spheroid-assay-to-measure-tgf-induced-invasion

Spheroid Assay to Measure TGF-&#946;-induced Invasion

TGF-&beta; has opposing roles in breast cancer progression by acting as a tumor suppressor in the initial phase, but stimulating invasion and metastasis ...

Leiden University Medical Centre

Numerosos estudios implican el factor de crecimiento transformante (TGF)-beta en la fibrog&eacute;nesis hep&aacute;tica. Para perturbar la v&iacute;a TGF-beta durante este proceso, sobreexpresa Smad7, un antagonista intracelular de se&ntilde;alizaci&oacute;n de TGF-beta, en vivo y en cultivo primario hep&aacute;ticas c&eacute;lulas radiadas (HSCs).

Smad7 previene la activaci&oacute;n de las c&eacute;lulas radiadas hep&aacute;ticas y fibrosis del h&iacute;gado en ratas.

&#x65E0;&#x6570;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x6307;&#x8BC1;&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (TGF)-&#x809D;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x4E2D;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7248;&#x3002;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5728;&#x6B64;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x5E72;&#x6270; TGF-&beta; &#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5916;&#x57DF; Smad7&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x7684;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x7684; TGF-&beta; &#x4FE1;&#x53F7;&#x3001; &#x4F53;&#x5185;&#x548C;&#x539F;&#x4EE3;&#x57F9;&#x517B;&#x809D;&#x661F;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x661F;)&#x3002;

Smad7 &#x53EF;&#x907F;&#x514D;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x809D;&#x661F;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5927;&#x9F20;&#x809D;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x3002;

Numerous studies implicate transforming growth factor (TGF)-beta signaling in liver fibrogenesis. To perturb the TGF-beta pathway during this process, we overexpressed Smad7, an intracellular antagonist of TGF-beta signaling, in vivo and in primary-cultured hepatic stellate cells (HSCs).

Smad7 prevents activation of hepatic stellate cells and liver fibrosis in rats.

De nombreuses &eacute;tudes mettent en cause les facteur de croissance transformant (TGF)-b&ecirc;ta signalisation dans FIBROG&Eacute;N&Egrave;SE h&eacute;patique. Pour perturber la voie TGF-b&ecirc;ta au cours de ce processus, nous avons surexprim&eacute; Smad7, un antagoniste intracellulaire de signalisation TGF-b&ecirc;ta, in vivo et en cellules stellaires h&eacute;patiques cultiv&eacute;es en primaire (CSH).

Smad7 emp&ecirc;che l&#39;activation de cellules stellaires h&eacute;patiques et de la fibrose h&eacute;patique chez les rats.

Smad7 verhindert die Aktivierung von hepatischen Sternzellen und Leberfibrose in Ratten.

Numerosi studi coinvolgono il fattore di crescita trasformante (TGF)-beta segnalazione nel fegato fibrogenesis. Per perturbare il pathway di TGF-beta nel corso di questo processo, abbiamo overexpressed Smad7, un antagonista intracellulare di segnalazione di TGF-beta, in vivo e in coltura primaria stellate cellule epatiche (HSCs).

SMAD7 impedisce l&#39;attivazione delle cellule stellate epatiche e fibrosi epatica nel ratto.

&#x6570;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x5909;&#x63DB;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; (TGF) &#x5DFB;&#x304D;&#x8FBC;&#x3080;-&#x809D;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x3092;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x4E2D;&#x306B;&#x3001;TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x304B;&#x304D;&#x4E71;&#x3059;&#x306B;&#x306F;&#x3001;Smad7&#x3001;TGF &beta; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;in vivo &#x3068;&#x809D;&#x81D3;&#x661F;&#x7D30;&#x80DE; (HSCs) &#x4E00;&#x6B21;&#x57F9;&#x990A;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3092;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3002;

Smad7 &#x809D;&#x661F;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x809D;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x9632;&#x304E;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB2E4; &#xC218;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (TGF)-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xAC04; fibrogenesis&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638;. &#xC774; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xD1B5;&#xB85C; &#xAD50;&#xB780; &#xD558; &#xC6B0;&#xB9AC; Smad7, &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC2E0;&#xD638;, &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xBC0F; &#xAE30;&#xBCF8; &#xAD50;&#xC591; &#xAC04;&#xC7A5; &#xC8FC;&#xBB38;&#xACFC; &#xC138;&#xD3EC; (HSCs)&#xC5D0; overexpressed.

Smad7 &#xAC04;&#xC7A5; &#xC8FC;&#xBB38;&#xACFC; &#xC140;&#xACFC; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC04; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xAC00; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#x809D;&#x661F;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;HSC&#xFF09; &#x5851;&#x6599;&#x81EA;&#x53D1;&#x4E3A;&#x808C;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6837;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C7B;&#x578B; &#xFF08;&#x8584;&#x7247;&#xFF09; transdifferentiate&#x3002;&#x809D;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x6A21;&#x578B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x77E9;&#x9635;&#x5408;&#x6210;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5206;&#x6790;&#x4E86;&#x5982;&#x679C;&#x8F6C;&#x5206;&#x5316;&#x4F9D;&#x8D56; ECM &#x7EC4;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x4F8B;&#x5982;&#xFF0C;&#x80F6;&#x539F;&#x8BF1;&#x5BFC; I &#x578B;&#x548C;&#x51DD;&#x8840;&#x6813;&#x86CB;&#x767D;-2 (TSP-2&#xFF09;&#xFF0C;&#x548C;&#x8868;&#x578B;&#x53D8;&#x5316;&#x662F; coregulated &#x7684;&#x4E8B;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x5982;&#x679C;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x901A;&#x8FC7; TGF-&beta; pathway(s) &#x8C03;&#x89E3;&#x3002;&#x963B;&#x65AD; TGF-&beta;-&#x4F9D;&#x8D56; p38 mapk &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x5728; HSC &#x4E2D;&#x4F7F;&#x7528;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x5242; SB203580 &#x5F3A;&#x70C8;&#x51CF;&#x5C11;&#x80F6;&#x539F;&#x6211;&#x548C; TSP 2 mRNA &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x65E0;&#x6291;&#x5236;&#x7684;&#x5178;&#x578B;&#x5FB7;&#x56FD; MFB-&#x6807;&#x8BB0;&#xFF0C;&alpha;-&#x5E73;&#x6ED1;&#x808C;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D; (SMA) &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0A;&#x8C03;&#x3002;&#x540C;&#x6837;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x5927;&#x91CF;&#x4F7F;&#x7528;&#x5730;&#x585E;&#x7C73;&#x677E; Smad2/3/4 &#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x5E72;&#x6270;&#x51CF;&#x5C11;&#x578B;&#x80F6;&#x539F;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x6211;&#x548C; TSP 2 &#x800C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5206;&#x5316;&#x7684; HSC &#x5411;&#x5FB7;&#x56FD; MFB &#x4E27;&#x5931;&#x8102;&#x80AA;&#x6EF4;&#x548C;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684; &alpha;-SMA &#x7684;&#x5178;&#x578B;&#x5F62;&#x6001;&#x662F;&#x4E0D;&#x53D8;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;p38 MAPK &#x4ECB;&#x5BFC;&#x80F6;&#x539F;&#x86CB;&#x767D;&#x6211;&#x548C; TSP-2 &#x8868;&#x8FBE;&#x7684; TGF beta1 &#x4ECD;&#x7136;&#x53D6;&#x5F97;&#x4E86;&#x5730;&#x585E;&#x7C73;&#x677E;&#xFF0C;&#x5728;&#x573A;&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x663E;&#x793A;&#x5730;&#x585E;&#x7C73;&#x677E;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x963B;&#x6B62; p38&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x5B83;&#x4F1A;&#x5EF6;&#x8FDF; Smad2 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x5E76;&#x62EE;&#x6297; Smad3/Smad4 &#x4F9D;&#x8D56; TGF-&beta; &#x8BB0;&#x8005;&#x6784;&#x9020;&#x7684;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x4E0E; SB203580 &#x548C;&#x5730;&#x585E;&#x7C73;&#x677E;&#xFF0C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; Smad7 TGF-&beta; &#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x51CF;&#x5C11; ECM &#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x540C;&#x65F6;&#x6291;&#x5236;&#x5F62;&#x6001;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A; Smad7 &#x6EE1;&#x8DB3;&#x957F;&#x8005;&#x4F4F;&#x5C4B;&#x4E2D;&#x7684;&#x5176;&#x4ED6;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A;&#x8F6C; HSC &#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x53D8;&#x5316;&#x53CA;&#x57FA;&#x8D28;&#x5408;&#x6210;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x3001; &#x540E;&#x8005;&#x662F;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x3001; Smad &#x4F9D;&#x8D56;&#x548C; MAPK &#x4F9D;&#x8D56; TGF-&beta; &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

&#x4F9D;&#x8D56;&#x8F6C;&#x5206;&#x5316;&#x7684; &alpha;-SMA &#x5728;&#x809D;&#x661F;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5E76;&#x4E0D;&#x6D89;&#x53CA; TGF-&beta; &#x9014;&#x5F84;&#x5BFC;&#x81F4;&#x80F6;&#x539F;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684; coinduction&#xFF0C;&#x6211;&#x548C;&#x51DD;&#x8840;&#x6813;&#x86CB;&#x767D;-2&#x3002;

Hepatic stellate cells (HSC) cultured on plastic spontaneously transdifferentiate to a myofibroblast-like cell type (MFB). This model system of hepatic fibrogenesis is characterized by phenotypic changes of the cells and increased matrix synthesis. Here, we analyzed if transdifferentiation-dependent induction of ECM components, e.g., collagen type I and thrombospondin-2 (TSP-2), and phenotypic changes are coregulated events and if both processes are mediated via TGF-beta pathway(s). Blocking the TGF-beta-dependent p38 MAPK pathway in HSC with the specific inhibitor SB203580 strongly reduces collagen I and TSP-2 mRNA expression without inhibiting upregulation of the typical MFB-marker, alpha-smooth-muscle actin (alpha-SMA). Similarly, interference with the Smad2/3/4 pathway using dexamethasone also heavily decreased expression of collagen type I and TSP-2 whereas transdifferentiation of HSC to the typical morphology of MFB with loss of fat droplets and increasing alpha-SMA was unchanged. Further, p38 MAPK mediated induction of collagen I and TSP-2 expression by TGF-beta1 was still achieved in the presence of dexamethasone, showing that dexamethasone does not block p38 while it delays Smad2 phosphorylation and antagonizes stimulation of a Smad3/Smad4 dependent TGF-beta reporter construct. Interestingly, in contrast to SB203580 and dexamethasone, overexpression of the TGF-beta antagonist Smad7 reduced ECM expression and simultaneously inhibited morphologic transdifferentiation, indicating that Smad7 fulfills additional features in HSC. In conclusion, our data show that phenotypic changes of transdifferentiating HSC and induction of matrix synthesis are independent processes, the latter being stimulated by both, Smad dependent and MAPK dependent TGF-beta signaling.

Transdifferentiation-dependent expression of alpha-SMA in hepatic stellate cells does not involve TGF-beta pathways leading to coinduction of collagen type I and thrombospondin-2.

Les cellules &eacute;toil&eacute;es h&eacute;patiques (HSC) cultiv&eacute;s sur du plastique spontan&eacute;ment se transdiff&eacute;rencier en un type de cellule myofibroblastes (MFB). Ce syst&egrave;me de mod&egrave;le de FIBROG&Eacute;N&Egrave;SE h&eacute;patique se caract&eacute;rise par des changements ph&eacute;notypiques des cellules et la synth&egrave;se accrue de matrice. Ici, nous avons analys&eacute; si d&eacute;pendante transdiff&eacute;renciation induction de composantes d&#39;ECM, par exemple, le collag&egrave;ne de type I et thrombospondine-2 (TSP-2), et les changements ph&eacute;notypiques sont des &eacute;v&eacute;nements coregulated et si les deux processus sont m&eacute;di&eacute;s par TGF-b&ecirc;ta ou les m&eacute;canismes. Bloquant le p38 d&eacute;pendante de TGF-b&ecirc;ta voie MAPK dans HSC avec l&#39;inhibiteur sp&eacute;cifique SB203580 fortement r&eacute;duit collag&egrave;ne I et expression de l&#39;ARNm de TSP-2 sans inhiber upregulation de MFB-marqueur typique, l&#39;actine musculaire lisse-alpha (alpha-SMA). De m&ecirc;me, interf&eacute;rence avec la voie de Smad2/3/4 &agrave; l&#39;aide de dexam&eacute;thasone aussi fortement diminu&eacute; expression du collag&egrave;ne de type I et TSP-2 tandis que transdiff&eacute;renciation des HSC &agrave; la morphologie typique de MFB avec perte de gouttelettes graisseuses et alpha-SMA croissante n&#39;a pas chang&eacute;e. En outre, p38 MAPK m&eacute;di&eacute;e par induction de collag&egrave;ne TSP-2 expression de TGF-beta1 et j&#39;ai &eacute;t&eacute; encore atteint en pr&eacute;sence de dexam&eacute;thasone, montrant que dexam&eacute;thasone ne bloque pas les p38 alors qu&#39;il retarde la phosphorylation Smad2 et antagonise la stimulation d&#39;une construction Smad3/Smad4 le journaliste d&eacute;pendante des TGF-b&ecirc;ta. Fait int&eacute;ressant, contrairement &agrave; SB203580 et de la dexam&eacute;thasone, la surexpression de l&#39;antagoniste du TGF-b&ecirc;ta Smad7 r&eacute;duit l&#39;expression de l&#39;ECM et simultan&eacute;ment inhib&eacute;e morphologique transdiff&eacute;renciation, indiquant que Smad7 s&#39;acquitte de fonctions suppl&eacute;mentaires en HSC. En conclusion, nos r&eacute;sultats montrent que les changements ph&eacute;notypiques des transdifferentiating HSC et induction de la synth&egrave;se de la matrice sont des processus ind&eacute;pendants, ce dernier &eacute;tant stimul&eacute; par les deux, Smad d&eacute;pendant et MAPK d&eacute;pendant de TGF-b&ecirc;ta signalisation.

Expression d&eacute;pendant de transdiff&eacute;renciation des alpha-SMA dans les cellules h&eacute;patiques &eacute;toil&eacute;es n&#39;implique pas de voies de TGF-b&ecirc;ta menant &agrave; coinduction de collag&egrave;ne de type I et thrombospondine-2.

Transdifferenzierung-abh&#xE4;ngige Expression von alpha-SMA in hepatischen Sternzellen nicht um TGF-beta-&#xDC;bertragungswege bei der coinduction von Kollagen Typ I und Thrombospondin-2.

Le cellule stellate epatiche (HSC) coltivate su plastica spontaneamente transdifferentiate a un tipo di cellula myofibroblast-come (MFB). Questo sistema di modello del fibrogenesis epatica &egrave; caratterizzato da cambiamenti fenotipici delle cellule e matrice aumentata sintesi. Qui, abbiamo analizzato se transdifferenziazione-dipendente ad induzione di componenti di ECM, ad esempio, collagene di tipo I e trombospondina-2 (TSP-2), e cambiamenti fenotipici sono gli eventi coregulated e se entrambi i processi sono mediati tramite vie biochimiche TGF-beta. Bloccando la p38 TGF-beta-dipendente via MAPK in HSC con l&#39;inibitore specifico SB203580 fortemente riduce collagene I ed espressione del mRNA TSP-2 senza inibizione sovraregolazione del tipico MFB-marcatore, actina alfa-liscia-muscolare (alfa-SMA). Allo stesso modo, interferenza con il pathway Smad2/3/4 con desametasone anche pesantemente diminuita espressione di collagene di tipo I e TSP-2 mentre Transdifferenziazione di HSC per la morfologia tipica del MFB con perdita di Grasse goccioline e crescente alpha-SMA era invariato. Ulteriormente, p38 MAPK mediata induzione di collagene TSP-2 espressione di TGF-beta1 e mi &egrave; stato ancora raggiunto in presenza di Desametasone, mostrando che Desametasone non bloccare p38 mentre ritarda la fosforilazione Smad2 e antagonizza la stimolazione di un costrutto Smad3/Smad4 del reporter di TGF-beta del dipendente. &Egrave; interessante notare che, in contrasto con SB203580 e desametasone, iperespressione dell&#39;antagonista TGF-beta Smad7 ridotta espressione di ECM e contemporaneamente inibito transdifferenziazione morfologica, indicando che Smad7 compie funzioni aggiuntive in HSC. In conclusione, i nostri dati mostrano che i cambiamenti fenotipici di transdifferentiating HSC e induzione della sintesi di matrice sono processi indipendenti, quest&#39;ultimo essere stimolati da entrambi, Smad dipendente e MAPK dipendenti TGF-beta segnalazione.

Espressione di Transdifferenziazione-dipendente di alfa-SMA in cellule stellate epatiche non prevede percorsi di TGF-beta che porta a coinduction di collagene di tipo I e trombospondina-2.

&#x809D;&#x81D3;&#x661F;&#x7D30;&#x80DE; (HSC) &#x306E;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30C1;&#x30C3;&#x30AF;&#x3092;&#x81EA;&#x767A;&#x7684;&#x306B;&#x57F9;&#x990A;&#x5206;&#x5316;&#x8EE2;&#x63DB;&#x3092; myofibroblast &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x643A;&#x5E2F;&#x578B; (MFB)&#x3002;&#x809D;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x5897;&#x52A0;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x5408;&#x6210;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x8EE2;&#x63DB;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;&#x30DC;&#x30B9;&#x30DD;&#x30F3;&#x30B8;&#x30F3;-2 &#xFF08;&#x5C0F;&#x3055;&#x3058; 2&#xFF09;&#x3001;&#x578B; ECM &#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3001;&#x4F8B;&#x3048;&#x3070;&#x3001;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3068;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x5909;&#x5316; coregulated &#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;TGF-&beta; pathway(s) &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x4F9D;&#x5B58; p38 &#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0; HSC &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; MAPK &#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; SB203580 &#x304C;&#x5F37;&#x304F;&#x6E1B;&#x308B;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x3057;&#x3001;&#x5C0F;&#x3055;&#x3058; 2 mRNA &#x767A;&#x73FE;&#x5178;&#x578B;&#x7684;&#x306A; MFB &#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;, &alpha; &#x5E73;&#x6ED1;&#x7B4B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3; &#xFF08;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;-SMA&#xFF09; &#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x306A;&#x304F;&#x3002;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x5927;&#x304D;&#x304F;&#x30C7;&#x30AD;&#x30B5;&#x30E1;&#x30BF;&#x30BE;&#x30F3;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066; Smad2/3/4 &#x7D4C;&#x8DEF;&#x3068;&#x5E72;&#x6E09;&#x6E1B;&#x5C11;&#x578B;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x3057;&#x3001;&#x5C0F;&#x3055;&#x3058; 2 HSC &#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x8EE2;&#x63DB; MFB &#x640D;&#x5931;&#x8102;&#x80AA;&#x6EF4;&#x3068;&#x5897;&#x52A0;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; SMA &#x306E;&#x5178;&#x578B;&#x7684;&#x306A;&#x5F62;&#x614B;&#x306B;&#x5909;&#x5316;&#x304C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;p38 MAPK &#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x3001;&#x5C0F;&#x3055;&#x3058; 2 &#x5F0F; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; 1 &#x3067;&#x307E;&#x3060;&#x9054;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30C7;&#x30AD;&#x30B5;&#x30E1;&#x30BF;&#x30BE;&#x30F3;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067; Smad2 &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x9045;&#x5EF6;&#x3057;&#x3001;Smad3/Smad4 &#x4F9D;&#x5B58; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; &#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; &#x30B3;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x3068;&#x306E;&#x62EE;&#x6297;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E2D;&#x30C7;&#x30AD;&#x30B5;&#x30E1;&#x30BF;&#x30BE;&#x30F3; p38 &#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x8868;&#x793A;&#x4E2D;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;SB203580 &#x3068;&#x30C7;&#x30AD;&#x30B5;&#x30E1;&#x30BF;&#x30BE;&#x30F3;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684; TGF-&beta; &#x62EE;&#x6297;&#x85AC; Smad7 &#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE; ECM &#x5F0F;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x540C;&#x6642;&#x306B; Smad7 HSC &#x3067;&#x8FFD;&#x52A0;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x9054;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x5F62;&#x614B;&#x5B66;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;transdifferentiating HSC &#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3068;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x5408;&#x6210;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x304C;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3001;&#x5F8C;&#x8005;&#x308C;&#x3066;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x523A;&#x6FC0;&#x3001;Smad &#x4F9D;&#x5B58;&#x304A;&#x3088;&#x3073; MAPK &#x4F9D;&#x5B58; TGF &beta; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;-SMA &#x3067;&#x809D;&#x661F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x8EE2;&#x63DB;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x8868;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;&#x30DC;&#x30B9;&#x30DD;&#x30F3;&#x30B8;&#x30F3; 2 &#x578B;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x632F;&#x821E;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4F34;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#xD50C;&#xB77C;&#xC2A4;&#xD2F1;&#xC5D0; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD50;&#xC591; &#xAC04;&#xC7A5; &#xC8FC;&#xBB38;&#xACFC; &#xC140; (HSC) myofibroblast &#xAC19;&#xC740; &#xC140; &#xD615;&#xC2DD; (MFB) transdifferentiate. &#xAC04;&#xC7A5; fibrogenesis&#xC758;&#xC774; &#xBAA8;&#xB378; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; phenotypic &#xBCC0;&#xACBD; &#xC140; &#xBC0F; &#xC99D;&#xAC00; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xD569;&#xC131;&#xC758; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; transdifferentiation &#xC885;&#xC18D; ECM &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;, &#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xD0C0;&#xC785; I&#xACFC; thrombospondin-2 (2 &#xC791;&#xC740; &#xC220;), &#xACE0; phenotypic &#xBCC0;&#xACBD; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; coregulated &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xC640; &#xB450; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; pathway(s)&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xACBD;&#xC6B0; &#xBD84;&#xC11D;. TGF-&#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC885;&#xC18D; p38 &#xCC28;&#xB2E8; &#xD2B9;&#xC815; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; sb203580&#xC640; HSC&#xC5D0; MAPK &#xACBD;&#xB85C; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xC904;&#xC774;&#xACE0; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xB098; TSP 2 mRNA &#xC2DD; &#xC804;&#xD615;&#xC801;&#xC778; MFB &#xB9C8;&#xCEE4;, &#xC54C;&#xD30C; &#xBD80;&#xB4DC;&#xB7EC;&#xC6B4; &#xADFC;&#xC721; &#xB9D0;&#xB77C; (&#xC54C;&#xD30C;-SMA)&#xC758; upregulation &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xACE0;. &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C; dexamethasone&#xC744; &#xBB34; &#xAC81; &#xAC8C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; Smad2/3/4 &#xD1B5;&#xB85C; &#xBC29;&#xD574;&#xAC00; &#xAC10;&#xC18C; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xD615;&#xC2DD;&#xC758; &#xC2DD; &#xB098; TSP 2 &#xBC18;&#xBA74; transdifferentiation HSC&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xC9C0;&#xBC29; &#xBC29;&#xC6B8; &#xBC0F; &#xC99D;&#xAC00; &#xC54C;&#xD30C;-SMA&#xC758; MFB&#xC758; &#xC804;&#xD615;&#xC801;&#xC778; &#xD615;&#xD0DC;&#xB97C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, p38 MAPK &#xC911;&#xC7AC; &#xB098;&#xC640; TSP 2 &#xC2DD;&#xC744; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; 1 &#xD310;&#xC73C;&#xB85C;&#xB294; &#xC5EC;&#xC804;&#xD788; &#xB2EC;&#xC131; dexamethasone, &#xC874;&#xC7AC; Smad2 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xD558; &#xACE0; Smad3/Smad4 &#xC885;&#xC18D; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xAE30;&#xC790; &#xAD6C;&#xBB38; &#xC790;&#xADF9; &#xBC18;&#xAC10; dexamethasone p38 &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC720;&#xB3C4;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, SB203580 &#xBC0F; dexamethasone &#xB2EC;&#xB9AC; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; Smad7 overexpression ECM &#xC2DD; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0; Smad7 &#xC2E4;&#xD604; HSC&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD94;&#xAC00; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xD615;&#xD0DC; &#xB860; &#xC801; transdifferentiation &#xC800;&#xD574;. &#xACB0;&#xB860;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; transdifferentiating HSC&#xC758; phenotypic &#xBCC0;&#xACBD; &#xBC0F; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xD569;&#xC131; &#xC720;&#xB3C4; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;, &#xC790;&#xADF9;&#xB41C; &#xBAA8;&#xB450;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD6C4;&#xC790; &#xB418; &#xACE0;, Smad &#xC885;&#xC18D;&#xACFC; MAPK &#xC885;&#xC18D; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;.

