareceu em 3,82 ppm. O espectro de RMN de 13-C do bora-ibuprofeno mostrou um sinal amplo a 16 ppm, indicativo de um carbono quadrupolar ampliado ligado ao boro. Outra ressonância significativa foi a de 180,8 ppm correspondente ao carbono carbonila do grupo carboxila livre.
O espectro de RMN-11-B mostrou uma única ressonância ampla a 33,4 ppm, indicativa de um éster borônico trivalente. Encapsular adequadamente a liberação de pressão da tampa do frasco para injetáveis é importante para evitar a entrada de ar ou umidade. Além disso, deve-se usar dióxido de carbono gasoso de grau suficientemente puro, especificamente 99,8% ou osso seco.
Esta técnica fornece acesso a bora-ibuprofeno exclusivo em produtos similares que agora poderiam ser funcionalizados através do ácido carboxílico, ou os grupos funcionais do boro.