Transdifferentiation &#xC885;&#xC18D; &#xC2DD; &#xAC04;&#xC7A5; &#xC8FC;&#xBB38;&#xACFC; &#xC140;&#xC5D0; &#xC54C;&#xD30C;-SMA&#xC758; &#xB09C;&#xACFC; thrombospondin 2 &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xD0C0;&#xC785;&#xC758; coinduction&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xACBD;&#xB85C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

C&eacute;lulas radiadas hep&aacute;ticas (HSC) cultivadas en pl&aacute;stico espont&aacute;neamente transdifferentiate a un tipo de c&eacute;lula miofibroblastos-como (BMF). Este sistema de modelo de fibrog&eacute;nesis hep&aacute;tica se caracteriza por cambios fenot&iacute;picos de las c&eacute;lulas y la s&iacute;ntesis de la matriz aumentada. Aqu&iacute;, hemos analizado si transdifferentiation-dependiente de la inducci&oacute;n de ECM componentes, por ejemplo, col&aacute;geno tipo I y Trombospondina-2 (TSP-2), y cambios fenot&iacute;picos son eventos coregulated y si ambos procesos est&aacute;n mediadas por TGF-beta fiosol&oacute;gicos. Bloqueando la p38 de TGF-beta-dependiente de la v&iacute;a MAPK en HSC con el inhibidor espec&iacute;fico SB203580 reduce fuertemente col&aacute;geno I y la expresi&oacute;n del mRNA de TSP-2 sin inhibir upregulation del t&iacute;pico MFB-marcador, actinia del m&uacute;sculo-liso-alfa (alfa-SMA). Del mismo modo, interferencia con la v&iacute;a de Smad2/3/4 con dexametasona tambi&eacute;n fuertemente disminuy&oacute; expresi&oacute;n de col&aacute;geno tipo I y TSP-2 mientras que transdifferentiation de HSC a la morfolog&iacute;a t&iacute;pica de MFB con p&eacute;rdida de gotitas de grasa y aumento de alfa-SMA era sin cambios. Adem&aacute;s, p38 MAPK mediada por inducci&oacute;n de col&aacute;geno I y expresi&oacute;n de TSP-2 por TGF-beta1 fue alcanzado a&uacute;n en presencia de dexametasona, mostrando que la dexametasona no bloquea p38 mientras retrasa Smad2 fosforilaci&oacute;n y antagoniza la estimulaci&oacute;n de una construcci&oacute;n de reportero de TGF-beta dependiente de Smad3/Smad4. Curiosamente, en contraste con SB203580 y dexametasona, sobreexpresi&oacute;n de la antagonista de TGF-beta Smad7 redujo la expresi&oacute;n de la ECM y simult&aacute;neamente inhibida transdifferentiation morfol&oacute;gico, indicando que el Smad7 cumple funciones adicionales en HSC. En conclusi&oacute;n, nuestros datos muestran que los cambios fenot&iacute;picos de transdifferentiating HSC y la inducci&oacute;n de la s&iacute;ntesis de la matriz son procesos independientes, siendo &eacute;sta &uacute;ltima estimulada por ambos, Smad dependiente y MAPK se&ntilde;alizaci&oacute;n dependiente de TGF-beta.

Expresi&oacute;n de transdiferenciaci&oacute;n dependiente de alfa-SMA en c&eacute;lulas hep&aacute;ticas radiadas implique TGF-beta zigzagueando hacia coinduction de col&aacute;geno de tipo I y Trombospondina-2.

&#x957F;&#x671F;&#x9157;&#x9152;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6709;&#x5BB3;&#x7684;&#x540E;&#x9057;&#x75C7;&#xFF0C;&#x5982;&#x809D;&#x809D;&#x786C;&#x5316;&#x548C;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x764C;&#x4E0E;&#x6162;&#x6027;&#x809D;&#x635F;&#x4F24;&#x3002;&#x809D;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x5F62;&#x6210;&#x673A;&#x5236;&#x5305;&#x62EC;&#x708E;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x635F;&#x4F24;&#x90E8;&#x4F4D;&#x548C;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x95F4;&#x8D28;&#x80F6;&#x539F;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x6D3B;&#x5316;&#x809D;&#x661F;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE; (HSC) &#x7684;&#x62DB;&#x8058;&#x3002;HSC &#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x4F34;&#x968F;&#x51CB;&#x4EA1;&#x5BFC;&#x81F4;&#x809D;&#x7684;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x7834;&#x574F;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x75BE;&#x75C5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x6B65;&#x9AA4;&#x3002;TGF-&beta; &#x8868;&#x793A;&#x5728;&#x809D;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6; fibroproliferative &#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x4E3B; profibrogenic &#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x57FA;&#x8D28;&#x6C89;&#x79EF;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x521B;&#x9762;&#x6108;&#x5408;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x5E76;&#x884C;&#xFF0C;TGF-&beta; &#x89E6;&#x53D1;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x90FD;&#x5F3A;&#x70C8;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x8FD9;&#x79CD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF0C;&#x7ECF;&#x8FC7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x4E3A; HSC &#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x80F6;&#x539F;&#x57FA;&#x8D28;&#x7684;&#x4E00;&#x4EE3;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7A7A;&#x95F4;&#x3002;&#x6297; TGF-&beta; &#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x548C;&#x6210;&#x529F;&#x5730;&#x5229;&#x7528;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x663E;&#x6027;&#x8D1F; TGF-&beta; &#x4F53; (TbetaR)&#xFF0C;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x878D;&#x5408;&#x4EBA;&#x7C7B; IgG &#x7684; Fc &#x57DF;&#x548C; N &#x7EC8;&#x7AEF; &#xFF08;&#x80DE;&#x5916;&#xFF09; &#x7247;&#x6BB5;&#x7684; TbetaRII (Fc:TbetaRII) &#x7528;&#x6765;&#x6291;&#x5236;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x3002;&#x540C;&#x6837; TGF-&beta; &#x86CB;&#x767D;&#x6838;&#x5FC3;&#x86CB;&#x767D;&#x805A;&#x7CD6;&#x4E00;&#x6837;&#xFF0C;&#x62EE;&#x6297;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x5982;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x86CB;&#x767D;-7&#x3001; &#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001; &#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-10 &#x6216;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20; &gamma; &#x662F; camostat &#x7532;&#x78FA;&#x9178;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x5E9F;&#x9664;&#x7684; TGF-&beta; &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x90A3;&#x6837;&#x6709;&#x6548;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x96C6;&#x56E2;&#x6700;&#x8FD1;&#x5916;&#x57DF; Smad7 &#x80C6;&#x7BA1;&#x7ED3;&#x624E;&#x81F4;&#x809D;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x548C;&#x53D6;&#x5F97;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x62B5;&#x5236; profibrogenic &#x5F71;&#x54CD;&#x7EC6;&#x80DE; HSC &#x4E2D;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185; TGF-&beta; &#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27;&#x5728;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x9152;&#x7CBE;&#x4EE3;&#x8C22;&#x5E76;&#x8868;&#x793A;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50; TGF-&beta; &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8FC7;&#x5B58;&#x5728;&#x9152;&#x7CBE;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4E0E; TGF-&beta; &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x8054;&#x7CFB;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;TbetaRII &#x7684;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x8868;&#x8FBE;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x90E8;&#x5206;&#x901A;&#x8FC7;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27;&#x548C;&#x6291;&#x5236; NADH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x3002;&#x4E13;&#x95E8;&#x9488;&#x5BF9; profibrogenic TGF-&beta; &#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#x662F;&#x5F88;&#x6709;&#x5E0C;&#x671B;&#x5728;&#x5C06;&#x6765;&#x6CBB;&#x7597;&#x9152;&#x7CBE;&#x6027;&#x809D;&#x75C5;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x8981;&#x786E;&#x4FDD;&#x5B89;&#x5168;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#x6765;&#x5BF9;&#x5F85;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x5F3A;&#x7684;&#x4E13;&#x4E00;&#x6027;&#x7684;&#x529E;&#x6CD5;&#x9700;&#x8981;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6709;&#x5FC5;&#x8981;&#x754C;&#x5B9A; TGF-&beta; &#x7684; profibrogenic &#x64CD;&#x4F5C;&#x548C;&#x6EE5;&#x7528;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x9152;&#x7CBE;&#x5206;&#x5B50;&#x8BE6;&#x7EC6;&#x3002;

&#x6CBB;&#x7597;&#x6162;&#x6027;&#x809D;&#x75C5;&#x7684;&#x6297; &#xFF0D; TGF-&beta; &#x6218;&#x7565;&#x3002;

Permanent alcohol abuse may lead to chronic liver injury with deleterious sequelae such as liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Mechanisms of fibrogenesis encompass recruitment of inflammatory cells at the site of injury and cytokine mediated activation of hepatic stellate cells (HSC) with accumulation of interstitial collagens. HSC transdifferentiation and accompanying apoptosis result in destruction of liver architecture and are therefore key steps of disease progression. TGF-beta represents the main profibrogenic cytokine in liver fibrosis and other fibroproliferative disorders by inducing extracellular matrix deposition as part of the wound healing response. In parallel, TGF-beta triggers hepatocytes that are strongly responsive for this cytokine, to undergo apoptosis, thereby providing space for HSC proliferation and generation of a collagenous matrix. Anti TGF-beta approaches were established and successfully utilized for the treatment of experimental fibrogenesis. Dominant negative TGF-beta receptors (TbetaR), generated by fusing the Fc domain of human IgG and the N-terminal (extracellular) fragment of TbetaRII (Fc:TbetaRII) were applied to suppress fibrosis. Similarly TGF-beta binding proteins like decorin, antagonistic cytokines such as bone morphogenetic protein-7, hepatocyte growth factor, IL-10, or IFN-gamma were as efficient as camostat mesilate, a protease inhibitor that possibly abrogated proteolytic activation of TGF-beta. Further, our group recently overexpressed Smad7 in bile duct ligation induced liver fibrosis and achieved efficient inhibition of intracellular TGF-beta signaling, thereby counteracting profibrogenic effects in cultured HSC and in vivo. A direct link between the effect of alcohol and TGF-beta exists through reactive oxygen species that are generated in liver cells by alcohol metabolism and represent activators of TGF-beta signaling. Thus, soluble TbetaRII expression reduced experimental fibrogenesis in vitro and in vivo partially by decreasing intracellular ROS and inhibiting NADH oxidase. Approaches that specifically target profibrogenic TGF-beta signaling are promising to treat alcoholic liver disease in the future. However, to ensure safety for the patients to be treated, approaches with strong specificity need to be established. Therefore, it is essential to delineate the profibrogenic actions of TGF-beta and the influence of alcohol abuse in molecular detail.

Anti-TGF-beta strategies for the treatment of chronic liver disease.

L&#39;abus d&#39;alcool permanent peut entra&icirc;ner des l&eacute;sions h&eacute;patiques chroniques avec des s&eacute;quelles d&eacute;l&eacute;t&egrave;res tels que foie cirrhose et le carcinome h&eacute;patocellulaire. M&eacute;canismes de FIBROG&Eacute;N&Egrave;SE englobent le recrutement des cellules inflammatoires &agrave; l&#39;endroit de la blessure et l&#39;activation de cytokine m&eacute;di&eacute;e par des cellules &eacute;toil&eacute;es h&eacute;patiques (HSC) avec accumulation de collag&egrave;nes interstitielles. HSC transdiff&eacute;renciation et accompagnant l&#39;apoptose entra&icirc;nent la destruction de l&#39;architecture du foie et sont donc des &eacute;tapes cl&eacute;s de la progression de la maladie. TGF-b&ecirc;ta repr&eacute;sente la cytokine profibrogenic principale dans la fibrose du foie et d&#39;autres troubles FIBROPROLIF&Eacute;RATIVES en induisant des d&eacute;p&ocirc;ts de la matrice extracellulaire dans le cadre de la r&eacute;ponse de cicatrisation. En parall&egrave;le, TGF-b&ecirc;ta d&eacute;clenche les h&eacute;patocytes qui r&eacute;agissent fortement pour cette cytokine, d&#39;apoptose, fournissant ainsi l&#39;espace pour la g&eacute;n&eacute;ration d&#39;une matrice de collag&egrave;ne et prolif&eacute;ration de HSC. Anti-TGF-b&ecirc;ta approches &eacute;taient &eacute;tablies et utilis&eacute;es avec succ&egrave;s pour le traitement de la FIBROG&Eacute;N&Egrave;SE exp&eacute;rimentale. Dominantes r&eacute;cepteurs TGF-b&ecirc;ta n&eacute;gatifs (TbetaR), g&eacute;n&eacute;r&eacute;es par la fusion du domaine Fc des IgG humaines et le fragment (extracellulaire) N-terminal de TbetaRII (Fc:TbetaRII) ont &eacute;t&eacute; utilis&eacute;es pour r&eacute;primer la fibrose. De m&ecirc;me, prot&eacute;ines de liaison de TGF-b&ecirc;ta comme d&eacute;corine, cytokines antagonistes tels qu&#39;OS prot&eacute;ine morphog&eacute;n&eacute;tique-7, facteur de croissance des h&eacute;patocytes, IL-10 ou IFN-gamma ont &eacute;t&eacute; aussi efficace que camostat m&eacute;silate, un inhibiteur de prot&eacute;ase qui &eacute;ventuellement a abrog&eacute; l&#39;activation prot&eacute;olytique du TGF-beta. De plus, notre groupe r&eacute;cemment surexprim&eacute; Smad7 &agrave; une fibrose h&eacute;patique induite par la ligature du chol&eacute;doque et atteint une inhibition efficace de TGF-b&ecirc;ta intracellulaire de signalisation, et amortissent les effets profibrogenic en HSC cultiv&eacute;e et in vivo. Un lien direct entre l&#39;effet de l&#39;alcool et le TGF-b&ecirc;ta n&#39;existe par les esp&egrave;ces r&eacute;actives de l&#39;oxyg&egrave;ne qui sont g&eacute;n&eacute;r&eacute;s dans les cellules h&eacute;patiques par le m&eacute;tabolisme de l&#39;alcool et qui repr&eacute;sentent des activateurs de signalisation TGF-b&ecirc;ta. Ainsi, soluble TbetaRII expression r&eacute;duit partiellement FIBROG&Eacute;N&Egrave;SE exp&eacute;rimentales in vitro et in vivo en diminuant ROS intracellulaire et en inhibant la NADH oxydase. Les approches qui ciblent sp&eacute;cifiquement la signalisation profibrogenic TGF-b&ecirc;ta sont prometteurs pour traiter la maladie alcoolique du foie &agrave; l&#39;avenir. Toutefois, afin d&#39;assurer la s&eacute;curit&eacute; pour les patients d&#39;&ecirc;tre trait&eacute;s, avec une forte sp&eacute;cificit&eacute; des approches doivent &ecirc;tre r&eacute;alis&eacute;s. Par cons&eacute;quent, il est essentiel pour d&eacute;limiter les actions profibrogenic du TGF-beta et l&#39;influence de l&#39;abus d&#39;alcool au d&eacute;tail mol&eacute;culaire.

Strat&eacute;gies anti-TGF-b&ecirc;ta pour le traitement de la maladie chronique du foie.

St&auml;ndigen Alkoholmissbrauch kann zu chronischen Leber Verletzungen mit sch&auml;dlichen Folgeerscheinungen wie z. B. Leber, Leberzirrhose und Hepatozellul&auml;res Karzinom f&uuml;hren. Mechanismen der Fibrogenesis umfassen Rekrutierung von Entz&uuml;ndungszellen auf der Website von Verletzungen und Zytokin-vermittelte Aktivierung der Leber stellate Zellen (HSC) mit Ansammlung von interstitielle Kollagenase. HSC Transdifferenzierung und begleitende Apoptose f&uuml;hren zur Zerst&ouml;rung der Leber Architektur und sind daher wichtige Schritte des Krankheitsfortschritts. TGF-Beta stellt die wichtigsten Profibrogenic-Cytokine in Leberfibrose und andere Fibroproliferative Erkrankungen durch extrazellul&auml;re Matrix Absetzung als Bestandteil der Wundheilung Reaktion zu induzieren. Parallel l&ouml;st TGF-Beta Hepatozyten stark reagierende f&uuml;r diese Cytokine, die Apoptose, unterziehen, wodurch Raum f&uuml;r HSC-Proliferation und Erzeugung einer kollagenen Matrix. Anti-TGF-Beta wurden Ans&auml;tze hergestellt und erfolgreich eingesetzt zur Behandlung von experimentellen Fibrogenesis. Dominante negative TGF-Beta Rezeptoren (TbetaR), erzeugt durch die Verschmelzung der Fc-Dom&auml;ne des menschlichen IgG und der N-terminalen (extrazellul&auml;re) Fragment des TbetaRII (Fc:TbetaRII) wurden angewendet, um Fibrose zu unterdr&uuml;cken. Ebenso TGF-Beta-bindende Proteine wie Decorin, antagonistische Cytokine wie Knochen morphogenetische Protein-7, Hepatozyten-Wachstumsfaktor, IL-10 oder IFN-Gamma so effizient wie Camostat Mesilat, ein Protease-Hemmer, die proteolytische Aktivierung von TGF-Beta m&ouml;glicherweise aufgehoben wurden. Dar&uuml;ber hinaus unsere Fraktion vor kurzem Pleuramesotheliom Smad7 im Gallengang Verbindung induzierte Leberfibrose und erzielt effiziente Hemmung der intrazellul&auml;ren TGF-Beta signalisieren, damit die Bek&auml;mpfung Profibrogenic Effekte in kultivierten HSC und in-vivo. Ein direkter Zusammenhang zwischen der Wirkung von Alkohol und TGF-Beta besteht durch reaktive Sauerstoffspezies, die entstehen durch Alkohol-Stoffwechsel in Leberzellen und Aktivatoren TGF-Beta zu signalisieren. So reduziert l&ouml;slichen TbetaRII Ausdruck experimentelle Fibrogenesis in-vitro und in vivo teilweise durch Senkung der intrazellul&auml;ren ROS und NADH Oxidase hemmt. Ans&auml;tze, die gezielt gegen Profibrogenic TGF-Beta Signalisierung sind vielversprechend, Alkoholische Lebererkrankung in der Zukunft zu behandeln. Um Sicherheit f&uuml;r die Patienten behandelt werden, zu gew&auml;hrleisten, m&uuml;ssen jedoch Ans&auml;tze mit starken Besonderheit geschaffen werden. Daher ist es wichtig, die Profibrogenic Ma&szlig;nahmen der TGF-Beta und den Einfluss der Alkoholmissbrauch auf molekularer abzugrenzen.

Anti-TGF-Beta-Strategien f&uuml;r die Behandlung von chronischen Lebererkrankungen.

L&#39;abuso di alcol permanente pu&ograve; causare danno epatico cronico con sequele deleteri come fegato cirrosi e hepatocellular carcinoma. Meccanismi di fibrogenesis comprendono reclutamento di cellule infiammatorie presso il sito della ferita e citochina mediato l&#39;attivazione delle cellule stellate epatiche (HSC) con accumulo di collageni interstiziali. Transdifferenziazione HSC e accompagnamento apoptosi causare distruzione dell&#39;architettura epatica e pertanto sono passaggi chiave della progressione della malattia. TGF-beta rappresenta la citochina principale profibrogenic in fibrosi epatica e altre patologie fibroproliferative di indurre la deposizione di matrice extracellulare come parte della risposta di guarigione ferita. In parallelo, TGF-beta innesca epatociti che sono fortemente reattivi per questa citochina, all&#39;apoptosi, fornendo in tal modo lo spazio per la generazione di una matrice collagenosa e proliferazione di HSC. Anti-TGF-beta approcci sono stati stabiliti e utilizzati con successo per il trattamento del fibrogenesis sperimentale. Dominanti negativi TGF-beta recettori (TbetaR), generati dalla fusione tra il dominio Fc delle IgG umane e il frammento N-terminale (extracellulare) TbetaRII (Fc:TbetaRII) sono stati applicati per sopprimere la fibrosi. Allo stesso modo le proteine leganti TGF-beta come decorin, citochine antagoniste come bone morphogenetic protein-7, IFN-gamma, IL-10 o fattore di crescita degli epatociti sono stati efficienti come camostat mesilato, un inibitore della proteasi che eventualmente abrogata proteolitici attivazione del TGF-beta. Ulteriormente, il nostro gruppo ha recentemente overexpressed Smad7 nel dotto biliare legatura indotta da fibrosi epatica e raggiunto efficace inibizione del TGF-beta intracellulare segnalazione, contrastando cos&igrave; gli effetti di profibrogenic in HSC colta e in vivo. Un collegamento diretto tra l&#39;effetto di alcool e TGF-beta esiste attraverso specie reattive dell&#39;ossigeno che vengono generate nelle cellule del fegato dal metabolismo alcol e rappresentano gli attivatori di segnalazione di TGF-beta. Quindi, solubile TbetaRII espressione ridotta fibrogenesis sperimentali in vitro e in vivo parzialmente decrescente ROS intracellulari e inibendo la NADH ossidasi. Approcci che colpiscono specificamente profibrogenic TGF-beta segnalazione sono promettenti per il trattamento di malattia alcolica del fegato in futuro. Tuttavia, per garantire la sicurezza per i pazienti da trattare, approcci con forti specificit&agrave; devono essere stabiliti. Pertanto, &egrave; essenziale per delineare le azioni profibrogenic di TGF-beta e l&#39;influenza dell&#39;abuso di alcol in dettaglio molecolare.

Strategie anti-TGF-beta per il trattamento delle malattie croniche del fegato.

&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x4E71;&#x7528;&#x6162;&#x6027;&#x809D;&#x969C;&#x5BB3;&#x809D;&#x306E;&#x809D;&#x786C;&#x5909;&#x3084;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x6709;&#x5BB3;&#x306A;&#x5F8C;&#x907A;&#x75C7;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x708E;&#x75C7;&#x7D30;&#x80DE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3068;&#x9593;&#x8CEA;&#x6027;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x809D;&#x81D3;&#x661F;&#x7D30;&#x80DE; (HSC) &#x306E;&#x52DF;&#x96C6;&#x3092;&#x53D6;&#x56F2;&#x307F;&#x307E;&#x3059;&#x3002;HSC &#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x4F34;&#x3046;&#x304C;&#x809D;&#x5EFA;&#x7BC9;&#x7834;&#x58CA;&#x3068;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; &#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; profibrogenic &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067;&#x809D;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4ED6;&#x306E; fibroproliferative &#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x306F;&#x5275;&#x50B7;&#x6CBB;&#x7652;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x6790;&#x51FA;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E26;&#x884C;&#x3057;&#x3066;&#x3001;TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; HSC &#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x6027;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x751F;&#x6210;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30B9;&#x30DA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x5F37;&#x304F;&#x5FDC;&#x7B54;&#x304C;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;TGF-&beta; &#x30A2;&#x30F3;&#x30C1; &#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x8A2D;&#x7ACB;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x306B;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5229;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30D2;&#x30C8; IgG &#x306E; Fc &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068; TbetaRII (Fc:TbetaRII) &#x306E; N &#x672B;&#x7AEF; (&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;) &#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x878D;&#x5408;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x8CA0;&#x306E;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x306E; TGF-&beta; &#x30EC;&#x30BB;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC; (TbetaR) &#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x9069;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x540C;&#x69D8;&#x306B; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30C7;&#x30B3;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x62EE;&#x6297;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; 7&#x3001;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001;IL-10&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F; IFN-&gamma; &#x30E1;&#x30B7;&#x30EB;&#x9178;&#x30AB;&#x30E2;&#x30B9;&#x30BF;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306F;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F; abrogated TGF-&beta; &#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x5206;&#x89E3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x5F53;&#x793E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x8FD1; Smad7 &#x80C6;&#x7BA1;&#x7D50;&#x7D2E;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x809D;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x3067;&#x904E;&#x5270;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E; TGF &beta; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x57F9;&#x990A; HSC &#x3068; in vivo &#x306E; profibrogenic &#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6253;&#x3061;&#x6D88;&#x3059;&#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x9054;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x304A;&#x3088;&#x3073; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x81D3;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x3001;TGF &beta; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x6D3B;&#x6027;&#x9178;&#x7D20;&#x7A2E;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027; TbetaRII &#x5F0F; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185; ROS &#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3068; NADH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3002;Profibrogenic TGF &beta; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x7279;&#x306B;&#x6A19;&#x7684;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x4ECA;&#x5F8C;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x6027;&#x809D;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x6709;&#x671B;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5B89;&#x5168;&#x3092;&#x78BA;&#x4FDD;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;TGF-&beta; &#x306E; profibrogenic &#x30A2;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x4E71;&#x7528;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x8A73;&#x7D30;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x63CF;&#x304F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x6162;&#x6027;&#x809D;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x6297; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x6226;&#x7565;&#x3002;

&#xC601;&#xAD6C; &#xC54C;&#xCF54;&#xC62C; &#xB0A8;&#xC6A9;&#xC740; &#xAC04; &#xACBD; &#xBCC0; &#xC99D; &#xBC0F; &#xAC04;&#xC138;&#xD3EC; &#xC554; &#xC885; &#xB4F1; &#xD574;&#xB85C;&#xC6B4; sequelae&#xC640; &#xB9CC;&#xC131; &#xAC04; &#xBD80;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Fibrogenesis&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xBD80;&#xC0C1; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xBC0F; &#xAC04; &#xC9C8; &#xC131; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90;&#xC758; &#xB204;&#xC801; &#xB41C; &#xAC04;&#xC7A5; &#xC8FC;&#xBB38;&#xACFC; &#xC140; (HSC)&#xC758; &#xC911;&#xC7AC; cytokine &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBAA8;&#xC9D1;&#xC744; &#xD3EC;&#xAD04;. HSC transdifferentiation&#xC640;&#xC774; apoptosis &#xAC04; &#xC544;&#xD0A4;&#xD14D;&#xCC98;&#xC758; &#xD30C;&#xAD34; &#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xB2E8;&#xACC4;&#xB294;. TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xAE30;&#xC9C8; &#xC99D; &#xCC29; &#xC0C1;&#xCC98; &#xCE58;&#xC720; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xC77C;&#xD658;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC04; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D; &#xBC0F; &#xB2E4;&#xB978; fibroproliferative &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; profibrogenic cytokine&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBCD1;&#xB82C;, TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; HSC &#xD655;&#xC0B0; &#xBC0F; collagenous &#xD589;&#xB82C;&#xC758; &#xC0DD;&#xC131;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xACF5;&#xAC04;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; hepatocytes&#xB97C; apoptosis&#xB97C; &#xBC1B; &#xB2E4; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C;&#xC774; cytokine&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC548;&#xD2F0; &#xC811;&#xADFC; &#xC124;&#xB9BD; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; &#xC131;&#xACF5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC2E4;&#xD5D8; fibrogenesis&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xD65C;&#xC6A9;. &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC218;&#xC6A9; (TbetaR), &#xC778;&#xAC04;&#xC758; Igg&#xC758; Fc &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xBC0F; TbetaRII (Fc:TbetaRII)&#xC758; N &#xB2E8;&#xC790; (&#xC138;&#xD3EC; &#xC678;) &#xB2E8;&#xD3B8;&#xC744; &#xC735;&#xD569; &#xD558; &#xC5EC; &#xC0DD;&#xC131; &#xB41C; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC801;&#xC6A9; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C; decorin &#xCC98;&#xB7FC; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, &#xB300;&#xB9BD; cytokines&#xACFC; &#xAC19;&#xC740; &#xBF08; &#xC804;&#xCCB4;&#xC801; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;-7, hepatocyte &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;, IL-10, &#xB610;&#xB294; IFN-&#xAC10;&#xB9C8; &#xD588;&#xB2E4; camostat mesilate, TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xAC00;&#xB2A5; &#xD558; &#xAC8C; &#xD3D0;&#xC9C0; protease &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB85C; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC740; &#xCD5C;&#xADFC; Smad7 &#xB2F4; &#xAD00; &#xACB0; &#xCC30; &#xC720;&#xB3C4; &#xAC04; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;&#xC5D0; overexpressed &#xD558; &#xACE0; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC2E0;&#xD638;, &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; counteracting profibrogenic &#xD6A8;&#xACFC; &#xAD50;&#xC591;&#xB41C; HSC&#xC5D0;&#xC11C; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; vivo&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xB2EC;&#xC131;. &#xC54C;&#xCF54;&#xC62C;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBC0F; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811; &#xB9C1;&#xD06C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC54C;&#xCF54;&#xC62C; &#xB300;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC04;&#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xC131; &#xB418; &#xACE0; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xBC18;&#xC751;&#xC131; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC885; &#xC874;&#xC7AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC218;&#xC6A9; &#xC131; TbetaRII &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC120;&#xC0DD;&#xB2D8; &#xAC10;&#xC18C;&#xC640; NADH&#xC758; &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xC5EC; &#xCCB4; &#xC678; &#xD558; &#xACE0; in vivo &#xC2E4;&#xD5D8; fibrogenesis &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC10;&#xC18C;. &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; profibrogenic TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xC811;&#xADFC;&#xC740; &#xC720;&#xB9DD;&#xD55C; &#xBBF8;&#xB798;&#xC5D0; &#xC54C;&#xCF54;&#xC62C; &#xC131; &#xAC04; &#xC9C8;&#xD658;&#xC744; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC548;&#xC804; &#xBCF4;&#xC7A5; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC811;&#xADFC; &#xC124;&#xC815; &#xD574;&#xC57C; &#xD560;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; profibrogenic &#xD589;&#xB3D9;&#xACFC; &#xBD84;&#xC790; &#xC790;&#xC138;&#xD558;&#xAC8C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC54C;&#xCF54;&#xC62C; &#xB0A8;&#xC6A9;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC724;&#xACFD;&#xC744; &#xADF8;&#xB9AC; &#xB2E4; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;.

&#xB9CC;&#xC131; &#xAC04; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC548;&#xD2F0;-TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC804;&#xB7B5;.

Abuso de alcohol permanente puede llevar a da&ntilde;o hep&aacute;tico cr&oacute;nico con secuelas delet&eacute;reas como h&iacute;gado cirrosis y el carcinoma hepatocelular. Mecanismos de fibrog&eacute;nesis abarcan el reclutamiento de c&eacute;lulas inflamatorias en el sitio de la lesi&oacute;n y citocinas mediada por la activaci&oacute;n de c&eacute;lulas radiadas hep&aacute;ticas (HSC) con acumulaci&oacute;n de col&aacute;genos intersticiales. HSC transdifferentiation y acompa&ntilde;ando la apoptosis causan destrucci&oacute;n de la arquitectura hep&aacute;tica y por lo tanto son pasos claves de la progresi&oacute;n de la enfermedad. TGF-beta representa la citocina principal profibrogenic en la fibrosis hep&aacute;tica y otros trastornos fibroproliferative induciendo la deposici&oacute;n de la matriz extracelular como parte de la respuesta de cicatrizaci&oacute;n. En paralelo, TGF-beta desencadena hepatocitos que responden fuertemente por esta citoquina, a sufrir apoptosis, proporcionando espacio para la proliferaci&oacute;n de HSC y generaci&oacute;n de una matriz colagenosa. Anti TGF-beta enfoques fueron establecidos y utilizados con &eacute;xito para el tratamiento de fibrog&eacute;nesis experimental. Se aplicaron dominantes negativos receptores TGF-beta (TbetaR), generados por la fusi&oacute;n del dominio Fc de la IgG humana y fragmento N-terminal (extracelular) de TbetaRII (Fc:TbetaRII) para suprimir la fibrosis. Asimismo proteinas de TGF-beta como decorina, citoquinas antag&oacute;nicos como hueso 7-prote&iacute;na morfogen&eacute;tica, IFN-gamma, IL-10 o factor de crecimiento eran tan eficientes como camostat del mesilate, un inhibidor de proteasa que posiblemente abrogado activaci&oacute;n proteol&iacute;tica de TGF-beta. Adem&aacute;s, nuestro grupo recientemente sobreexpresa Smad7 en conducto biliar inducida por la ligadura de fibrosis hep&aacute;tica y logrado eficaz inhibici&oacute;n de TGF-beta intracelular de se&ntilde;alizaci&oacute;n, de tal modo contrarrestar efectos de profibrogenic en HSC cultivada e in vivo. Un v&iacute;nculo directo entre el efecto del alcohol y TGF-beta existe a trav&eacute;s de especies reactivas de ox&iacute;geno que se generan en las c&eacute;lulas hep&aacute;ticas por el metabolismo del alcohol y representan los activadores de la se&ntilde;alizaci&oacute;n de TGF-beta. As&iacute;, soluble TbetaRII expresi&oacute;n reducido fibrogenesis experimentales in vitro e in vivo parcialmente por disminuci&oacute;n de ROS intracelular e inhibiendo la oxidasa de NADH. Enfoques dirigidos espec&iacute;ficamente a profibrogenic TGF-beta de se&ntilde;alizaci&oacute;n son prometedores para tratar la enfermedad hep&aacute;tica alcoh&oacute;lica en el futuro. Sin embargo, para garantizar la seguridad de los pacientes ser tratados, enfoques con especificidad fuerte deben establecerse. Por lo tanto, es fundamental para delinear las acciones profibrogenic de TGF-beta y la influencia del alcoholismo en detalle molecular.

Estrategias anti-TGF-beta para el tratamiento de enfermedad hep&aacute;tica cr&oacute;nica.

&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (TGF)-beta &#x5173;&#x952E;&#x6D89;&#x53CA;&#x5728;&#x809D;&#x661F;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x5316; (&#x661F;) &#x53D1;&#x751F;&#x809D;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x4F8B;&#x5982;&#x7531;&#x9152;&#x7CBE;&#x3001; &#x94C5;&#x4E2D;&#x6BD2;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6216;&#x9EC4;&#x66F2;&#x9709;&#x6BD2;&#x7D20;&#x3002;Smad7 TGF-&beta; &#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x7684;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x8868;&#x8FBE;&#x6291;&#x5236;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x9759;&#x6B62;&#x9636;&#x6BB5;&#x62D8;&#x661F;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x80C6;&#x7BA1;&#x7ED3;&#x624E; &#xFF08;BDL&#xFF09;-&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x901A;&#x8FC7;&#x5F15;&#x5165;&#x817A; Smad7 &#x4E0B;&#x8C03;&#x80F6;&#x539F;&#x548C; &alpha;-&#x5E73;&#x6ED1;&#x808C;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D; (SMA) &#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x6539;&#x5584;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x5B9A;&#x6027;&#x63A7;&#x5236;&#x5206;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684; TGF-&beta; &#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7EC6;&#x8282;&#x3002;&#x5728;&#x8BD5;&#x56FE;&#x6F84;&#x6E05; TGF-&beta; &#x9776;&#x57FA;&#x56E0;&#x8D1F;&#x8D23;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; Smad7 &#x7684; mRNA &#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x7684;&#x661F;&#x88AB;&#x8FDB;&#x884C;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x9020;&#x6210;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x9274;&#x5B9A; 1 (Id1) &#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x4E2D;&#x661F;&#x7684;&#x5F02;&#x4F4D; Smad7 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F3A;&#x70C8;&#x51CF;&#x5C11; Id1 mRNA &#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#x4E2D;&#x661F;, Id1 &#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x5F3A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x89C4;&#x907F;&#x8F6C;&#x5206;&#x5316; Smad7 &#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5728;&#x661F; Id1 &#x649E;&#x5E72;&#x6270; &alpha;-SMA &#x7EA4;&#x7EF4;&#x5F62;&#x6210;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A; Id1 &#x5F62;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x661F;&#x4E0E; TGF beta1 &#x6CBB;&#x7597;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x52A0; Id1 &#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x76F4;&#x63A5;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684; ALK5/Smad2/3 &#x4F46; ALK1/Smad1 &#x901A;&#x8DEF;&#x3002;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;Id1 &#x8868;&#x8FBE;&#x548C; Smad1 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x5728; co-induced &#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;Id1 &#x88AB;&#x6807;&#x8BC6;&#x4E3A; TGF-&beta;/ALK1/Smad1 &#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x661F;&#x548C;&#x8868;&#x793A;&#x53EF;&#x80FD;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x809D;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#x5173;&#x952E;&#x8C03;&#x89E3;&#x4EBA;&#x3002;&#x8FD9;&#x7BC7;&#x6587;&#x7AE0;&#x7684;&#x8865;&#x5145;&#x6750;&#x6599;&#x53EF;&#x4EE5;&#x53D1;&#x73B0;&#x809D;&#x75C5;&#x7F51;&#x7AD9; &#xFF08;http://interscience.wiley.com/jpages/0270-9139/suppmat/index.html&#xFF09; &#x4E0A;&#x3002;

Id1 TGF-&beta; &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x5927;&#x9F20;&#x809D;&#x661F;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5206;&#x5316;&#x4E2D;&#x662F;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x8C03;&#x89E3;&#x4EBA;&#x3002;

Transforming growth factor (TGF)-beta is critically involved in the activation of hepatic stellate cells (HSCs) that occurs during the process of liver damage, for example, by alcohol, hepatotoxic viruses, or aflatoxins. Overexpression of the TGF-beta antagonist Smad7 inhibits transdifferentiation and arrests HSCs in a quiescent stage. Additionally, bile duct ligation (BDL)-induced fibrosis is ameliorated by introducing adenoviruses expressing Smad7 with down-regulated collagen and alpha-smooth muscle actin (alpha-SMA) expression. The aim of this study was to further characterize the molecular details of TGF-beta pathways that control the transdifferentiation process. In an attempt to elucidate TGF-beta target genes responsible for fibrogenesis, an analysis of Smad7-dependent mRNA expression profiles in HSCs was performed, resulting in the identification of the inhibitor of differentiation 1 (Id1) gene. Ectopic Smad7 expression in HSCs strongly reduced Id1 mRNA and protein expression. Conversely, Id1 overexpression in HSCs enhanced cell activation and circumvented Smad7-dependent inhibition of transdifferentiation. Moreover, knock-down of Id1 in HSCs interfered with alpha-SMA fiber formation, indicating a pivotal role of Id1 for fibrogenesis. Treatment of HSCs with TGF-beta1 led to increased Id1 protein expression, which was not directly mediated by the ALK5/Smad2/3, but the ALK1/Smad1 pathway. In vivo, Id1 expression and Smad1 phosphorylation were co-induced during fibrogenesis. In conclusion, Id1 is identified as TGF-beta/ALK1/Smad1 target gene in HSCs and represents a critical mediator of transdifferentiation that might be involved in hepatic fibrogenesis. Supplementary material for this article can be found on the HEPATOLOGY website (http://interscience.wiley.com/jpages/0270-9139/suppmat/index.html).

Id1 is a critical mediator in TGF-beta-induced transdifferentiation of rat hepatic stellate cells.

Transforming growth factor (TGF)-b&ecirc;ta est gravement impliqu&eacute; dans l&#39;activation des cellules &eacute;toil&eacute;es h&eacute;patiques (CSH) qui se produit pendant le processus d&#39;atteinte h&eacute;patique, par exemple, en alcool, virus h&eacute;patotoxiques ou en aflatoxines. La surexpression de l&#39;antagoniste du TGF-b&ecirc;ta Smad7 inhibe la transdiff&eacute;renciation et arrestations des CSH dans un stade quiescent. En outre, la ligature du chol&eacute;doque (BDL)-fibrose induite est am&eacute;lior&eacute;e par l&#39;introduction d&#39;ad&eacute;novirus exprimant Smad7 avec collag&egrave;ne diminu&eacute;es et expression de muscle lisse alpha actine (alpha-SMA). Le but de cette &eacute;tude &eacute;tait de caract&eacute;riser davantage les d&eacute;tails mol&eacute;culaires des voies de TGF-b&ecirc;ta qui contr&ocirc;lent le processus de la transdiff&eacute;renciation. Pour tenter d&#39;&eacute;lucider les g&egrave;nes cibles de TGF-b&ecirc;ta responsables FIBROG&Eacute;N&Egrave;SE, a &eacute;t&eacute; r&eacute;alis&eacute;e une analyse des profils d&#39;expression des ARNm Smad7 d&eacute;pendant en CSH, ayant pour r&eacute;sultat l&#39;identification de l&#39;inhibiteur de la diff&eacute;renciation 1 g&egrave;ne (Id1). L&#39;expression ectopique Smad7 en GPX a fortement r&eacute;duit Id1 ARNm et prot&eacute;ines expression. &Agrave; l&#39;inverse, Id1 surexpression dans les CSH am&eacute;lior&eacute; l&#39;activation des cellules et contourn&eacute; inhibition Smad7-d&eacute;pendante de la transdiff&eacute;renciation. En outre, pr&eacute;cipitation ID1 dans autorenouveler trafiqu&eacute;, formation alpha-SMA fibre, indiquant un r&ocirc;le pivotal ID1 FIBROG&Eacute;N&Egrave;SE. Traitement des CSH avec TGF-beta1 a conduit &agrave; l&#39;expression de prot&eacute;ine Id1 accrue, qui n&#39;&eacute;tait pas directement induite par l&#39;ALK5/Smad2/3, mais la voie de l&#39;ALK1/Smad1. In vivo, expression Id1 et phosphorylation Smad1 &eacute;taient induites pendant la FIBROG&Eacute;N&Egrave;SE. En conclusion, Id1 est identifi&eacute; comme le g&egrave;ne cible TGF-b&ecirc;ta/ALK1/Smad1 en GPX et repr&eacute;sente un m&eacute;diateur essentiel de transdiff&eacute;renciation qui peut-&ecirc;tre &ecirc;tre impliqu&eacute; dans la FIBROG&Eacute;N&Egrave;SE h&eacute;patique. On trouvera des documents suppl&eacute;mentaires pour cet article sur le site Web de l&#39;H&Eacute;PATOLOGIE (http://interscience.wiley.com/jpages/0270-9139/suppmat/index.html).

ID1 est un m&eacute;diateur critique induite par TGF-b&ecirc;ta transdiff&eacute;renciation des cellules &eacute;toil&eacute;es h&eacute;patique de rat.

Transforming Growth Factor (TGF)-Beta engagiert sich kritisch in der Aktivierung der Leber stellate Zellen (HSCs), das w&auml;hrend des Prozesses der Leberbesch&auml;digung,, z. B. Auftritt durch Alkohol, hepatotoxische Viren oder Aflatoxine. Eine &Uuml;berexpression des TGF-Beta Antagonisten Smad7 hemmt Transdifferenzierung und Verhaftungen von HSCs in eine ruhige Phase. Dar&uuml;ber hinaus Gallengang Ligaturen (BDL)-induzierten Fibrose wird verbessert durch die Einf&uuml;hrung von Adenoviren Smad7 mit Kollagen unten-geregelt und Alpha-glatten Muskel Aktin (Alpha-SMA) Ausdruck zum Ausdruck zu bringen. Ziel dieser Studie war, die molekularen Details der TGF-Beta-Bahnen weiter zu charakterisieren, die den Transdifferenzierung zu steuern. In einem Versuch, die TGF-Beta Zielgene verantwortlich f&uuml;r Fibrogenesis zu erhellen wurde eine Analyse der Smad7-abh&auml;ngige mRNA Ausdruck Profile in HSCs durchgef&uuml;hrt, wodurch die Identifizierung der Inhibitor der Differenzierung 1 (Id1)-Gen. Ektopische Expression von Smad7 in HSCs reduziert stark Id1-mRNA und Protein-Ausdruck. Umgekehrt Id1 &Uuml;berexpression in HSCs verbessert ZELLAKTIVIERUNG und Smad7-abh&auml;ngige Hemmung der Transdifferenzierung umgangen. Dar&uuml;ber hinaus wurden die Knock-Down der Id1 in HSCs Alpha-SMA-Faser-Bildung, angibt, eine Schl&uuml;sselrolle id1 f&uuml;r Fibrogenesis behindert. Behandlung von HSCs mit TGF-beta1 f&uuml;hrte zu erh&ouml;hte Id1 Proteinexpression, die nicht direkt durch die ALK5/Smad2/3, aber die ALK1/Smad1-Pathway vermittelt wurde. In vivo wurden Id1 Ausdruck und Smad1 Phosphorylierung co-induced w&auml;hrend Fibrogenesis. Abschlie&szlig;end Id1 als TGF-Beta/ALK1/Smad1-Ziel-gen in HSCs identifiziert und stellt ein wichtiger Vermittler von Transdifferenzierung, die hepatische Fibrogenesis beteiligt sein k&ouml;nnte. Zus&auml;tzliches Material f&uuml;r diesen Artikel finden Sie auf der Website der HEPATOLOGIE (http://interscience.wiley.com/jpages/0270-9139/suppmat/index.html).

Id1 ist ein wichtiger Vermittler im TGF-Beta-induzierte Transdifferenzierung Ratte hepatische stellate Zellen.

Transforming growth factor (TGF)-beta criticamente &egrave; coinvolto nell&#39;attivazione delle cellule stellate epatiche (HSCs) che si verifica durante il processo di danni al fegato, per esempio, da alcol, virus epatotossici o aflatossine. Sovraespressione di antagonista Smad7 TGF-beta inibisce la transdifferenziazione e arresti di HSCs in una fase quiescente. Inoltre, legatura del dotto biliare (BDL)-fibrosi indotta &egrave; migliorata con l&#39;introduzione di adenovirus esprimendo Smad7 con collagene gi&ugrave;-regolato e l&#39;espressione di alfa-smooth muscle actin (alpha-SMA). Lo scopo di questo studio era di caratterizzare ulteriormente i dettagli molecolari di percorsi di TGF-beta che controllano il processo di transdifferenziazione. Nel tentativo di delucidare i geni bersaglio di TGF-beta responsabile fibrogenesis, &egrave; stata eseguita un&#39;analisi dei profili di espressione di mRNA Smad7-dipendente nelle HSCs, con conseguente identificazione dell&#39;inibitore della differenziazione 1 gene (Id1). Espressione ectopica Smad7 HSCs fortemente ridotto Id1 espressione di mRNA e proteine. Al contrario, Id1 sovraespressione di HSCs enhanced attivazione delle cellule e aggirate inibizione Smad7-dipendente di transdifferenziazione. Inoltre, knock-down di Id1 in HSCs interferito con formazione di alfa-SMA fibra, che indica un ruolo cardine di Id1 per fibrogenesis. Trattamento di HSCs con TGF-beta1 port&ograve; alla aumentata espressione della proteina di Id1, che non &egrave; stato mediato direttamente da ALK5/Smad2/3, ma il percorso ALK1/Smad1. In vivo, espressione Id1 e fosforilazione Smad1 erano co-induced durante fibrogenesis. In conclusione, Id1 &egrave; identificato come gene bersaglio TGF-beta/ALK1/Smad1 in HSCs e rappresenta un mediatore critico di transdifferenziazione che possa essere coinvolti in fibrogenesis epatica. Materiale supplementare per questo articolo pu&ograve; essere trovato sul sito di EPATOLOGIA (http://interscience.wiley.com/jpages/0270-9139/suppmat/index.html).

Id1 &egrave; un mediatore critico di transdifferenziazione TGF-beta-indotta delle cellule stellate epatiche di ratto.

&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50; (TGF)-&#x30A2;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x3001;&#x809D;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A2;&#x30D5;&#x30E9;&#x30C8;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x3001;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7248;&#x306F;&#x3001;&#x305F;&#x3068;&#x3048;&#x3070;&#x3001;&#x809D;&#x81D3;&#x306E;&#x640D;&#x50B7;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x4E2D;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x809D;&#x81D3;&#x661F;&#x7D30;&#x80DE; (HSCs) &#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3067;&#x3059;&#x6279;&#x5224;&#x7684;&#x306B;&#x3002;TGF-&beta; &#x62EE;&#x6297;&#x85AC; Smad7 &#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x3001;HSCs &#x81EA;&#x5DF1;&#x6D88;&#x8CBB;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x902E;&#x6355;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x80C6;&#x7BA1;&#x7D50;&#x7D2E; (BDL)-&#x8A98;&#x5C0E;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x304C;&#x6539;&#x5584;&#x3055;&#x308C;&#x308B; Smad7 &#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x898F;&#x5236;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x3068; &alpha;-&#x5E73;&#x6ED1;&#x7B4B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3; &#xFF08;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;-SMA&#xFF09; &#x5F0F;&#x3068;&#x8868;&#x73FE;&#x306E;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE; &#x30A6;&#x30A3;&#x30EB;&#x30B9;&#x3092;&#x5C0E;&#x5165;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x5206;&#x5316;&#x8EE2;&#x63DB;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x5236;&#x5FA1; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x8A73;&#x7D30;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x8A66;&#x307F;&#x3067;&#x306F;&#x3001;1 (Id1) &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066; HSCs &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Smad7 &#x4F9D;&#x5B58; mRNA &#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x304C;&#x5B9F;&#x884C;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x306E; Smad7 &#x5F0F; HSCs &#x3067;&#x5F37;&#x304F; Id1 &#x306E; mRNA &#x3068;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3002;&#x9006;&#x306B;&#x3001;Id1 overexpression HSCs &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x8EE2;&#x63DB;&#x306E; Smad7 &#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x56DE;&#x907F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;Id1 &#x306E; HSCs &#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3; Id1 &#x306E;&#x6975;&#x3081;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; SMA &#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30D0;&#x30FC;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x5E72;&#x6E09;&#x3002;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E; HSCs TGF beta1 &#x3092;&#x76F4;&#x63A5; ALK5/Smad2/3 &#x304C;&#x3073; ALK1/Smad1 &#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x306A;&#x3044;&#x5897;&#x52A0; Id1 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;In vivo Id1 &#x767A;&#x73FE;&#x3068; Smad1 &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x7DAD;&#x5F62;&#x6210;&#x4E2D;&#x306B; co-induced &#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306F;&#x3001;Id1 &#x306F; TGF-&beta;/&#x3073; ALK1/Smad1 &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; HSCs &#x306E;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3001;&#x809D;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x5206;&#x5316;&#x8EE2;&#x63DB;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8CC7;&#x6599;&#x306E;&#x88DC;&#x8DB3;&#x8CC7;&#x6599;&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x81D3;&#x306E;&#x30A6;&#x30A7;&#x30D6;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8; (http://interscience.wiley.com/jpages/0270-9139/suppmat/index.html) &#x3067;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Id1 &#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; TGF &beta; &#x8A98;&#x767A;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x809D;&#x661F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (TGF)-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xBE44;&#xD310;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC54C;&#xCF54;&#xC62C;, hepatotoxic &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xB610;&#xB294; aflatoxins &#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, &#xAC04; &#xC190;&#xC0C1;&#xC758; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xAC04;&#xC7A5; &#xC8FC;&#xBB38;&#xACFC; &#xC138;&#xD3EC; (HSCs) &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xAD00;&#xC5EC;. TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; Smad7 overexpression transdifferentiation&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xBB34;&#xBD80;&#xD558; &#xBB34;&#xB300;&#xC5D0;&#xC11C; HSCs &#xCCB4;&#xD3EC;. &#xB610;&#xD55C;, &#xB2F4; &#xAD00; &#xACB0; &#xCC30; (BDL)-&#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D; adenoviruses &#xC544;&#xB798;&#xB85C; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90;&#xACFC; &#xC54C;&#xD30C;-&#xBD80;&#xB4DC;&#xB7EC;&#xC6B4; &#xADFC;&#xC721; &#xB9D0;&#xB77C; (&#xC54C;&#xD30C;-SMA) &#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; smad7&#xB97C; &#xB3C4;&#xC785; &#xD558; &#xC5EC; ameliorated. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB294; transdifferentiation &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xC138;&#xBD80; &#xC815;&#xBCF4; &#xCD94;&#xAC00;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; fibrogenesis&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC744; &#xBA85;&#xB8CC; &#xD558; &#xAC8C; &#xD558;&#xB824;&#xACE0;, Hscs&#xC5D0;&#xC11C; Smad7 &#xC885;&#xC18D; mRNA &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C; &#xBD84;&#xC11D; 1 (Id1) &#xC9C4; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;&#xB85C; &#xC218;&#xD589; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Hscs&#xC5D0;&#xC11C; &#xC18C;&#xC131; Smad7 &#xC2DD;&#xC744; &#xAC15;&#xD558;&#xAC8C; Id1 Mrna&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2DD; &#xAC10;&#xC18C;. &#xBC18;&#xB300;&#xB85C;, Id1 overexpression Hscs&#xC5D0;&#xC11C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; transdifferentiation&#xC758; Smad7 &#xC885;&#xC18D; &#xC800;&#xD574;&#xB97C; &#xD53C;&#xD560;. &#xB610;&#xD55C;, Id1 Hscs&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xB179; &#xB2E4;&#xC6B4; fibrogenesis&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; i d 1&#xC758; &#xC911;&#xCD94;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC54C;&#xD30C; SMA &#xC12C;&#xC720; &#xD615;&#xC131; &#xBC29;&#xD574;. HSCs TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; 1 &#xD310;&#xACFC;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; ALK5/Smad2/3, ALK1/Smad1 &#xD1B5;&#xB85C; &#xC758;&#xD574; &#xC9C1;&#xC811; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB294; Id1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC1C;&#xD604; &#xC99D;&#xAC00;&#xB97C; &#xC774;&#xB04C;&#xC5C8;&#xB2E4;. Vivo&#xC5D0;&#xC11C; Id1 &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; Smad1 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xB3D9;&#xC548; co-induced fibrogenesis. &#xB05D;&#xC73C;&#xB85C;, Id1 Hscs&#xC5D0;&#xC11C; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0;/ALK1/Smad1 &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB85C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB418; &#xACE0; &#xAC04;&#xC7A5; fibrogenesis&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC; &#xC788;&#xC744; transdifferentiation&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAE30;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xCDA9; &#xC790;&#xB8CC; &#xAC04;&#xC7A5; &#xD559;&#xACFC; &#xC6F9;&#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; (http://interscience.wiley.com/jpages/0270-9139/suppmat/index.html)&#xC5D0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Id1 &#xC950; &#xAC04;&#xC7A5; &#xC8FC;&#xBB38;&#xACFC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC720;&#xB3C4; transdifferentiation&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790; &#xC774;&#xB2E4;.

Transformar el factor de crecimiento (TGF)-beta cr&iacute;ticamente participa en la activaci&oacute;n de las c&eacute;lulas radiadas hep&aacute;ticas (HSCs) que ocurre durante el proceso de da&ntilde;o hep&aacute;tico, por ejemplo, alcohol, virus hepatot&oacute;xicos o aflatoxinas. Sobreexpresi&oacute;n de la antagonista de TGF-beta Smad7 inhibe transdifferentiation y arresta HSCs en una etapa quieta. Adem&aacute;s, ligadura del conducto biliar (BDL)-fibrosis inducida se mejor&oacute; mediante la introducci&oacute;n de adenovirus expresando Smad7 con col&aacute;geno regula y m&uacute;sculo liso alfa actina (alfa-SMA) expresi&oacute;n. El objetivo de este estudio fue caracterizar los detalles moleculares de v&iacute;as de TGF-beta que controlan el proceso de transdiferenciaci&oacute;n. En un intento por aclarar los genes diana de TGF-beta responsables de fibrog&eacute;nesis, se realiz&oacute; un an&aacute;lisis de perfiles de expresi&oacute;n de mRNA Smad7-dependiente en HSCs, dando por resultado la identificaci&oacute;n del inhibidor de la diferenciaci&oacute;n 1 gene (Id1). Expresi&oacute;n ect&oacute;pica Smad7 en HSCs reduce fuertemente la expresi&oacute;n de mRNA y prote&iacute;na Id1. Por el contrario, sobreexpresi&oacute;n de Id1 en HSCs hab&iacute;a mejorado la activaci&oacute;n de la c&eacute;lula y hab&iacute;a burlado inhibici&oacute;n Smad7 dependiente de transdiferenciaci&oacute;n. Por otra parte, precipitaci&oacute;n de Id1 en HSCs interfiri&oacute; con la formaci&oacute;n de la fibra de la alfa-SMA, indicando un papel fundamental de Id1 para fibrog&eacute;nesis. Tratamiento de HSCs con TGF-beta1 llev&oacute; a mayor expresi&oacute;n de la prote&iacute;na Id1, que directamente no fue mediada por el ALK5/Smad2/3, pero la v&iacute;a ALK1/Smad1. In vivo, expresi&oacute;n Id1 y fosforilaci&oacute;n de Smad1 fueron co-induced durante fibrog&eacute;nesis. En conclusi&oacute;n, Id1 es identificado como el gene de la blanco de TGF-beta/ALK1/Smad1 en HSCs y representa un mediador cr&iacute;tico de transdiferenciaci&oacute;n que podr&iacute;a estar involucrado en la fibrog&eacute;nesis hep&aacute;tica. Material suplementario para este art&iacute;culo puede encontrarse en el sitio web de Hepatolog&iacute;a (http://interscience.wiley.com/jpages/0270-9139/suppmat/index.html).

Id1 es un mediador cr&iacute;tico en inducida por TGF-beta transdiferenciaci&oacute;n de c&eacute;lulas radiadas hep&aacute;ticos de rata.

Profibrogenic TGF-&beta; &#x5728;&#x809D;&#x661F;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x5236;&#x5728;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5206;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x6218;&#x7565;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x5E9F;&#x9664; TGF-&beta; &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x63D0;&#x4F9B;&#x6709;&#x524D;&#x9014;&#x7684;&#x6297;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x5173;&#x4E8E;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684; Smad &#x6FC0;&#x6D3B;&#x4F53;&#x5185;&#x6570;&#x636E;&#x7A00;&#x7F3A;&#x3002;

&#x7531;&#x4E8E;&#x80C6;&#x6C41;&#x6DE4;&#x79EF;&#x809D;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x662F;&#x4E0E;&#x589E;&#x52A0;&#x7684; Smad7 &#x8868;&#x8FBE;&#x548C; Smad3 &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;

Profibrogenic TGF-beta signaling in hepatic stellate cells is modulated during transdifferentiation. Strategies to abrogate TGF-beta effects provide promising antifibrotic results, however, in vivo data regarding Smad activation during fibrogenesis are scarce.

Liver fibrogenesis due to cholestasis is associated with increased Smad7 expression and Smad3 signaling.

Profibrogenic TGF-b&ecirc;ta signalisation dans les cellules &eacute;toil&eacute;es h&eacute;patiques est modul&eacute;e au cours de la transdiff&eacute;renciation. Strat&eacute;gies visant &agrave; abroger les effets du TGF-b&ecirc;ta fournit des r&eacute;sultats prometteurs d&#39;antifibrotiques, cependant, les donn&eacute;es in vivo en ce qui concerne les Smad activation au cours de la FIBROG&Eacute;N&Egrave;SE sont rares.

FIBROG&Eacute;N&Egrave;SE h&eacute;patique en raison de la cholestase est associ&eacute;e &agrave; une expression accrue Smad7 et Smad3 signalisation.

Profibrogenic TGF-Beta signalisieren in Leber stellate Zellen wird w&auml;hrend Transdifferenzierung moduliert. Strategien zur Abschaffung der TGF-Beta-Effekte bieten viel versprechende antifibrotic Ergebnisse, jedoch sind die in-vivo-Daten &uuml;ber die Smad Aktivierung w&auml;hrend Fibrogenesis knapp.

Leber Fibrogenesis durch Cholestase ist erh&ouml;hte Expression von Smad7 und Smad3 Signalisierung zugeordnet.

Profibrogenic TGF-beta segnalazione nelle cellule stellate epatiche &egrave; modulata durante transdifferenziazione. Strategie di abolire gli effetti di TGF-beta forniscono risultati promettenti antifibrotic, tuttavia, i dati in vivo riguardanti Smad attivazione durante fibrogenesis sono scarsi.

Fibrogenesis fegato a causa della colestasi &egrave; associato con maggiore espressione Smad7 e segnalazione Smad3.

Profibrogenic TGF-&beta; &#x809D;&#x661F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x8EE2;&#x63DB;&#x4E2D;&#x306B;&#x5909;&#x8ABF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x7DAD;&#x5F62;&#x6210;&#x4E2D; Smad &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x304C;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x6709;&#x671B;&#x306A; antifibrotic &#x7D50;&#x679C; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x7834;&#x68C4;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x80C6;&#x6C41;&#x3046;&#x3063;&#x6EDE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x809D;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x306F; Smad7 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3068; Smad3 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Profibrogenic TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xAC04;&#xC7A5; &#xC8FC;&#xBB38;&#xACFC; &#xC140;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; transdifferentiation &#xB3D9;&#xC548; &#xBCC0;&#xC870;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xC720;&#xB9DD;&#xD55C; antifibrotic &#xACB0;&#xACFC; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD30C;&#xAE30; &#xD558;&#xB294; &#xC804;&#xB7B5;, fibrogenesis &#xC911; Smad &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xBD80;&#xC871;.

Cholestasis &#xC778;&#xD574; &#xAC04; fibrogenesis Smad3 &#xC2E0;&#xD638; &#xC99D;&#xAC00; Smad7 &#xC2DD;&#xACFC; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Profibrogenic TGF-beta de se&ntilde;alizaci&oacute;n en c&eacute;lulas radiadas hep&aacute;ticas es modulada durante transdiferenciaci&oacute;n. Estrategias para derogar los efectos del TGF-beta proporcionan resultados prometedores antifibr&oacute;tico, sin embargo, datos en vivo con respecto a la activaci&oacute;n de la Smad durante ossium son escasos.

Fibrog&eacute;nesis hep&aacute;tica debido a la colestasis se asocia con aumento de la expresi&oacute;n Smad7 y Smad3 se&ntilde;alizaci&oacute;n.

&#x6717;&#x683C;&#x6C49;&#x65AF;&#x7EC6;&#x80DE; (LC) &#x8868;&#x793A;&#xFF0C;&#x76AE;&#x80A4;&#x7684;&#x7279;&#x9063;&#x961F;&#x7684;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE; (DC)&#x3002;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E25;&#x91CD;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; beta1 (TGF-beta1&#xFF09; &#x7684; TGF-beta1(-/-) &#x5206;&#x6790;&#x6240;&#x793A;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x7ACB;&#x6CD5;&#x4F1A;&#x7684;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x4E24;&#x6B65;&#x6587;&#x5316;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x548C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x5206;&#x6790; DNA &#x82AF;&#x7247;&#x6765;&#x641C;&#x7D22; TGF beta1 &#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x76F4;&#x6D41;&#x3002;&#x7814;&#x7A76;&#x53D1;&#x73B0;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;&#x8C03;&#x8282;&#x56E0;&#x5B50; 8 (IRF-8) &#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684; TGF beta1 &#x5728;&#x76F4;&#x6D41;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;TGF beta1 &#x6709;&#x6548;&#x8BF1;&#x5BFC; Smad2/3 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x548C; IRF 8 RNA &#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x7531;&#x5F02;&#x4F4D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6291;&#x5236; Smad7 &#x548C; SB431542 &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x963B;&#x65AD; TGF-beta1/Smad &#x9014;&#x5F84;&#x53D6;&#x6D88;&#x516C;&#x8DEF; 8 TGF beta1 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x4E0A;&#x8C03;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x516C;&#x8DEF; 8 TGF-beta1-&#x4F9D;&#x8D56;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5408;&#x6210;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A; TGF-beta1/Smad &#x4FE1;&#x53F7;&#x5BF9;&#x516C;&#x8DEF; 8 &#x57FA;&#x56E0;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x884C;&#x52A8;&#x3002;TGF beta1 &#x8FD8;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53; CCR7 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x5E76;&#x52A0;&#x5F3A;&#x5411;&#x914D;&#x4F53; CCR7 ELC DC &#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;IRF-8(-/-) &#x76F4;&#x6D41;&#x5C0F;&#x9F20;&#x663E;&#x793A;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684; CCR7 &#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x6D04;&#x6E38;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x7275;&#x8FDE; TGF-beta1/Smad/IRF-8 CCR7 &#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x53D1;&#x73B0;&#x65B0;&#x578B; TGF-beta1/Smad/IRF-8 &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x4E0E;&#x76F4;&#x6D41;&#x8868;&#x578B;&#x53CA;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; beta1 &#x4E3B;&#x52A8;&#x8109;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;&#x8C03;&#x8282;&#x56E0;&#x5B50; 8 &#x5728;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x5C55;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;

Langerhans cells (LC) represent the cutaneous contingent of dendritic cells (DC). Their development critically depends on transforming growth factor beta1 (TGF-beta1) as demonstrated by analysis of TGF-beta1(-/-) mice, which lack LC. Here we used a two-step culture system and transcriptional profiling by DNA microarrays to search for TGF-beta1 target genes in DC. The study identified interferon regulatory factor 8 (IRF-8) as a novel target gene of TGF-beta1 signaling in DC. TGF-beta1 effectively induced Smad2/3 phosphorylation and IRF-8 RNA and protein expression. Blocking the TGF-beta1/Smad pathway by ectopic expression of inhibitory Smad7 and by SB431542 inhibitor abolished TGF-beta1 induced up-regulation of IRF-8. Furthermore, TGF-beta1-dependent induction of IRF-8 occurred in the absence of protein biosynthesis, suggesting a direct action of TGF-beta1/Smad signaling on IRF-8 gene activity. TGF-beta1 also induced expression of the chemokine receptor CCR7 and enhanced DC migration towards CCR7 ligand ELC. DC of IRF-8(-/-) mice show reduced CCR7 expression and migratory activity, thereby implicating the TGF-beta1/Smad/IRF-8 signaling pathway in CCR7 regulation. Thus, this study identified a novel TGF-beta1/Smad/IRF-8 signaling pathway with an impact on DC phenotype and function.

Transforming growth factor beta1 up-regulates interferon regulatory factor 8 during dendritic cell development.

Les cellules de Langerhans (LC) repr&eacute;sentent le contingent cutan&eacute; des cellules dendritiques (DC). Leur d&eacute;veloppement d&eacute;pend transformant beta1 de facteur de croissance (TGF-beta1) tel que d&eacute;montr&eacute; par l&#39;analyse des TGF-beta1(-/-) souris, d&eacute;pourvues de LC. Ici, nous avons utilis&eacute; un syst&egrave;me de culture en deux &eacute;tapes et profilage transcriptionnel de puces &agrave; ADN pour rechercher des g&egrave;nes cibles de TGF-beta1 en DC. L&#39;&eacute;tude a identifi&eacute; facteur r&eacute;gulateur interf&eacute;ron 8 (IRF-8) comme un g&egrave;ne de la nouvelle cible de TGF-beta1 signaling in DC. TGF-beta1 induit effectivement l&#39;expression de la phosphorylation et de Fri-8 ARN et de prot&eacute;ine Smad2/3. Blocage de la voie TGF-beta1/Smad par l&#39;expression ectopique de Smad7 inhibitrice et inhibiteur de la SB431542 aboli le TGF-beta1 induite par une r&eacute;gulation IRF-8. En outre, induction de TGF-beta1-d&eacute;pendante de l&#39;IRF-8 a eu lieu en l&#39;absence de la biosynth&egrave;se des prot&eacute;ines, ce qui sugg&egrave;re une action directe de la signalisation TGF-beta1/Smad sur l&#39;activit&eacute; des g&egrave;nes IRF-8. TGF-beta1 a &eacute;galement induit l&#39;expression du r&eacute;cepteur de chimiokine CCR7 et am&eacute;lior&eacute; la migration DC vers CCR7 ligand ELC. DC de IRF-8(-/-) souris montrent CCR7 r&eacute;duction de l&#39;expression et l&#39;activit&eacute; migratoire, impliquant ainsi la voie de signalisation TGF-beta1/Smad/IRF-8 dans le r&egrave;glement CCR7. Ainsi, cette &eacute;tude a identifi&eacute; une nouvelle voie de signalisation TGF-beta1/Smad/IRF-8 ayant une incidence sur le ph&eacute;notype de DC et de la fonction.

Transforming growth factor beta1 haut-r&eacute;gule facteur r&eacute;gulateur interf&eacute;ron 8 durant le d&eacute;veloppement de cellules dendritiques.

Langerhans-Zellen (LC) repr&auml;sentieren das kutane Kontingent von dendritischen Zellen (DC). Ihre Entwicklung h&auml;ngt kritisch von transforming Growth Factor beta1 (TGF-beta1) wie durch Analyse der TGF-beta1(-/-) M&auml;use, denen LC fehlt. Hier haben wir eine zweistufige Kultursystem und transkriptionelle Profilierung von DNA-Microarrays TGF-beta1-Zielgene in DC suchen. Die Studie identifiziert Interferon ordnungspolitischen Faktor 8 (IRF-8) als neuartige Ziel gen von TGF-beta1 signalisieren in DC. TGF-beta1-induzierte effektiv Smad2/3-Phosphorylierung und IRF-8 RNA und Protein-Ausdruck. Die TGF-beta1/Smad-Pathway blockieren, indem ektopische Expression von hemmenden Smad7 und SB431542-Inhibitor abgeschafft TGF-beta1-induzierte bis-Regelung der IRF-8. Dar&uuml;ber hinaus trat TGF-beta1-abh&auml;ngigen Induktion von IRF-8 keine Proteinbiosynthese, was auf eine direkte Aktion der TGF-beta1/Smad Signalisierung auf Genaktivit&auml;t IRF-8. TGF-beta1 auch induzierte Expression von der Chemokin-Rezeptor CCR7 und verbesserte DC Migration in Richtung CCR7 Ligand ELC. DC IRF-8(-/-) M&auml;use zeigen reduzierte CCR7 Ausdruck und wandernde Aktivit&auml;t, wodurch Nicht&uuml;bernahme der TGF-beta1/Smad/IRF-8-Signalweges in CCR7 Verordnung. Diese Studie so identifiziert eine neuartige TGF-beta1/Smad/IRF-8-Signalweg mit Auswirkungen auf DC-Ph&auml;notyp und Funktion.

Transforming Growth Factor beta1 reguliert oben-Interferon ordnungspolitischen Faktor 8 w&auml;hrend der Entwicklung von dendritischen Zellen.

Cellule di Langerhans (LC) rappresentano il contingente cutaneo delle cellule dendritiche (DC). Loro sviluppo dipende criticamente sulla crescita fattore beta1 di trasformazione (TGF-beta1), come dimostrato da analisi di TGF-beta1(-/-) topi che mancano di LC. Qui abbiamo utilizzato un sistema di coltura in due fasi e profilatura trascrizionale di microarrays del DNA per la ricerca di geni bersaglio TGF-beta1 in DC. Lo studio identificato interferone fattore regolatore 8 (IRF-8) come un gene bersaglio romanzo di TGF-beta1 segnalazione nella DC. TGF-beta1 indotta in modo efficace espressione di fosforilazione e IRF-8 RNA e proteine Smad2/3. Bloccando il pathway di TGF-beta1/Smad di espressione ectopica di inibitore Smad7 e da SB431542 inibitore abolito TGF-beta1 indotta da up-regolazione di IRF-8. Inoltre, induzione di TGF-beta1-dipendente di IRF-8 si &egrave; verificato in assenza di biosintesi della proteina, suggerendo un&#39;azione diretta di TGF-beta1/Smad segnalazione sull&#39;attivit&agrave; del gene IRF-8. TGF-beta1 anche indotta l&#39;espressione del recettore delle chemochine CCR7 ed enhanced migrazione DC verso CCR7 ligando ELC. DC di IRF-8(-/-) topi mostrano ridotta espressione di CCR7 e attivit&agrave; migratoria, implicando quindi la via di segnalazione di TGF-beta1/Smad/IRF-8 CCR7 regolamento. Cos&igrave;, questo studio ha identificato una romanzo via di segnalazione di TGF-beta1/Smad/IRF-8 con un impatto sul fenotipo DC e funzione.

Trasformando il fattore di crescita beta1 up-regola fattore regolatore interferone 8 durante lo sviluppo delle cellule dendritiche.

&#x30E9;&#x30F3;&#x30B2;&#x30EB;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B9;&#x7D30;&#x80DE; (LC) &#x76AE;&#x819A;&#x5076;&#x767A;&#x6A39;&#x72B6;&#x7D30;&#x80DE; (DC) &#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; beta1 &#x3092;&#x5909;&#x63DB;&#x3059;&#x308B;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x6279;&#x5224;&#x7684;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58; LC &#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B; &#xFF08;TGF-beta1 &#x306B;&#x3088;&#x308B; TGF-beta1(-/-) &#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3088;&#x3046;&#x306B;) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x6211;&#x3005; 2 &#x6BB5;&#x968E;&#x57F9;&#x990A;&#x6CD5;&#x3068; DNA &#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; 1 &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; DC &#x306E;&#x691C;&#x7D22;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3002;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30F3;&#x5236;&#x5FA1;&#x56E0;&#x5B50; 8 &#xFF08;IRF-8) &#x65B0;&#x898F;&#x6A19;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066; TGF beta1 DC &#x3067;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x8B58;&#x5225;&#x3002;TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; 1 &#x306F;&#x3001;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306B; Smad2/3 &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068; IRF 8 RNA &#x3068;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3002;SB431542 &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3067;&#x6291;&#x5236; Smad7 &#x306E;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x308A; TGF-beta1/Smad &#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF; TGF beta1 &#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x8ABF;&#x7BC0; IRF 8 &#x306E;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;TGF beta1 &#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x8A98;&#x5C0E; IRF 8 &#x306E; TGF-beta1/Smad IRF 8 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x884C;&#x52D5;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x751F;&#x5408;&#x6210;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x3067;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; 1 &#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; CCR7 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x3001;CCR7 &#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9; ELC &#x306B;&#x5411;&#x304B;&#x3063;&#x3066; DC &#x79FB;&#x884C;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;IRF-8(-/-) DC &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x524A;&#x6E1B; CCR7 &#x5F0F;&#x3068;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; implicating CCR7 &#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; TGF-beta1/Smad/IRF-8 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x30D1;&#x30B9;&#x6E21;&#x308A;&#x9CE5;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306F; DC &#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3068;&#x5C0F;&#x8AAC; TGF-beta1/Smad/IRF-8 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; beta1 &#x5909;&#x63DB;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7; - &#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30F3;&#x5236;&#x5FA1;&#x56E0;&#x5B50; 8 &#x6A39;&#x72B6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x306B;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Langerhans &#xC138;&#xD3EC; (LC) &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC; (DC)&#xC758; &#xD53C;&#xBD80; &#xD30C;&#xACAC;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC740; &#xBE44;&#xD310;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; beta1 &#xC758;&#xC874; LC &#xBD80;&#xC871; (TGF-beta1) Tgf-beta1(-/-)&#xC758; &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCFC; &#xC218; &#xC788;&#xB4EF;&#xC774; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; DC&#xC5D0; TGF beta1 &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC80;&#xC0C9; 2 &#xB2E8;&#xACC4; &#xBB38;&#xD654; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xBC0F; DNA microarrays &#xC5EC; transcriptional &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1; &#xC0AC;&#xC6A9;. &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBC1C;&#xACAC; TGF beta1 dc&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xC18C;&#xC124; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB85C; &#xC778;&#xD130;&#xD398;&#xB860; &#xADDC;&#xC81C; &#xC694;&#xC18C; 8 (IRF-8). TGF beta1 &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; Smad2/3 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC640; IRF 8 RNA&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2DD;&#xC774; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C;&#xB2E4;. IRF 8&#xC758; TGF beta1 &#xC720;&#xB3C4; &#xC5C5; &#xADDC;&#xC81C; &#xD3D0;&#xC9C0; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; 1 &#xD310;/Smad &#xD1B5;&#xB85C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558;&#xB294; &#xAE08;&#xC9C0; smad7&#xC758; &#xC18C;&#xC131; &#xC2DD; &#xBC0F; SB431542 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574;. &#xB610;&#xD55C;, IRF 8 TGF beta1 &#xC885;&#xC18D; &#xC720;&#xB3C4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0DD; &#xD569;&#xC131;, &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; 1 &#xD310;/Smad &#xC2E0;&#xD638; IRF 8 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C; TGF beta1 chemokine &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; ccr7&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; CCR7 ligand ELC &#xD5A5;&#xD574; DC &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xD5A5;&#xC0C1;. IRF-8(-/-) DC &#xC950; &#xAC10;&#xC18C; CCR7 &#xC2DD; CCR7 &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC5D0;&#xC11C; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; 1 &#xD310;/Smad/IRF-8 &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xCCA0;&#xC0C8; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;,&#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C; DC &#xD615; &#xBC0F; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; &#xC18C;&#xC124; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; 1 &#xD310;/Smad/IRF-8 &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; &#xBC1C;&#xACAC;.

&#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; beta1 &#xCD5C;&#xB300;-&#xADDC;&#xC81C; &#xC778;&#xD130;&#xD398;&#xB860; &#xADDC;&#xC81C; &#xC694;&#xC18C; 8 &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548;.

Las c&eacute;lulas de Langerhans (LC) representan al contingente cut&aacute;neo de c&eacute;lulas dendr&iacute;ticas (DC). Su desarrollo depende cr&iacute;ticamente de transformaci&oacute;n beta1 de factor de crecimiento (TGF-beta1) seg&uacute;n lo demostrado por an&aacute;lisis de TGF-beta1(-/-) ratones, carentes de LC. Aqu&iacute; utilizamos un sistema de cultivo de dos etapas y perfilamiento transcripcional por microarrays de DNA para buscar genes diana de TGF-beta1 en DC. El estudio identific&oacute; el factor interfer&oacute;n regulador 8 (IRF-8) como un gen Nueva Diana de TGF-beta1 en DC. TGF-beta1 efectivamente indujo la expresi&oacute;n de fosforilaci&oacute;n y IRF-8 RNA y prote&iacute;na Smad2/3. Bloqueo de la v&iacute;a TGF-beta1/Smad expresi&oacute;n ect&oacute;pica de Smad7 inhibitorio y SB431542 inhibidor hab&iacute;a suprimido inducida por TGF-beta1 para arriba-regulaci&oacute;n de la IRF-8. Adem&aacute;s, la inducci&oacute;n de TGF-beta1-dependiente de la IRF-8 ocurri&oacute; en ausencia de la bios&iacute;ntesis de la prote&iacute;na, lo que sugiere una acci&oacute;n directa de TGF-beta1/Smad se&ntilde;alizaci&oacute;n en la actividad de los genes IRF-8. TGF-beta1 tambi&eacute;n indujo la expresi&oacute;n de los receptores de quimiocina CCR7 y mayor migraci&oacute;n DC hacia CCR7 ligando ELC. DC de IRF-8(-/-) ratones muestran expresi&oacute;n reducida de CCR7 y actividad migratoria, lo que implicaba la v&iacute;a de se&ntilde;alizaci&oacute;n de TGF-beta1/Smad/IRF-8 en el Reglamento de CCR7. Por lo tanto, este estudio identific&oacute; una nueva v&iacute;a de se&ntilde;alizaci&oacute;n de TGF-beta1/Smad/IRF-8 con un impacto en el fenotipo de la DC y la funci&oacute;n.

Transformar el factor de crecimiento beta1 para arriba-regula factor regulador de interfer&oacute;n 8 durante el desarrollo de las c&eacute;lulas dendr&iacute;ticas.

&#xCCAD;&#xC18C;&#xB144; polyposis&#xC5D0; &#xBF08; &#xC804;&#xCCB4;&#xC801; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (BMP) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; 1a &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xBC1C;&#xACAC; Bmps&#xB294; &#xB300; &#xC7A5; &#xC554; (CRC)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; CRC&#xC5D0; BMP &#xD1B5;&#xB85C; &#xC870;&#xC0AC;.

&#xBF08; &#xC804;&#xCCB4;&#xC801; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xB300; &#xC7A5; &#xC554;&#xC758; &#xB300;&#xB2E4;&#xC218;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El hallazgo de las hueso prote&iacute;nas morfogen&eacute;ticas (BMP) 1a mutaciones del receptor en poliposis juvenil sugiere que las BMPs son importantes en el c&aacute;ncer colorrectal (CCR). Investigamos la v&iacute;a BMP en el CCR espor&aacute;dico.

La v&iacute;a de prote&iacute;nas morfogen&eacute;ticas de hueso se inactiva en la mayor&iacute;a de los c&aacute;nceres colorrectales espor&aacute;dicos.

&#x5E7C;&#x5E74;&#x6027;&#x606F;&#x8089;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x86CB;&#x767D; (BMP) &#x53D7;&#x4F53; 1a &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x53D1;&#x73B0;&#x8868;&#x660E; BMPs &#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x5927;&#x80A0;&#x764C; (CRC)&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x4E2D;&#x96F6;&#x661F; CRC BMP &#x901A;&#x8DEF;&#x3002;

&#x5728;&#x6563;&#x53D1;&#x6027;&#x5927;&#x80A0;&#x764C;&#x591A;&#x6570;&#x88AB;&#x706D;&#x6D3B;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x86CB;&#x767D;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;

The finding of bone morphogenetic protein (BMP) receptor 1a mutations in juvenile polyposis suggests that BMPs are important in colorectal cancer (CRC). We investigated the BMP pathway in sporadic CRC.

The bone morphogenetic protein pathway is inactivated in the majority of sporadic colorectal cancers.

La d&eacute;couverte de mutations OS prot&eacute;ine morphog&eacute;n&eacute;tique (BMP) r&eacute;cepteur 1 a polypose juv&eacute;nile sugg&egrave;re que les PGB est importants dans le cancer colorectal (CCR). Nous avons &eacute;tudi&eacute; la voie BMP dans le CCR sporadique.

La voie de la prot&eacute;ine morphog&eacute;n&eacute;tique osseuse est inactiv&eacute;e dans la majorit&eacute; des cancers colorectaux sporadiques.

Die Feststellung von Bone morphogenetic Proteins (BMP) Rezeptor 1a Mutationen im Polyposis, juvenile zufolge BMPs kolorektales Karzinom (CRC) wichtig sind. Wir untersuchten die BMP-Pathway in sporadischen CRC.

Die Knochen morphogenetische Protein-Pathway ist in den meisten sporadischen colorectal Krebse inaktiviert.

Il ritrovamento di bone morphogenetic protein (BMP) recettore 1a mutazioni nella poliposi giovanile suggerisce che BMPs sono importanti per il cancro del colon-retto (CRC). Abbiamo studiato il percorso BMP in CRC sporadico.

Il pathway della proteina morfogenetica ossea &egrave; inattivato nella maggior parte dei tumori del colon-retto sporadici.

&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x56E0;&#x5B50; (BMP) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; 1 a &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x82E5;&#x5E74;&#x6027;&#x30DD;&#x30EA;&#x30DD;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; Bmp &#x304C;&#x5927;&#x8178;&#x764C; (CRC) &#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A; CRC &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; BMP &#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30D1;&#x30B9;&#x30A6;&#x30A7;&#x30A4;&#x6563;&#x767A;&#x6027;&#x5927;&#x8178;&#x764C;&#x306E;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x3067;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-&beta; (TGF-&beta;) &#x901A;&#x8DEF;&#x662F;&#x542F;&#x52A8;&#x548C;&#x8FDB;&#x5C55;&#x5927;&#x80A0;&#x764C;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x65E8;&#x5728;&#x5BF9; TGF-&beta; &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x7ED3;&#x76F4;&#x80A0;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x786E;&#x5B9A; 5-&#x6C28;&#x57FA;&#x6C34;&#x6768;&#x9178; (5-ASA) &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;5-ASA &#x6291;&#x5236; TGF beta1 &#x4FE1;&#x53F7; HCT116 &#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7ED3;&#x80A0;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6839;&#x636E; TGF-&beta;-&#x7279;&#x5B9A;&#x62A5;&#x544A;&#x57FA;&#x56E0;&#x5206;&#x6790;&#x3001; &#x7EA4;&#x6EB6;&#x9176;&#x539F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7269;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;-1 mRNA &#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x3001; &#x78B1;&#x6027;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5206;&#x5316;&#x3001; Smad3 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x53CA;&#x6838;&#x79FB;&#x4F4D;&#x6765;&#x5224;&#x65AD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x8FD9; 5 ASA &#x6291;&#x5236; TGF beta1 &#x5728;&#x7ED3;&#x76F4;&#x80A0;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x548C;&#x53EF;&#x80FD;&#x8FD8;&#x4F1A;&#x5728;&#x7ED3;&#x76F4;&#x80A0;&#x764C;&#x4E2D;&#x5F02;&#x5E38; TGF-&beta; &#x4FE1;&#x53F7;&#x5E72;&#x6270;&#x7684;&#x6709;&#x529B;&#x8F85;&#x52A9;&#x6CBB;&#x7597;&#x836F;&#x7269;&#x3002;

5-&#x6C28;&#x57FA;&#x6C34;&#x6768;&#x9178;&#x5BF9;&#x6291;&#x5236; TGF beta1 &#x5728;&#x5927;&#x80A0;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

The transforming growth factor-beta (TGF-beta) pathway is an important pathway in the initiation and progression of colorectal cancer. We aimed to determine the effects of 5-aminosalicylic acid (5-ASA) on TGF-beta signalling in colorectal cancer cells in vitro. 5-ASA inhibited TGF-beta1 signalling in HCT116 cells and colonic fibroblasts, as judged by a TGF-beta-specific reporter gene assay, plasminogen activator inhibitor-1 mRNA and protein levels, fibroblast trans-differentiation, Smad3 phosphorylation and nuclear translocation. We conclude that 5-ASA inhibits TGF-beta1 signalling in colorectal cancer cells, and might be a potent adjuvant therapeutic drug, interfering with aberrant TGF-beta signalling in colorectal cancer.

5-Aminosalicylic acid inhibits TGF-beta1 signalling in colorectal cancer cells.

La voie de transformation growth factor-beta (TGF-b&ecirc;ta) est une voie importante dans l&#39;apparition et la progression du cancer colorectal. L&#39;&eacute;tude visait &agrave; d&eacute;terminer les effets de l&#39;acide 5-aminosalicylique (5-ASA) sur TGF-b&ecirc;ta signalisation dans les cellules de cancer colorectal in vitro. 5-ASA inhib&eacute;e TGF-beta1 signalisation dans les cellules HCT116 et fibroblastes coliques, si l&#39;on en juge par un essai de g&egrave;ne de journaliste sp&eacute;cifique du TGF-b&ecirc;ta, taux ARNm et de prot&eacute;ines 1-inhibiteur de l&#39;activateur du plasminog&egrave;ne, trans-diff&eacute;renciation des fibroblastes, Smad3 phosphorylation et translocation nucl&eacute;aire. Nous concluons que le 5-ASA inhibe TGF-beta1 signalisation dans les cellules du cancer colorectal et pourrait &ecirc;tre un m&eacute;dicament th&eacute;rapeutique puissant adjuvant, interf&eacute;rant avec la signalisation de TGF-b&ecirc;ta aberrant dans le cancer colorectal.

Acide 5-aminosalicylique inhibe TGF-beta1 signalisation dans les cellules de cancer colorectal.

Der transformierende Wachstumsfaktor-Beta (TGF-Beta) Stoffwechselweg ist ein wichtiger Weg in der Initiation und Progression von Dickdarmkrebs. Wir wollten zur Bestimmung der Wirkung der S&auml;ure 5-Aminosalicyls&auml;ure (5-ASA) am TGF-Beta-Signalisierung in colorectal Krebszellen in vitro. 5-ASA TGF-beta1-Signalisierung in HCT116 Zellen und Kolon Fibroblasten gehemmt wird, wie durch eine TGF-Beta-spezifische Reporter-gen-Probe, Plasminogen Aktivator Inhibitor-1 mRNA und Protein Ebenen, Fibroblasten Trans-Differenzierung, Smad3 Phosphorylierung und nukleare Translokation beurteilt. Wir schlie&szlig;en daraus, dass 5-ASA hemmt TGF-beta1-Signalisierung in colorectal Krebs-Zellen, und macht potent adjuvante therapeutisches Medikament, aberrante TGF-Beta-Signalisierung bei Dickdarmkrebs st&ouml;ren werden.

5-Aminosalicyls&auml;ure S&auml;ure hemmt TGF-beta1-Signalisierung in colorectal Krebszellen.

Via del transforming growth factor-beta (TGF-beta) &egrave; un percorso importante nell&#39;iniziazione e progressione del cancro del colon-retto. Abbiamo mirato a determinare gli effetti dell&#39;acido 5-aminosalicilico (5-ASA) su segnalazione di TGF-beta in cellule di cancro del colon-retto in vitro. 5-ASA inibito TGF-beta1 segnalazione HCT116 cellule e fibroblasti del colon, giudicata da un dosaggio di gene reporter TGF-beta-specifici, plasminogen activator inhibitor-1 mRNA e proteina livelli, trans-differenziazione dei fibroblasti, Smad3 fosforilazione e traslocazione nucleare. Concludiamo che 5-ASA inibisce la segnalazione di TGF-beta1 in cellule di cancro del colon-retto e potrebbe essere un potente coadiuvante terapeutico farmaco, interferendo con la segnalazione di TGF-beta aberrante nel cancro del colon-retto.

Acido 5-aminosalicilico inibisce la segnalazione di TGF-beta1 in cellule di cancro del colon-retto.

&#x5909;&#x5F62;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; &beta; &#xFF08;TGF-&beta;&#xFF09; &#x7D4C;&#x8DEF;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;&#x958B;&#x59CB;&#x3068;&#x5927;&#x8178;&#x764C;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x5927;&#x8178;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; in vitro TGF-&beta; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B; 5-&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x30B5;&#x30EA;&#x30C1;&#x30EB;&#x9178; (5-ASA) &#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x76EE;&#x6307;&#x3057;&#x305F;&#x3002;5 ASA TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; 1 HCT116 &#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x5927;&#x8178;&#x306E;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306F;&#x3001;TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x56FA;&#x6709;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3001;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; 1 mRNA &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;, &#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x5206;&#x5316;&#x3001;Smad3 &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068;&#x6838;&#x79FB;&#x884C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5224;&#x65AD;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x7D50;&#x8AD6;&#x305D;&#x306E; 5 ASA &#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; 1 &#x5927;&#x8178;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3068;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30A2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30D0;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x85AC;&#x3001;&#x7570;&#x5E38; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x5927;&#x8178;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3068;&#x5E72;&#x6E09;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

5-&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x30B5;&#x30EA;&#x30C1;&#x30EB;&#x9178; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; 1 &#x5927;&#x8178;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;-&#xBCA0;&#xD0C0; (TGF-&#xBCA0;&#xD0C0;) &#xD1B5;&#xB85C; &#xAC1C;&#xC2DC;&#xC640; &#xB300; &#xC7A5; &#xC554;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD1B5;&#xB85C;&#xAC00; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xB300; &#xC7A5; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; 5 aminosalicylic &#xC0B0; (5-ASA)&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xBAA9;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. 5-ASA TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xAD00;&#xB828; &#xCDE8;&#xC7AC; &#xC6D0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC;, plasminogen activator &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; 1 Mrna&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;, fibroblast &#xD2B8;&#xB79C;&#xC2A4;-&#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;, Smad3 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xBC0F; &#xD575; &#xC804; &#xC88C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2EC;&#xD310; TGF beta1 HCT116 &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC800; &#xC2B9; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC; &#xC800;&#xD574;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xACB0;&#xB860;&#xC744; &#xADF8; 5 ASA TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; 1 &#xD310;, &#xB300; &#xC7A5; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xBCF4;&#xC870; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC57D;&#xBB3C;, &#xD0C8; &#xC120; &#xB300; &#xC7A5; &#xC554;&#xC5D0;&#xC11C; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xBC29;&#xD574;&#xAC00; &#xB420; &#xC218;&#xB3C4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

5-Aminosalicylic &#xC0B0; TGF beta1 colorectal &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;.

La transformaci&oacute;n del factor de crecimiento beta (TGF-beta) es un camino importante en la iniciaci&oacute;n y progresi&oacute;n del c&aacute;ncer colorrectal. El objetivo fue determinar los efectos del &aacute;cido 5-aminosalic&iacute;lico (5-ASA) en se&ntilde;alizaci&oacute;n de TGF-beta en c&eacute;lulas de c&aacute;ncer colorrectal in vitro. 5-AAS inhiben TGF-beta1 se&ntilde;alizaci&oacute;n en c&eacute;lulas HCT116 y fibroblastos col&oacute;nicos, como un ensayo de gen reportero de TGF-beta-espec&iacute;ficas, niveles de mRNA y prote&iacute;na de inhibidor-1 activador del plasmin&oacute;geno, trans-diferenciaci&oacute;n de fibroblastos, fosforilaci&oacute;n de Smad3 y translocaci&oacute;n nuclear. Concluimos que 5-AAS inhibe la se&ntilde;alizaci&oacute;n de TGF-beta1 en c&eacute;lulas de c&aacute;ncer colorrectal y podr&iacute;a ser una droga terap&eacute;utica potente adyuvante, interfiriendo con la se&ntilde;alizaci&oacute;n de TGF-beta aberrante en el c&aacute;ncer colorrectal.

&Aacute;cido 5-aminosalic&iacute;lico inhibe la se&ntilde;alizaci&oacute;n de TGF-beta1 en las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer colorrectal.

&#x795E;&#x7ECF;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (NGF)&#xFF0C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x56E0;&#x5B50;&#x901A;&#x8FC7;&#x63D0;&#x9AD8;&#x8BA4;&#x8BC6; nociceptors &#x6765;&#x5F3A;&#x5236;&#x75BC;&#x75DB;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#x5728;&#x80F0;&#x817A;&#x4E2D;&#x795E;&#x7ECF;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x4E0E;&#x75BC;&#x75DB;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#xFF0C;&#x5B83;&#x53EF;&#x4EE5;&#x523A;&#x6FC0;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;&#x809D;&#x661F;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;HSC&#xFF09; &#x54CD;&#x5E94;&#x795E;&#x7ECF;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (TGF)-&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7248;&#xFF0C;&#x6700;&#x5F3A;&#x7684; pro &#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x80F0;&#x817A;&#x661F;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE; (PSC) &#x4E4B;&#x4E00;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6C38;&#x751F;&#x5316;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB; (ihPSC) &#x548C;&#x539F;&#x5927;&#x9F20; PSC (prPSC) &#x53CA;&#x5176;&#x4E24;&#x79CD;&#x53D7;&#x4F53;&#x4E0E;&#x795E;&#x7ECF;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x9006;&#x8F6C;&#x5F55;-&#x805A;&#x5408;&#x9176;&#x94FE;&#x53CD;&#x5E94;&#x3001; &#x5370;&#x8FF9;&#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x8367;&#x5149;&#x6CD5;&#x6240;&#x786E;&#x5B9A;&#x3002;&#x4E0E; HSC&#xFF0C;PSC &#x8868;&#x793A;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x795E;&#x7ECF;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1; p75(NTR) &#x8868;&#x8FBE;&#x5F88;&#x5F31;&#x7684; prPSC&#x3002;&#x4E0E; ihPSC TGF-&beta; &#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E24;&#x4E2A; Smad &#x4FE1;&#x53F7;&#x53F6;&#x6805;&#x4E2D; prPSC&#x3002;&#x795E;&#x7ECF;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x5206;&#x6CCC;&#x964D;&#x4F4E;&#x4E86;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7D20;&#x6837;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; &#xFF08;ALK&#xFF09;-5 &#x6291;&#x5236;&#x5242; SB431542&#xFF0C;&#x5728;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x795E;&#x7ECF;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5728; PSC &#x6307;&#x793A;&#x7684; ALK5 &#x7684;&#x4E3B;&#x5BFC;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x795E;&#x7ECF;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x6269;&#x6563;&#x6216;&#x751F;&#x5B58;&#x7684; PSC &#x5B83;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x5206;&#x5316;-1&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x4E0A;&#x8C03; TGF-&beta;&#x3001; &#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#xFF0C;&#x50CF;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x795E;&#x7ECF;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x6C34;&#x5E73;&#x4E5F;&#x5C06;&#x589E;&#x52A0; psc &#x53EF;&#x80FD;&#x4FC3;&#x4F7F;&#x80F0;&#x817A;&#x4F24;&#x53E3;&#x6108;&#x5408;&#x7684;&#x7B54;&#x590D;&#x7684;&#x3002;

&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; &beta; &#x8BF1;&#x5BFC;&#x80F0;&#x817A;&#x661F;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x795E;&#x7ECF;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x8868;&#x8FBE; ALK 5 &#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;

Nerve growth factor (NGF), a survival factor for neurons enforces pain by sensitizing nociceptors. Also in the pancreas, NGF was associated with pain and it can stimulate the proliferation of pancreatic cancer cells. Hepatic stellate cells (HSC) respond to NGF with apoptosis. Transforming growth factor (TGF)-beta, one of the strongest pro-fibrogenic activators of pancreatic stellate cells (PSC) induced NGF and its two receptors in an immortalized human cell line (ihPSC) and primary rat PSC (prPSC) as determined by RT-PCR, western blot, and immunofluorescence. In contrast to HSC, PSC expressed both NGF receptors, although p75(NTR) expression was weak in prPSC. In contrast to ihPSC TGF-beta activated both Smad signaling cascades in prPSC. NGF secretion was diminished by the activin-like kinase (ALK)-5 inhibitor SB431542, indicating the predominant role of ALK5 in activating the NGF system in PSC. While NGF did not affect proliferation or survival of PSC it induced expression of Inhibitor of Differentiation-1. We conclude that under conditions of upregulated TGF-beta, like fibrosis, NGF levels will also increase in PSC which might contribute to pancreatic wound healing responses.

Transforming growth factor-beta induces nerve growth factor expression in pancreatic stellate cells by activation of the ALK-5 pathway.

Facteur de croissance de nerf (NGF), un facteur de survie pour les neurones applique la douleur en sensibilisant les nocicepteurs. &Eacute;galement dans le pancr&eacute;as, NGF a &eacute;t&eacute; associ&eacute; &agrave; la douleur, et il peut stimuler la prolif&eacute;ration des cellules de cancer du pancr&eacute;as. Les cellules &eacute;toil&eacute;es h&eacute;patiques (HSC) r&eacute;pondent &agrave; NGF avec l&#39;apoptose. Transforming growth factor (TGF)-b&ecirc;ta, un des plus fortes pro-fibrog&egrave;ne des activateurs de pancr&eacute;atiques cellules &eacute;toil&eacute;es (CFP) induit NGF et ses deux r&eacute;cepteurs dans une lign&eacute;e humaine immortalis&eacute; (ihPSC) et primaires de rat CFP (prPSC) tel que d&eacute;termin&eacute; par RT-PCR, western blot et immunofluorescence. Contrairement aux HSC, CFP a exprim&eacute; les deux r&eacute;cepteurs de NGF, bien que l&#39;expression p75(NTR) &eacute;tait faible en prPSC. Contrairement aux ihPSC TGF-b&ecirc;ta activ&eacute; les deux cascades de signalisation Smad en prPSC. La s&eacute;cr&eacute;tion de NGF a &eacute;t&eacute; diminu&eacute;e par l&#39;activine-like kinase (ALC) -5 inhibiteur SB431542, indiquant le r&ocirc;le pr&eacute;dominant des ALK5 en activant le syst&egrave;me de NGF dans CFP. Alors que le NGF n&#39;affectait pas la prolif&eacute;ration ou la survie du PSC il induit l&#39;expression de l&#39;inhibiteur de diff&eacute;renciation-1. Nous concluons que dans des conditions de surexprim&eacute;s TGF-b&ecirc;ta, comme la fibrose, niveaux NGF permettra &eacute;galement d&#39;augmenter en CFP qui peut-&ecirc;tre contribuer &agrave; des r&eacute;ponses de cicatrisation du pancr&eacute;as.

Transforming growth factor-beta induit l&#39;expression de facteur de croissance nerveuse dans les cellules &eacute;toil&eacute;es du pancr&eacute;as par activation de la voie de l&#39;ALK-5.

Nerv Wachstumfaktor (NGF), erzwingt ein &Uuml;berleben Faktor f&uuml;r Neuronen Schmerzen durch Sensibilisierung von Nozizeptoren. NGF war auch der Bauchspeicheldr&uuml;se mit Schmerzen verbunden und es kann die Vermehrung von Bauchspeicheldr&uuml;senkrebs Zellen anregen. Hepatische stellate Zellen (HSC) reagieren auf NGF mit Apoptose. Transforming Growth Factor (TGF)-Beta, eines der st&auml;rksten Pro-Fibrogenic-Aktivatoren pankreatische stellate Zellen (PSC) induzierte NGF und seine zwei Rezeptoren in einer verewigt menschliche Zelllinie (IhPSC) und die prim&auml;re Ratte PSC (PrPSC) durch RT-PCR, western-Blot und Immunfluoreszenz. Im Gegensatz zu HSC ausgedr&uuml;ckt PSC beide Rezeptoren NGF, obwohl p75(NTR) Ausdruck PrPSC schwach war. Im Gegensatz zu IhPSC aktiviert die TGF-Beta beide Smad-Signalling-Kaskaden in PrPSC. NGF Sekretion war von der Activin-wie Kinase (ALK)-5 stationieren Inhibitor SB431542, angibt, die vorherrschende Rolle der ALK5 Aktivierung des NGF-Systems im PSK. W&auml;hrend NGF die Verbreitung oder das &Uuml;berleben PSC nicht beeinflussten induziert es Ausdruck der Inhibitor der Differenzierung-1. Wir schlie&szlig;en, dass unter Bedingungen der herraufreguliert TGF-Beta, wie Fibrose, NGF Niveaus auch in PSC erh&ouml;ht die zum Pankreas Wundheilung Antworten beitragen k&ouml;nnte.

Transforming-Growth-Factor-Beta induziert Nerven-Wachstumsfaktor-Ausdrucks in pankreatische stellate Zellen durch Aktivierung des Signalweges ALK-5.

Nerve growth factor (NGF), un fattore di sopravvivenza dei neuroni impone il dolore da sensibilizzazione dei nocicettori. Anche nel pancreas, NGF &egrave; stato associato con dolore e pu&ograve; stimolare la proliferazione delle cellule di cancro al pancreas. Le cellule stellate epatiche (HSC) rispondono a NGF con apoptosi. Transforming growth factor (TGF)-beta, uno dei pi&ugrave; forti pro-fibrogenic attivatori di cellule stellate del pancreas (PSC) indotta NGF e i suoi due recettori in una linea cellulare umana immortalata (ihPSC) e primario ratto PSC (prPSC) come determinato da RT-PCR, western blot ed immunofluorescenza. A differenza di HSC, PSC espresso entrambi i recettori NGF, anche se p75(NTR) l&#39;espressione era debole nella prPSC. In contrasto con ihPSC TGF-beta attivati entrambi cascate di segnalazione Smad nella prPSC. Secrezione di NGF &egrave; stata diminuita dall&#39;activin-like chinasi (ALK) -5 inibitore SB431542, che indica il ruolo predominante del ALK5 nell&#39;attivazione del sistema di NGF nel PSC. Mentre NGF non intaccarono proliferazione o sopravvivenza del PSC indotta da espressione di inibitore di differenziazione-1. Possiamo concludere che in condizioni di sovraregolati TGF-beta, come la fibrosi, livelli di NGF aumenter&agrave; anche nel PSC che potrebbe contribuire alla ferita del pancreas risposte di guarigione.

Trasformando growth factor-beta induce espressione di fattore di crescita nervosa in cellule stellate del pancreas mediante l&#39;attivazione del percorso ALK-5.

&#x795E;&#x7D4C;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; &#xFF08;NGF&#xFF09;&#x3001;&#x4FB5;&#x5BB3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x5668;&#x306F;&#x611F;&#x4F5C;&#x6027;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x75DB;&#x307F;&#x306F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x56E0;&#x5B50;&#x3092;&#x5F37;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x81B5;&#x81D3;&#x3067; NGF &#x306F;&#x75DB;&#x307F;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x81B5;&#x81D3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x809D;&#x81D3;&#x661F;&#x7D30;&#x80DE; (HSC) NGF &#x3092;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3068;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50; (TGF)-&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7248;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x5F37;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x77F3;&#x7DBF;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x81B5;&#x81D3;&#x661F;&#x72B6;&#x7D30;&#x80DE; (PSC) &#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x8A98;&#x8D77; NGF &#x3068;&#x305D;&#x306E; 2 &#x3064;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x4E0D;&#x6B7B;&#x5316;&#x3072;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3; (ihPSC) &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8; PSC (&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;) &#x3067; RT-PCR&#x3001;&#x897F;&#x90E8;&#x306E;&#x3057;&#x307F;&#x3068;&#x86CD;&#x5149;&#x6297;&#x4F53;&#x6CD5;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3002;P75(NTR) &#x5F0F;&#x304C;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3067;&#x5F31;&#x3044;&#x3082;&#x306E;&#x306E; HSC &#x306E;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;PSC &#x4E21;&#x65B9; NGF &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x8868;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;IhPSC &#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x4E21;&#x65B9; Smad &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9; &#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3067;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x3002;NGF &#x5206;&#x6CCC;&#x306F;&#x6D88;&#x5931;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D3;&#x30F3;&#x4F53;&#x69D8;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; (&#x30A2;&#x30EB;&#x30AF;)-5 &#x963B;&#x5BB3;&#x5264; SB431542&#x3001;NGF &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0; PSC &#x3067;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x306B; ALK5 &#x306E;&#x512A;&#x52E2;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;NGF &#x5897;&#x6B96;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x751F;&#x5B58; PSC &#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x8868;&#x73FE;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x5206;&#x5316;-1 &#x8A98;&#x5C0E;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4EA2;&#x9032; TGF-&beta; &#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x3067; NGF &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3082;&#x81B5;&#x306E;&#x5275;&#x50B7;&#x306B;&#x30EC;&#x30B9;&#x30DD;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x6CBB;&#x7652;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044; PSC &#x3067;&#x5897;&#x52A0;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; &beta; &#x81B5;&#x661F;&#x72B6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE; ALK 5 &#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC2E0;&#xACBD; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (NGF), &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874; &#xC694;&#xC18C; nociceptors sensitizing &#xC758;&#xD574; &#xD1B5;&#xC99D;&#xC744; &#xC801;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C; &#xCDCC;&#xC5D0;&#xC11C; NGF&#xB294; &#xACE0;&#xD1B5;&#xACFC; &#xC5F0;&#xAD00; &#xD558; &#xACE0; &#xCDCC;&#xC7A5;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xC790;&#xADF9; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC04;&#xC7A5; &#xC8FC;&#xBB38;&#xACFC; &#xC140; (HSC) apoptosis NGF&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (TGF)-&#xBCA0;&#xD0C0;, &#xD558;&#xB098; &#xCDCC; &#xC8FC;&#xBB38;&#xACFC; &#xC140; (PSC)&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xD504;&#xB85C; fibrogenic &#xD65C;&#xC131; &#xC720;&#xB3C4; NGF&#xC640; &#xBD88;&#xBA78; &#xD558; &#xAC8C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; (ihPSC) &#xBC0F; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC950; PSC (prPSC)&#xC5D0; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; RT-PCR, &#xC11C;&#xCABD; &#xC624; &#xC810;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xBA74;&#xC5ED; &#xD615;&#xAD11; &#xAC80;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xACB0;&#xC815; &#xB418;. HSC, &#xB2EC;&#xB9AC; PSC p75(NTR) &#xC2DD;&#xC740; Prpsc&#xC5D0; &#xC57D;&#xD55C; &#xB450; NGF &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604;. IhPSC &#xB2EC;&#xB9AC; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; prPSC Smad &#xC2E0;&#xD638; &#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC; &#xBAA8;&#xB450; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. NGF &#xBD84; &#xBE44; &#xC800;&#xD558;&#xB294; activin &#xAC19;&#xC740; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; (ALK)-5 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; SB431542, PSC&#xC5D0;&#xC11C; NGF &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; alk5&#xC758; &#xC8FC;&#xB41C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294;. NGF&#xC740; &#xD655;&#xC0B0; &#xB610;&#xB294; PSC&#xC758; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC2DD; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;-1 &#xC720;&#xB3C4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; upregulated TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;, &#xAC19;&#xC740; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; NGF &#xC218;&#xC900; &#xB610;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; PSC &#xCDCC; &#xC7A5; &#xC0C1;&#xCC98; &#xCE58;&#xC720; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xACB0;&#xB860; &#xC9C0;&#xC5C8;&#xB2E4;.

&#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;-&#xBCA0;&#xD0C0; ALK 5 &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB85C; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xC8FC;&#xBB38;&#xACFC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xC2DD;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD55C;&#xB2E4;.

Factor de crecimiento nervioso (NGF), un factor de supervivencia de las neuronas impone el dolor por la sensibilizaci&oacute;n de nociceptores. Tambi&eacute;n en el p&aacute;ncreas, NGF se asoci&oacute; con dolor y puede estimular la proliferaci&oacute;n de c&eacute;lulas de c&aacute;ncer pancre&aacute;tico. Las c&eacute;lulas radiadas hep&aacute;ticas (HSC) responden al NGF con apoptosis. Transformar el factor de crecimiento (TGF)-beta, uno de los activadores de pro-fibrog&eacute;nicos m&aacute;s fuertes de las c&eacute;lulas radiadas pancre&aacute;ticas (PSC) inducida NGF y sus dos receptores en una l&iacute;nea de c&eacute;lulas humanas inmortalizadas (ihPSC) y una rata primaria PSC (prPSC) seg&uacute;n lo determinado por RT-PCR, western blot y la inmunofluorescencia. En contraste con HSC, PSC expresaron ambos receptores NGF, aunque p75(NTR) expresi&oacute;n era d&eacute;bil en prPSC. En contraste con ihPSC TGF-beta hab&iacute;a activado dos cascadas de se&ntilde;alizaci&oacute;n Smad en prPSC. Secreci&oacute;n de NGF fue disminuida por la activina-como quinasa (ALK) -5 inhibidor SB431542, indicando el papel predominante de ALK5 en activar el sistema de NGF en PSC. Mientras que no afect&oacute; el NGF proliferaci&oacute;n o supervivencia del PSC indujo la expresi&oacute;n del inhibidor de la diferenciaci&oacute;n-1. Concluimos que en condiciones de alza TGF-beta, como la fibrosis, los niveles de NGF aumentar&aacute; tambi&eacute;n en PSC que podr&iacute;a contribuir a respuestas de cicatrizaci&oacute;n pancre&aacute;tico.

Transformar el factor de crecimiento-beta induce la expresi&oacute;n del factor de crecimiento nervioso en c&eacute;lulas pancre&aacute;ticas radiadas por activaci&oacute;n de la v&iacute;a de ALK-5.

&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-&beta; (TGF-&beta;) &#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x7684;&#x591A;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x63A7;&#x5236;&#x80DA;&#x80CE;&#x53D1;&#x751F;&#x548C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7A33;&#x6001;&#x5177;&#x6709;&#x5173;&#x952E;&#x3002;&#x5982;&#x4F55;&#x51CF;&#x6BD2;&#x548C;&#x7EC8;&#x6B62; TGF-&beta; &#x4FE1;&#x53F7;&#x4E0D;&#x662F;&#x5F88;&#x4E86;&#x89E3;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; TMEPAI&#xFF0C;&#x4E00;&#x79CD;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684; TGF-&beta; &#x4FE1;&#x53F7;&#x3001; &#x62EE;&#x6297; TGF-&beta; &#x4FE1;&#x53F7;&#x5E72;&#x6270; TGF-&beta; &#x578B;&#x6211;&#x53D7;&#x4F53; (TbetaRI)-&#x81F4; R Smad &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3002;TMEPAI &#x76F4;&#x63A5;&#x53EF;&#x4EE5;&#x901A;&#x8FC7; Smad &#x4E92;&#x52A8;&#x6BCD;&#x9898;&#x4E0E; R Smads &#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x3002;TMEPAI R Smad &#x5177;&#x6709;&#x7EA6;&#x675F;&#x529B;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x4ECE; TbetaRI &#x6FC0;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6263;&#x62BC; R Smads &#x53D7;&#x4F53;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684; Smad &#x951A;&#x70B9;&#x4E0E;&#x4E4B;&#x7ADE;&#x4E89;&#x3002;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D; TMEPAI &#x7684;&#x5F02;&#x4F4D;&#x8868;&#x8FBE;&#x6291;&#x5236; TGF-&beta;-&#x4F9D;&#x8D56;&#x7EA4;&#x6EB6;&#x9176;&#x539F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7269;&#x6291;&#x5236;&#x5242;-1&#x3001; JunB&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x548C; c-myc &#x8868;&#x8FBE;&#x8C03;&#x63A7;&#x800C;&#x5177;&#x4F53;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F; TMEPAI &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x5EF6;&#x957F;&#x671F;&#x9650; TGF-&beta; &#x8BF1;&#x5BFC; Smad2 &#x548C; Smad3 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x548C; TGF-&beta; &#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#x5F3A;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;&#x59CB;&#x7EC8;&#x5982;&#x4E00;&#xFF0C;TMEPAI &#x6291;&#x5236;&#x7D20;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x4E2D;&#x80DA;&#x5C42;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x975E;&#x6D32;&#x722A;&#x87FE;&#x80DA;&#x80CE;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;TMEPAI&#xFF0C;&#x53C2;&#x4E0E;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8D1F;&#x53CD;&#x9988;&#x5FAA;&#x73AF;&#x6765;&#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x6301;&#x7EED;&#x65F6;&#x95F4;&#x548C; TGF-&beta;/Smad &#x4FE1;&#x53F7;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x3002;

TMEPAI&#xFF0C;&#x4E00;&#x8DE8;&#x819C;&#x7684; TGF-&beta; &#x53EF;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x56FA; Smad &#x86CB;&#x767D;&#x7684; TGF-&beta; &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x79EF;&#x6781;&#x53C2;&#x4E0E;&#x3002;

&#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;-&#xBCA0;&#xD0C0; (TGF-&#xBCA0;&#xD0C0;) embryogenesis&#xC640; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC81C;&#xC5B4;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB2E4;&#xAE30;&#xB2A5; cytokine&#xC740;. TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC2E0;&#xD638; &#xAC10;&#xC1E0; &#xBC0F; &#xC885;&#xB8CC; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xC798; &#xC774;&#xD574; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, TMEPAI, TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xB098; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (TbetaRI) &#xD558;&#xB294; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xD615;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC04;&#xC12D; &#xC2E0;&#xD638; &#xBC18;&#xAC10; &#xBCF4;&#xC5EC;-R Smad &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. TMEPAI Smad &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; R Smads&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811; &#xC791;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. TMEPAI R-Smad &#xBC14;&#xC778;&#xB529;, &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; R-Smads TbetaRI &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD09;&#xC1C4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; Smad &#xC575;&#xCEE4;&#xC640; &#xACBD;&#xC7C1; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; TMEPAI&#xC758; &#xC18C;&#xC131; &#xC2DD; TMEPAI &#xC2DD;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xC5F0;&#xC7A5; &#xAE30;&#xAC04; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; Smad2 &#xBC0F; Smad3 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xBC0F; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; concomitantly potentiated &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xC751;&#xB2F5; &#xBC18;&#xBA74; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC885;&#xC18D; &#xADDC;&#xC81C; plasminogen activator &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;-1, JunB, &#xF06C; &#xC885;&#xC18D; kinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xBC0F; c-myc &#xC2DD; &#xC800;&#xD574;. &#xC77C;&#xAD00; &#xB418; &#xAC8C;, TMEPAI Xenopus &#xBC30;&#xC544;&#xC5D0;&#xC11C; activin &#xC911;&#xC7AC; mesoderm &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, TMEPAI &#xAE30;&#xAC04; &#xBC0F; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0;/Smad &#xC2E0;&#xD638; &#xAC15;&#xB3C4; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31; &#xB8E8;&#xD504;&#xC5D0; &#xCC38;&#xAC00; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

TMEPAI, &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; sequesters Smad &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC801;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xCC38;&#xC5EC;&#xC5D0;&#xC11C;.

Transforming growth factor-beta (TGF-beta) is a multifunctional cytokine of key importance for controlling embryogenesis and tissue homeostasis. How TGF-beta signals are attenuated and terminated is not well understood. Here, we show that TMEPAI, a direct target gene of TGF-beta signaling, antagonizes TGF-beta signaling by interfering with TGF-beta type I receptor (TbetaRI)-induced R-Smad phosphorylation. TMEPAI can directly interact with R-Smads via a Smad interaction motif. TMEPAI competes with Smad anchor for receptor activation for R-Smad binding, thereby sequestering R-Smads from TbetaRI kinase activation. In mammalian cells, ectopic expression of TMEPAI inhibited TGF-beta-dependent regulation of plasminogen activator inhibitor-1, JunB, cyclin-dependent kinase inhibitors, and c-myc expression, whereas specific knockdown of TMEPAI expression prolonged duration of TGF-beta-induced Smad2 and Smad3 phosphorylation and concomitantly potentiated cellular responsiveness to TGF-beta. Consistently, TMEPAI inhibits activin-mediated mesoderm formation in Xenopus embryos. Therefore, TMEPAI participates in a negative feedback loop to control the duration and intensity of TGF-beta/Smad signaling.

TMEPAI, a transmembrane TGF-beta-inducible protein, sequesters Smad proteins from active participation in TGF-beta signaling.

Facteur de croissance transformant b&ecirc;ta (TGF-b&ecirc;ta) est une cytokine multifonctionnelle d&#39;une importance capitale pour le contr&ocirc;le de l&#39;hom&eacute;ostasie de l&#39;embryogen&egrave;se et de tissus. Comment les signaux de TGF-b&ecirc;ta sont att&eacute;nu&eacute;s et r&eacute;sili&eacute;s ne sont pas bien comprises. Ici, nous montrons que TMEPAI, un g&egrave;ne cible directe de la signalisation TGF-b&ecirc;ta, s&#39;oppose &agrave; la signalisation TGF-b&ecirc;ta en interf&eacute;rant avec type de TGF-b&ecirc;ta, j&#39;ai du r&eacute;cepteur (TbetaRI)-induit la phosphorylation de R-Smad. TMEPAI peut interagir directement avec les R-SMAD via un motif d&#39;interaction Smad. TMEPAI concurrence Smad ancre pour l&#39;activation des r&eacute;cepteurs pour les R-Smad coinc&eacute;e, s&eacute;questrant ainsi les R-SMAD de TbetaRI activation de la kinase. Dans les cellules de mammif&egrave;res, l&#39;expression ectopique de TMEPAI inhib&eacute;e r&egrave;glement TGF-b&ecirc;ta-dependent de PAI-1, JunB, inhibiteurs de la kinase cycline-d&eacute;pendante et expression de c-myc, tandis que la pr&eacute;cipitation sp&eacute;cifique d&#39;expression TMEPAI prolonge la dur&eacute;e de phosphorylation Smad2 et Smad3 induite par le TGF-b&ecirc;ta et la r&eacute;activit&eacute; cellulaire potentialis&eacute;e concomitamment &agrave; TGF-beta. Constamment, TMEPAI inhibe la formation de l&#39;activine-mediated m&eacute;soderme chez les embryons de Xenopus. Par cons&eacute;quent, TMEPAI participe &agrave; une boucle de r&eacute;troaction n&eacute;gative pour contr&ocirc;ler la dur&eacute;e et l&#39;intensit&eacute; de la signalisation TGF-b&ecirc;ta/Smad.

TMEPAI, une prot&eacute;ine transmembranaire de TGF-b&ecirc;ta-inductible, s&eacute;questre prot&eacute;ines Smad de participation active dans la signalisation TGF-b&ecirc;ta.

Transforming Growth Factor-Beta (TGF-Beta) ist ein multifunktionales Zytokin von entscheidender Bedeutung f&uuml;r die Steuerung der Embryogenese und Gewebe-Hom&ouml;ostase. Wie TGF-Beta-Signale abgeschw&auml;cht und beendet sind, ist nicht gut verstanden. Hier zeigen wir, dass TMEPAI, eine direkte Ziel gen TGF-Beta zu signalisieren, TGF-Beta Signalisierung antagonizes durch Eingriffe mit TGF-Beta-Typ I Rezeptor (TbetaRI)-induzierte R-Smad-Phosphorylierung. TMEPAI kann direkt &uuml;ber ein Smad-Interaktion-Motiv mit R-Smads interagieren. TMEPAI konkurriert mit Smad-Anker f&uuml;r Rezeptor-Aktivierung f&uuml;r R-Smad verbindlich, damit R-Smads aus TbetaRI Kinase Aktivierung absondern. In S&auml;ugetierzellen gehemmt ektopische Expression von TMEPAI TGF-Beta-abh&auml;ngigen Verordnung von Plasminogen Aktivator Inhibitor-1, JunB, cyclin-abh&auml;ngige Kinase-Inhibitoren und c-Myc Ausdruck, w&auml;hrend bestimmte Niederschlag des TMEPAI Ausdrucks Dauer des TGF-Beta-induzierte Smad2 und Smad3 Phosphorylierung und begleitend potenziertes zellul&auml;re Reaktion auf TGF-Beta verl&auml;ngert. Konsequent, hemmt TMEPAI Mesoderm Activin-vermittelte Bildung Xenopus Embryonen. Daher nimmt TMEPAI an einer negativen R&uuml;ckkopplung, Dauer und Intensit&auml;t der TGF-Beta/Smad Signalisierung zu kontrollieren.

TMEPAI, eine TGF-Beta-inducible Transmembraneprotein Sequester Smad-Proteine aus der Teilnahme an TGF-Beta zu signalisieren.

Fattore di crescita trasformante-beta (TGF-beta) &egrave; una citochina multifunzionale di fondamentale importanza per il controllo dell&#39;omeostasi del tessuto e l&#39;embriogenesi. Come segnali di TGF-beta sono attenuati e terminati non &egrave; ben compreso. Qui, ci mostra che TMEPAI, un gene bersaglio diretto di segnalazione di TGF-beta, antagonizza TGF-beta segnalazione interferendo con tipo TGF-beta I recettori (TbetaRI)-indotta R-Smad fosforilazione. TMEPAI pu&ograve; interagire direttamente con R-SMAD via un motivo di interazione Smad. TMEPAI compete con ancoraggio Smad per l&#39;attivazione del recettore per R-Smad vincolante, quindi sequestranti R-SMAD dall&#39;attivazione della chinasi di TbetaRI. In cellule di mammifero, espressione ectopica di TMEPAI inibito regolamento TGF-beta-dipendente dell&#39;attivatore del plasminogeno inibitore-1, DonBeo, inibitori della chinasi ciclina-dipendente ed espressione di c-myc, considerando specifico atterramento dell&#39;espressione TMEPAI prolungata durata del TGF-beta-induced Smad2 e Smad3 fosforilazione e reattivit&agrave; cellulare simultaneamente potenziato a TGF-beta. Coerentemente, TMEPAI inibisce la formazione del mesoderma activin-mediata in embrioni di Xenopus. Pertanto, TMEPAI partecipa a un ciclo di feedback negativo per controllare la durata e l&#39;intensit&agrave; di segnalazione di TGF-beta/Smad.

TMEPAI, una proteina transmembrana di TGF-beta-inducible, sequestra le proteine Smad dalla partecipazione attiva nella segnalazione di TGF-beta.

&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;-&beta; (TGF-&beta;&#xFF09; &#x591A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x80DA;&#x767A;&#x751F;&#x3068;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x9375;&#x3067;&#x3059;&#x3002;TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306E;&#x6E1B;&#x8870;&#x3057;&#x3001;&#x7D42;&#x4E86;&#x306E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306F;&#x3088;&#x304F;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x79C1;&#x9054;&#x306F; TMEPAI&#x3001;TGF &beta; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5E72;&#x6E09;&#x306B;&#x3088;&#x308B; TGF-&beta; &#x578B;&#x3068;&#x79C1;&#x306F;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (TbetaRI) TGF &beta; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x62EE;&#x6297;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;-R Smad &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3002;TMEPAI &#x306F; Smad &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066; R-Smads &#x3068;&#x76F4;&#x63A5;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;TMEPAI &#x306F;&#x3001;Smad &#x30A2;&#x30F3;&#x30AB;&#x30FC; R Smad &#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; R Smads TbetaRI &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304B;&#x3089;&#x9694;&#x96E2;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x7AF6;&#x5408;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3; TMEPAI &#x5F0F;&#x306E; TGF &beta; &#x8A98;&#x767A; Smad2 &#x3068; Smad3 &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x306B;&#x4ED8;&#x968F;&#x3057;&#x3066;&#x5897;&#x5F37;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x306E;&#x671F;&#x9593;&#x5EF6;&#x9577;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x3001;TMEPAI &#x306E;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x767A;&#x73FE; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x898F;&#x5236;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; 1 JunB&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3001;c-myc &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x4E00;&#x8CAB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;TMEPAI &#x30A2;&#x30D5;&#x30EA;&#x30AB;&#x30C4;&#x30E1;&#x30AC;&#x30A8;&#x30EB;&#x80DA;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D3;&#x30F3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x4E2D;&#x80DA;&#x8449;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;TMEPAI &#x671F;&#x9593;&#x304A;&#x3088;&#x3073; TGF-&beta;/Smad &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x5F37;&#x3055;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x8CA0;&#x5E30;&#x9084;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3067;&#x53C2;&#x52A0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

TMEPAI &#x819C;&#x8CAB;&#x901A;&#x578B; TGF-&beta;-&#x8A98;&#x5C0E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;TGF &beta; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306B;&#x53C2;&#x52A0;&#x304B;&#x3089;&#x306E; Smad &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E2D;&#x9694;&#x96E2;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta) es una citoquina multifuncional de importancia clave para el control de la homeostasis del tejido y la embriog&eacute;nesis. &iquest;C&oacute;mo se&ntilde;ales de TGF-beta se aten&uacute;a y termin&oacute; no se comprende bien. A continuaci&oacute;n, os mostramos que TMEPAI, un gen objetivo directo de se&ntilde;alizaci&oacute;n de TGF-beta, antagoniza TGF-beta se&ntilde;alizaci&oacute;n al interferir con el tipo de TGF-beta I del receptor (TbetaRI)-inducida por R-Smad fosforilaci&oacute;n. TMEPAI puede interactuar directamente con R-Smads v&iacute;a un motivo de interacci&oacute;n Smad. TMEPAI compite con Smad ancla para la activaci&oacute;n del receptor para R-Smad atar de tal modo secuestro R-Smads de activaci&oacute;n de la cinasa de TbetaRI. En c&eacute;lulas de mam&iacute;feros, expresi&oacute;n ect&oacute;pica de TMEPAI hab&iacute;a inhibida regulaci&oacute;n de TGF-beta-dependiente del activador de plasmin&oacute;geno inhibitor-1, JunB, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina y expresi&oacute;n de c-myc, mientras que la ca&iacute;da espec&iacute;fico de expresi&oacute;n TMEPAI hab&iacute;a prolongada duraci&oacute;n de fosforilaci&oacute;n de Smad2 y Smad3 inducida por TGF-beta y concomitante potenciada sensibilidad celular a TGF-beta. Constantemente, TMEPAI inhibe la formaci&oacute;n de mesodermo activina-mediada en embriones de Xenopus. Por lo tanto, TMEPAI participa en un bucle de retroalimentaci&oacute;n negativa para controlar la duraci&oacute;n e intensidad de TGF-beta/Smad se&ntilde;alizaci&oacute;n.

TMEPAI, una prote&iacute;na transmembrana de TGF-beta-inducible, secuestra prote&iacute;nas Smad de participaci&oacute;n activa en la se&ntilde;alizaci&oacute;n de TGF-beta.

Endoglin &#x662F;&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-&beta; hiv &#x611F;&#x67D3;&#x6291;&#x5236;&#x4E0E;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x4E2D;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;Endoglin &#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x5F62;&#x5F0F;&#x76EE;&#x524D;&#x5728;&#x6D41;&#x901A;&#xFF0C;&#x4F46;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027; endoglin (sEndoglin) &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E86;&#x89E3;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x77E5;&#x9053; endoglin &#x8131;&#x843D;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86; sEndoglin &#x5728;&#x5176;&#x4E2D; endoglin &#x80DE;&#x91CA;&#x653E;&#x4ECE;&#x819C;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x4E0E;&#x80BF;&#x7624;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x7ED3;&#x76F4;&#x80A0;&#x764C;&#x6807;&#x672C;&#x4E2D;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x9AD8;&#x5185;&#x76AE; endoglin &#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x4F34;&#x6709;&#x6D41;&#x901A;&#xFF0C;&#x7565;&#x4F4E;&#x4E8E; sEndoglin &#x6C34;&#x5E73;&#x76F8;&#x6BD4;&#x5065;&#x5EB7;&#x63A7;&#x4EF6;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x76AE;&#x53D1;&#x82BD;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x4F53;&#x5916;&#x5206;&#x6790;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;sEndoglin &#x51CF;&#x5C11;&#x81EA;&#x53D1;&#x548C;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x82BD;&#x3002;&#x53D1;&#x73B0;&#x8110;&#x5E26;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684; sEndoglin &#x7684;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;Endoglin &#x8131;&#x843D;&#x88AB;&#x6291;&#x5236;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; (MMP) &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x548C;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-14 &#x77ED;&#x53D1;&#x5939; RNA&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x4E3A;&#x8131;&#x843D;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981; endoglin &#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-14&#x3002;Endoglin &#x548C;&#x819C;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-14 &#x5171;&#x8868;&#x8FBE;&#x5BFC;&#x81F4; sEndoglin &#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x5F3A;&#x52B2;&#x589E;&#x957F;&#x3002;Endoglin &#x8131;&#x843D;&#x6240;&#x9700; endoglin &#x548C;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x819C;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-14 &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x4E92;&#x52A8;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x5288;&#x88C2;&#x7F51;&#x7AD9;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-14 &#x5206;&#x89E3; endoglin &#x5728;&#x9760;&#x8FD1;&#x8DE8;&#x819C;&#x57DF;&#x7AD9;&#x70B9;&#x4E0A;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-14 &#x4ECB;&#x5BFC; endoglin &#x8131;&#x843D;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x53EF;&#x89C4;&#x7BA1; (&#x5927;&#x80A0;&#x764C;) &#x80BF;&#x7624;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x957F;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;

&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-14 (MT1-&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;)-&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684; endoglin &#x8131;&#x843D;&#x6291;&#x5236;&#x80BF;&#x7624;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x3002;

Endoglin is a transforming growth factor-beta coreceptor with a crucial role in angiogenesis. A soluble form of endoglin is present in the circulation, but the role of soluble endoglin (sEndoglin) is poorly understood. In addition, the endoglin shedding mechanism is not known. Therefore, we examined the role of sEndoglin in tumor angiogenesis and the mechanism by which the extracellular domain of endoglin is released from the membrane.In colorectal cancer specimens, we observed high endothelial endoglin protein expression, accompanied with slightly lower sEndoglin levels in the circulation, compared with healthy controls. In vitro analysis using endothelial sprouting assays revealed that sEndoglin reduced spontaneous and vascular endothelial growth factor-induced endothelial sprouting. Human umbilical vascular endothelial cells were found to secrete high levels of sEndoglin. Endoglin shedding was inhibited by matrix metalloproteinase (MMP) inhibitors and MMP-14 short hairpin RNA, indicating MMP-14 as the major endoglin shedding protease. Coexpression of endoglin and membrane-bound MMP-14 led to a strong increase in sEndoglin levels. Endoglin shedding required a direct interaction between endoglin and membrane-localized MMP-14. Using cleavage site mutants, we determined that MMP-14 cleaved endoglin at a site in close proximity to the transmembrane domain. Taken together, this study shows that MMP-14 mediates endoglin shedding, which may regulate the angiogenic potential of endothelial cells in the (colorectal) tumor microenvironment.

Matrix metalloproteinase-14 (MT1-MMP)-mediated endoglin shedding inhibits tumor angiogenesis.

Endogline est un cor&eacute;cepteur b&ecirc;ta-facteur de croissance transformant avec un r&ocirc;le crucial dans l&#39;angiogen&egrave;se. Une forme soluble de l&#39;endogline est pr&eacute;sente dans la circulation, mais le r&ocirc;le de l&#39;endogline soluble (sEndoglin) est mal compris. En outre, l&#39;endogline effusion le m&eacute;canisme n&#39;est pas connue. Par cons&eacute;quent, nous avons examin&eacute; le r&ocirc;le de sEndoglin dans l&#39;angiogen&egrave;se tumorale et le m&eacute;canisme par lequel le domaine extracellulaire de l&#39;endogline est lib&eacute;r&eacute; de la membrane.Dans des &eacute;chantillons de cancer colorectal, nous avons observ&eacute; l&#39;endogline endoth&eacute;liales haute expression de la prot&eacute;ine, accompagn&eacute;e des niveaux l&eacute;g&egrave;rement inf&eacute;rieurs de sEndoglin dans la circulation, par rapport aux t&eacute;moins sains. Analyse in vitro &agrave; l&#39;aide des tests de germination endoth&eacute;liales a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que sEndoglin r&eacute;duit spontan&eacute;e et vasculaire endoth&eacute;liale induite par le facteur de croissance endoth&eacute;liale germination. Les cellules endoth&eacute;liales vasculaires ombilicales humaines ont &eacute;t&eacute; trouv&eacute;s &agrave; s&eacute;cr&eacute;ter des niveaux &eacute;lev&eacute;s de sEndoglin. Endogline effusion est inhib&eacute;e par les inhibiteurs des m&eacute;talloprot&eacute;inases (MMP) matrice et MMP-14 court hairpin RNA, indiquant les MMP-14 comme l&#39;endogline importante excr&eacute;tion prot&eacute;ase. Coexpression de l&#39;endogline et membranaires MMP-14 a conduit &agrave; une forte augmentation des niveaux de sEndoglin. Excr&eacute;tion endogline requis une interaction directe entre l&#39;endogline et membrane localis&eacute;e MMP-14. Utilisation de mutants de site de clivage, nous avons d&eacute;termin&eacute; que les MMP-14 cliv&eacute; endogline sur un site &agrave; proximit&eacute; du domaine transmembranaire. Pris ensemble, cette &eacute;tude montre que MMP-14 m&eacute;die endogline effusion, qui peut r&eacute;guler le potentiel angiog&eacute;nique des cellules endoth&eacute;liales dans le microenvironnement de la tumeur (cancer colorectal).

Matrix metalloproteinase-14 (MT1-MMP)-m&eacute;diation endogline effusion inhibe l&#39;angiogen&egrave;se tumorale.

Endoglin ist eine transformierende Wachstumsfaktor-Beta-Coreceptor mit eine entscheidende Rolle bei der Angiogenese. Eine l&ouml;sliche Form von Endoglin in der Zirkulation vorhanden ist, aber die Rolle von l&ouml;slichem Endoglin (sEndoglin) wird oft missverstanden. Dar&uuml;ber hinaus ist die Endoglin vergie&szlig;en Mechanismus nicht bekannt. Daher haben wir die Rolle des sEndoglin Tumorangiogenese und der Mechanismus, durch den die extrazellul&auml;re Dom&auml;ne des Endoglin aus der Membran freigegeben wird.In Darmkrebs-Proben beobachteten wir hohe endothelial Endoglin Proteinexpression, begleitet mit einem etwas niedrigeren sEndoglin in der Zirkulation, mit gesunden Kontrollgruppen verglichen. In-vitro-Analyse mit endotheliale Sprie&szlig;ende Proben ergab, dass die sEndoglin spontan und vaskul&auml;ren endothelialen Wachstumsfaktor-induzierte endotheliale sprie&szlig;en reduziert. Menschliche Nabelschnur vaskul&auml;re Endothelzellen wurden gefunden, um hohe sEndoglin zu sezernieren. Endoglin vergie&szlig;en wurde durch Matrix-Metalloproteasen (MMP)-Inhibitoren und MMP-14 kurze Haarnadel RNA, Angabe von MMP-14 als die gro&szlig;en Endoglin vergie&szlig;en Protease gehemmt. Coexpression von Endoglin und membrangebundener MMP-14 f&uuml;hrte zu einem starken Anstieg der sEndoglin Ebenen. Endoglin vergie&szlig;en ben&ouml;tigt eine direkte Interaktion zwischen Endoglin und Membran lokalisiert MMP-14. Mit Dekollet&eacute; Website Mutanten, festgestellt wir, dass MMP-14 Endoglin an einem Standort in unmittelbarer N&auml;he der Transmembranegebiet zerspaltet. Zusammen genommen zeigt diese Studie, dass MMP-14 Endoglin werfen vermittelt, die kann das Angiogenese-Potenzial der Endothelzellen in der Mikroumgebung (Dickdarmkrebs) Tumor regulieren.

Matrix Metalloprotease-14 (MT1-MMP)-vermittelte Endoglin vergie&szlig;en Tumorangiogenese hemmt.

Endoglin &egrave; un coreceptor transforming growth factor-beta con un ruolo cruciale nell&#39;angiogenesi. Una forma solubile di endoglin &egrave; presente in circolazione, ma il ruolo di endoglin solubile (sEndoglin) &egrave; poco compreso. Inoltre, non &egrave; noto il meccanismo di spargimento di endoglin. Pertanto, abbiamo esaminato il ruolo di sEndoglin nell&#39;angiogenesi tumorale e il meccanismo mediante il quale il dominio extracellulare di endoglin viene rilasciato dalla membrana.In campioni di tumore del colon-retto, abbiamo osservato l&#39;espressione della proteina alta endoglin endoteliale, accompagnato con un po&#39; pi&ugrave; bassi livelli di sEndoglin nella circolazione, rispetto ai controlli sani. Analisi in vitro utilizzando dosaggi di germogliatura endoteliale ha rivelato che sEndoglin ridotto spontanea e vascolare endoteliale indotta dal fattore di crescita endoteliale germinazione. Cellule endoteliali vascolari ombelicale umano sono state trovate a secernere alti livelli di sEndoglin. Endoglin spargimento &egrave; stato inibito da matrix metalloproteinase (MMP) inibitori e MMP-14 short hairpin RNA, indicando MMP-14 come il endoglin principali proteasi di spargimento. Coexpression di endoglin e membrana-limiti MMP-14 ha portato a un forte aumento dei livelli di sEndoglin. Endoglin spargimento necessaria un&#39;interazione diretta tra endoglin e membrana localizzato MMP-14. Usando mutanti sito di clivaggio, abbiamo determinato che MMP-14 spaccati endoglin presso un sito nelle immediate vicinanze del dominio transmembrana. Presi insieme, questo studio dimostra che MMP-14 media endoglin spargimento, che pu&ograve; regolare il potenziale di angiogenic delle cellule endoteliali nel microambiente del tumore (colon-retto).

Matrix metalloproteinase-14 (MT1-MMP)-mediata endoglin spargimento inibisce l&#39;angiogenesi tumorale.

Endoglin &#x5909;&#x63DB;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; &beta; &#x30B3;&#x30EC;&#x30BB;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027; endoglin &#x306E;&#x5FAA;&#x74B0;&#x3067;&#x306F;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027; endoglin (sEndoglin) &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x3088;&#x304F;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x6D41;&#x3057;&#x3066; endoglin &#x306F;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E; sEndoglin &#x3067; endoglin &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x819C;&#x304B;&#x3089;&#x89E3;&#x653E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3068;&#x816B;&#x760D;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5927;&#x8178;&#x764C;&#x6A19;&#x672C;&#x3067;&#x5FAA;&#x74B0;&#x3067;&#x3001;&#x308F;&#x305A;&#x304B;&#x306B;&#x4F4E;&#x3044; sEndoglin &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x4F34;&#x3046;&#x9AD8;&#x5185;&#x76AE; endoglin &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x3001;&#x5065;&#x5E38;&#x8005;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5185;&#x76AE;&#x767A;&#x82BD;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F; in vitro &#x89E3;&#x6790;&#x81EA;&#x767A;&#x3001;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50;&#x8A98;&#x5C0E;&#x5185;&#x76AE;&#x767A;&#x82BD;&#x305D;&#x306E; sEndoglin &#x3092;&#x524A;&#x6E1B;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3072;&#x3068;&#x81CD;&#x5E2F;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE; sEndoglin &#x306E;&#x9AD8;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x5206;&#x6CCC;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Endoglin &#x3092;&#x6D41;&#x3057;&#x3066;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AF;&#x30B9; &#x30FB; &#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; (MMP) &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068; MMP 14 &#x77ED;&#x9396;&#x30D8;&#x30A2;&#x30D4;&#x30F3;&#x578B; RNA&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x6D41;&#x3057;&#x3066;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A; endoglin &#x3068;&#x3057;&#x3066; MMP 14 &#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Endoglin &#x3068;&#x819C;&#x7D50;&#x5408;&#x578B; MMP 14 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F; sEndoglin &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x5F37;&#x3044;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;Endoglin &#x653E;&#x51FA; endoglin &#x3068;&#x819C;&#x5C40;&#x5728; MMP 14 &#x9593;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3002;&#x80F8;&#x306E;&#x8C37;&#x9593;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x3001;MMP 14 endoglin &#x306B;&#x8FD1;&#x63A5;&#x3059;&#x308B;&#x819C;&#x8CAB;&#x901A;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3092;&#x88C2;&#x304B;&#x304C;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x53D6;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F; MMP 14 endoglin &#x3092;&#x6D41;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3092; &#xFF08;&#x5927;&#x8178;&#xFF09; &#x816B;&#x760D;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;-14 &#xFF08;MT1 MMP&#xFF09;-&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x305F; endoglin &#x3092;&#x6D41;&#x3057;&#x3066;&#x816B;&#x760D;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Endoglin &#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;-&#xBCA0;&#xD0C0; coreceptor &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560; &#xC774;&#xB2E4;. Endoglin &#xC218;&#xC6A9; &#xC131; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xC21C;&#xD658;, &#xC874;&#xC7AC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC218;&#xC6A9; &#xC131; endoglin (sEndoglin)&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC774;&#xD574;. &#xB610;&#xD55C;, endoglin &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD758;&#xB9AC;&#xAE30;&#xB294; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC2E0;&#xC0DD; &#xD608;&#xAD00; &#xB9C9;&#xC5D0;&#xC11C; endoglin&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xD574;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0;&#xB294; Sendoglin&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xAC80;&#xC0AC;.&#xB300; &#xC7A5; &#xC554; &#xD45C;&#xBCF8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB192;&#xC740; &#xB0B4; &#xD53C; endoglin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC1C;&#xD604;, &#xD608;&#xC561; &#xC21C;&#xD658;, &#xC57D;&#xAC04; &#xB0AE;&#xC740; sEndoglin &#xC218;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; &#xD568;&#xAED8; &#xAC74;&#xAC15; &#xD55C; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xACFC; &#xBE44;&#xAD50; &#xAD00;&#xCC30; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB0B4; &#xD53C; &#xB3CB; &#xC544; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBD84;&#xC11D; &#xBC1D;&#xD600; &#xADF8; sEndoglin &#xAC10;&#xC18C; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xD608;&#xAD00; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xC720;&#xB3C4; &#xB0B4; &#xD53C; &#xB3CB;. &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD0EF; &#xC904; &#xD608;&#xAD00; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84; &#xBE44; Sendoglin&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;. Endoglin &#xD758;&#xB9AC;&#xAE30; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase (MMP) &#xC800; &#xD574;&#xC81C; &#xBC0F; MMP 14 &#xC9E7;&#xC740; &#xD5E4;&#xC5B4;&#xD540; RNA, MMP 14 &#xC8FC;&#xC694; endoglin protease&#xB97C; &#xD53C; &#xB208;&#xBB3C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. Endoglin &#xBC0F; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; MMP-14 coexpression sEndoglin &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xAC15;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC00;&#xB97C; &#xC774;&#xB04C;&#xC5C8;&#xB2E4;. Endoglin &#xD758;&#xB9AC;&#xAE30; endoglin &#xBC0F; MMP-14 &#xB9C9; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xAC04;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD574;&#xC57C;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBD84;&#xC5F4; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC; MMP 14 &#xD2B9;&#xD788; &#xADFC;&#xC811; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; endoglin &#xACB0;&#xC815; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;,&#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; MMP 14 &#xC911;&#xC7AC; endoglin &#xD758;&#xB9AC;&#xAE30;&#xB294; &#xC885;&#xC591; (&#xB300; &#xC7A5;) microenvironment&#xC5D0;&#xC11C; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; angiogenic &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase-14 (MT1 MMP)-&#xC885;&#xC591; &#xD608;&#xAD00; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC911;&#xC7AC; endoglin &#xD758;&#xB9AC;&#xAE30;.

Endoglina es un correceptor beta-factor de crecimiento transformador con un papel crucial en la angiog&eacute;nesis. Una forma soluble de endoglina est&aacute; presente en la circulaci&oacute;n, pero el papel de la endoglina soluble (sEndoglin) es mal entendido. Adem&aacute;s, se desconoce el mecanismo del vertimiento de endoglina. Por lo tanto, se analiz&oacute; el papel de sEndoglin en la angiog&eacute;nesis tumoral y el mecanismo por el cual el dominio extracelular de endoglina se libera de la membrana.En muestras de c&aacute;ncer colorrectal, observamos endoglina endotelial alta expresi&oacute;n de la prote&iacute;na, acompa&ntilde;ada con niveles ligeramente m&aacute;s bajos de la sEndoglin en la circulaci&oacute;n, en comparaci&oacute;n con los controles sanos. An&aacute;lisis in vitro usando an&aacute;lisis brotes endoteliales revel&oacute; que sendoglin reducido espont&aacute;nea y vascular endotelial inducida por el factor de crecimiento endotelial brotaci&oacute;n. Las c&eacute;lulas endoteliales vasculares umbilicales humanas resultaron segregan altos niveles de sEndoglin. Vertimiento de endoglina fue inhibido por matriz metaloproteinasa (MMP) inhibidores y MMP-14 short hairpin RNA, indicando la MMP-14 como la endoglina principal proteasa del vertimiento. Coexpresi&oacute;n de endoglina y membrana-limitan MMP-14 condujo a un fuerte aumento en los niveles de sEndoglin. Vertimiento de endoglina necesaria una interacci&oacute;n directa entre la endoglina y membrana localizada MMP-14. Utilizando el escote sitio mutantes, determinamos que el MMP-14 troceados endoglina en un sitio cerca del dominio transmembrana. Tomados en conjunto, este estudio muestra que MMP-14 media endoglina vertimiento, que puede regular el potencial angiog&eacute;nico de c&eacute;lulas endoteliales en el microentorno del tumor (colorrectal).

Metaloproteinasa de la matriz-14 (MT1-MMP)-mediada endoglina vertimiento inhibe la angiog&eacute;nesis tumoral.

Transformar el factor de crecimiento-&beta; (TGF-&beta;) tiene que oponerse a roles en la progresi&oacute;n del c&aacute;ncer de mama por actuar como un supresor tumoral en la fase inicial, pero estimulando la invasi&oacute;n y met&aacute;stasis en etapas posteriores. En contraste con los mecanismos por los cuales TGF-&beta; induce la detenci&oacute;n del crecimiento, las v&iacute;as que median la invasi&oacute;n del tumor no son bien entendidas. Aqu&iacute;, describimos un sistema de ensayo de invasi&oacute;n de TGF-&beta;-dependiente consistente en esferoides de MCF10A1 las c&eacute;lulas epiteliales de mama normal (M1) y transformadas RAS de (previas) derivados malignos (M2 y M4) incrustados en geles de col&aacute;geno. Invasi&oacute;n basal y TGF-&beta;-inducida de estas l&iacute;neas celulares se encontr&oacute; con su potencial tumor&iacute;geno; M4 mostrando el comportamiento m&aacute;s agresivo y M1 mostrando lo m&aacute;s m&iacute;nimo. Invasi&oacute;n basal fue fuertemente inhibida por el inhibidor de quinasa del receptor de TGF-&beta; SB-431542, indicando la participaci&oacute;n de autocrina TGF-&beta; o TGF-&beta;-como actividad. Invasi&oacute;n inducida por TGF-&beta; en M2 premaligna y c&eacute;lulas altamente malignas de M4 tambi&eacute;n se inhibi&oacute; en espec&iacute;fico ca&iacute;da de Smad3 o Smad4. Curiosamente, tanto un inhibidor de amplio espectro matriz metaloproteinasa (MMP) y un inhibidor selectivo de MMP2 y MMP9 mitigan invasi&oacute;n inducida por TGF-&beta; de las c&eacute;lulas de la M4, dejando la invasi&oacute;n basal intacta. En l&iacute;nea con esto, TGF-&beta; fue encontrado para inducir la expresi&oacute;n de MMP2 y MMP9 en una forma dependiente de Smad3 y Smad4 fuertemente. Este sistema de col&aacute;geno-encajado esferoide por lo tanto ofrece un modelo de investigaci&oacute;n valiosa para TGF-&beta;/Smad- y la invasi&oacute;n del c&aacute;ncer de mama dependientes de MMP2 y MMP9.

La v&iacute;a TGF-&beta;/Smad induce invasi&oacute;n de celular de c&aacute;ncer de mama a trav&eacute;s de la para arriba-regulaci&oacute;n de la metaloproteinasa de la matriz 2 y 9 en un sistema de modelo de invasi&oacute;n de esferoide.

&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; &beta; (TGF-&beta;) &#x5DF2;&#x7531;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x5728;&#x521D;&#x59CB;&#x9636;&#x6BB5;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5728;&#x7A0D;&#x540E;&#x9636;&#x6BB5;&#x523A;&#x6FC0;&#x4FB5;&#x88AD;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x53CD;&#x5BF9;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5176;&#x4E2D; TGF-&beta; &#x8BF1;&#x5BFC;&#x751F;&#x957F;&#x902E;&#x6355;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x8C03;&#x89E3;&#x80BF;&#x7624;&#x4FB5;&#x88AD;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#x8FD8;&#x4E0D;&#x592A;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63CF;&#x8FF0;&#x7EC4;&#x6210;&#x7684;&#x7403; MCF10A1 &#x6B63;&#x5E38;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE; (M1) &#x548C; RAS &#x8F6C;&#x53D8; (&#x524D;) &#x6076;&#x6027;&#x884D;&#x751F;&#x7269; &#xFF08;M2 &#x548C; M4&#xFF09; &#x5D4C;&#x5165;&#x5728;&#x80F6;&#x539F;&#x51DD;&#x80F6;&#x4E2D; TGF-&beta;-&#x4F9D;&#x8D56;&#x5165;&#x4FB5;&#x68C0;&#x6D4B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x57FA;&#x5E95;&#x548C; TGF-&beta; &#x8BF1;&#x5BFC;&#x5165;&#x4FB5;&#x88AB;&#x53D1;&#x73B0;&#x5176;&#x81F4;&#x7624;&#x6027;&#x7684;&#x6F5C;&#x529B; &#xFF1B; &#x4E0E;&#x5173;&#x8054;M4 &#x663E;&#x793A;&#x6700;&#x653B;&#x51FB;&#x6027;&#x884C;&#x4E3A;&#x548C; M1 &#x663E;&#x793A;&#x6700;&#x5C11;&#x3002;&#x57FA;&#x5E95;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x662F;&#x5F3A;&#x70C8;&#x6291;&#x5236; TGF-&beta; &#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; SB 431542&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x81EA;&#x5206;&#x6CCC; TGF-&beta; &#x6216; TGF-&beta; &#x6837;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x53C2;&#x4E0E;&#x3002;&#x764C;&#x524D; M2 &#x548C;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x6076;&#x6027; M4 &#x7EC6;&#x80DE; TGF-&beta; &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x4E5F;&#x88AB;&#x6291;&#x5236;&#x540E;&#x5177;&#x4F53;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F; Smad3 &#x6216; Smad4&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; (MMP) &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x548C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 2 &#x548C; MMP9 &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x51CF;&#x8F7B; M4 &#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x540C;&#x65F6;&#x4FDD;&#x6301;&#x4E0D;&#x53D8;&#x7684;&#x57FA;&#x5E95;&#x5165;&#x4FB5; TGF-&beta; &#x8BF1;&#x5BFC;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;&#x4E3A;&#x6B64;&#xFF0C;&#x53D1;&#x73B0; TGF-&beta; &#x662F;&#x5F3A;&#x70C8;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 2 &#x548C; MMP9 Smad3 &#x4E0E; Smad4 &#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6B64;&#x5D4C;&#x5165;&#x80F6;&#x539F;&#x86CB;&#x767D;&#x7403;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7EDF; TGF-&beta;/Smad &#x56E0;&#x6B64;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B9D;&#x8D35;&#x7684;&#x7B5B;&#x9009;&#x6A21;&#x578B;-&#x548C;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 2 &#x548C; MMP9 &#x4F9D;&#x8D56;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x764C;&#x75C7;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;

TGF-&beta;/Smad &#x901A;&#x8DEF;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FB5;&#x88AD;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E0A;&#x8C03;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 2 &#x548C; 9 &#x7684;&#x7403;&#x4F53;&#x5165;&#x4FB5;&#x6A21;&#x578B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x3002;

Transforming growth factor-Î² (TGF-Î²) has opposing roles in breast cancer progression by acting as a tumor suppressor in the initial phase, but stimulating invasion and metastasis at later stages. In contrast to the mechanisms by which TGF-Î² induces growth arrest, the pathways that mediate tumor invasion are not well understood. Here, we describe a TGF-Î²-dependent invasion assay system consisting of spheroids of MCF10A1 normal breast epithelial cells (M1) and RAS-transformed (pre-)malignant derivatives (M2 and M4) embedded in collagen gels. Both basal and TGF-Î²-induced invasion of these cell lines was found to correlate with their tumorigenic potential; M4 showing the most aggressive behavior and M1 showing the least. Basal invasion was strongly inhibited by the TGF-Î² receptor kinase inhibitor SB-431542, indicating the involvement of autocrine TGF-Î² or TGF-Î²-like activity. TGF-Î²-induced invasion in premalignant M2 and highly malignant M4 cells was also inhibited upon specific knockdown of Smad3 or Smad4. Interestingly, both a broad spectrum matrix metalloproteinase (MMP) inhibitor and a selective MMP2 and MMP9 inhibitor mitigated TGF-Î²-induced invasion of M4 cells, while leaving basal invasion intact. In line with this, TGF-Î² was found to strongly induce MMP2 and MMP9 expression in a Smad3- and Smad4-dependent manner. This collagen-embedded spheroid system therefore offers a valuable screening model for TGF-Î²/Smad- and MMP2- and MMP9-dependent breast cancer invasion.

The TGF-Î²/Smad pathway induces breast cancer cell invasion through the up-regulation of matrix metalloproteinase 2 and 9 in a spheroid invasion model system.

Facteur de croissance transformant &beta; (TGF-&beta;) a s&#39;opposer &agrave; un r&ocirc;le dans la progression du cancer du sein en agissant comme un suppresseur de tumeur dans la phase initiale, mais stimulant l&#39;invasion et la m&eacute;tastase &agrave; un stade ult&eacute;rieur. &Agrave; la diff&eacute;rence des m&eacute;canismes par lequel le TGF-&beta; induit arr&ecirc;t de croissance, les voies qui m&eacute;dient invasion tumorale ne sont pas bien comprises. Nous d&eacute;crivons ici un syst&egrave;me d&#39;analyse d&#39;invasion TGF-&beta;-dependent consistant en sph&eacute;ro&iuml;des de MCF10A1 des cellules &eacute;pith&eacute;liales mammaires normales (M1) et RAS-transform&eacute;es (pr&eacute;-) d&eacute;riv&eacute;s malignes (M2 et M4) incorpor&eacute;s dans des gels de collag&egrave;ne. Basale et induite par le TGF-&beta; invasion de ces lign&eacute;es cellulaires se trouvait &ecirc;tre en corr&eacute;lation avec leur potentiel tumorig&egrave;ne ; M4 montrant le comportement plus agressif et M1 montrant le moins. Invasion basale est fortement inhib&eacute;e par l&#39;inhibiteur de kinase du r&eacute;cepteur TGF-&beta; SB-431542, indiquant l&#39;implication d&#39;autocrine activit&eacute; TGF-&beta; ou TGF-&beta;-like. Invasion induite par le TGF-&beta; dans M2 pr&eacute;canc&eacute;reuses et cellules hautement malignes de M4 est aussi inhib&eacute;e apr&egrave;s pr&eacute;cipitation sp&eacute;cifique de Smad3 ou Smad4. Fait int&eacute;ressant, tant un large spectre matrix m&eacute;talloprot&eacute;inases (MMP) inhibiteur et un inhibiteur s&eacute;lectif de la MMP2 et MMP9 att&eacute;nu&eacute;s induite par le TGF-&beta; d&#39;invasion des cellules M4, tout en laissant l&#39;invasion basale intacte. Dans cette optique, TGF-&beta; s&#39;est av&eacute;r&eacute; pour fortement inciter MMP2 et MMP9 l&#39;expression d&#39;une mani&egrave;re d&eacute;pendante Smad3 et Smad4. Ce syst&egrave;me de sph&eacute;ro&iuml;de de collag&egrave;ne-encastr&eacute; offre donc un mod&egrave;le de d&eacute;pistage utile pour le TGF-&beta;/Smad- et fonction MMP2 et MMP9 invasion du cancer des seins.

La voie du TGF-&beta;/Smad induit l&#39;invasion des cellules du cancer du sein par le biais de la r&eacute;gulation de la m&eacute;talloprot&eacute;inase matricielle 2 et 9 dans un syst&egrave;me de mod&egrave;le d&#39;invasion sph&eacute;ro&iuml;de.

Transforming Growth Factor-&beta; hat (TGF-&beta;) gegen Rollen in Brust-Krebs Fortschreiten in der Anfangsphase als Tumorsuppressor fungiert, sondern anregend Invasivit&auml;t und Metastasierung in sp&auml;teren Lebensphasen. Im Gegensatz zu den Mechanismen, die TGF-&beta; Wachstumanhalten induziert, die Bahnen, die Tumorinvasion vermitteln nicht gut verstanden. Hier beschreiben wir eine TGF-&beta;-abh&auml;ngigen Einmarsch Assay-System, bestehend aus Sph&auml;roide MCF10A1 normalen Brust Epithelzellen (M1) und RAS-transformierten (vor-) b&ouml;sartige Derivate (M2 und M4) in Kollagen-Gel eingebettet. Basale und TGF-&beta;-induzierte Invasion diese Zelllinien wurde festgestellt, dass mit ihr tumorigenic Potenzial korrelieren; M4 zeigt die aggressivsten Verhalten und M1 Ergebnis am wenigsten. Basale Einmarsch wurde stark durch die TGF-&beta;-Rezeptor-Kinasehemmer SB-431542, angibt, die Einbeziehung von Autocrine TGF-&beta; oder TGF-&beta;-&auml;hnliche Aktivit&auml;t gehemmt. TGF-&beta;-induzierte Invasion pr&auml;maligne M2 und hoch malignen Zellen in M4 wurde auch auf bestimmte Niederschlag von Smad3 oder Smad4 gehemmt. Interessant ist, ein breites Spektrum-Matrix-Metalloproteasen (MMP)-Hemmer und ein selektiver Inhibitor der MMP2 und MMP9 gemildert TGF-&beta;-induzierte Invasion in M4-Zellen, w&auml;hrend basale Einmarsch intakt. In diesem Zusammenhang wurde TGF-&beta;, um stark MMP2 und MMP9 Ausdruck Smad3 - und Smad4-abh&auml;ngigen Weise zu induzieren. Dieses Kollagen eingebettete Sph&auml;roid-System bietet somit eine wertvolle Screening-Modell f&uuml;r TGF-&beta;/Smad- und MMP2 und MMP9-abh&auml;ngigen Brustkrebs, Krebs-Invasion.

Die TGF-&beta;/Smad-Pathway induziert Brust Krebs Zelle Invasion durch die bis-Verordnung von Matrix-Metalloproteasen 2 und 9 in Sph&auml;roid Einmarsch Modellsystem.

Trasformando growth factor-&beta; (TGF-&beta;) ha opposti ruoli nella progressione del cancro al seno che agisce come un soppressore del tumore in fase iniziale, ma stimolante invasione e metastasi nelle fasi successive. In contrasto con i meccanismi con cui TGF-&beta; induce arresto della crescita, le vie che mediano l&#39;invasione tumorale non sono ben compresi. Qui, descriviamo un sistema di dosaggio dell&#39;invasione TGF-&beta;-dipendente costituito da sferoidi di MCF10A1 cellule epiteliali del seno normale (M1) e RAS-trasformato (pre) maligni derivati (M2 e M4) incorporati in gel di collagene. Basale e TGF-&beta;-induced invasione di queste linee cellulari &egrave; stato trovato per correlare con il loro potenziale tumorigeno; M4 mostrando il comportamento pi&ugrave; aggressivo e M1 mostrando il minimo. Invasione basale &egrave; stato fortemente inibito da inibitore delle chinasi del recettore SB-431542, che indica il coinvolgimento di autocrine attivit&agrave; TGF-&beta; o TGF-&beta;-come il TGF-&beta;. Invasione di TGF-&beta;-indotta in M2 precancerose e cellule altamente maligne M4 era inibito anche su specifica atterramento di Smad3 o Smad4. &Egrave; interessante notare che, sia un inibitore di ampio spettro matrix metalloproteinase (MMP) e un inibitore selettivo di MMP2 e MMP9 mitigato invasione TGF-&beta;-indotta delle cellule M4, lasciando inalterati invasione basale. In linea con questo, TGF-&beta; &egrave; stato trovato per indurre fortemente MMP2 e MMP9 espressione in modo Smad3 e Smad4 dipendente. Questo sistema incorporato di collagene sferoide offre quindi un modello di screening preziose per TGF-&beta;/Smad- e MMP2 e MMP9 dipendente invasione di cancro della mammella.

Il percorso di TGF-&beta;/Smad induce al seno cancro cellule invasione attraverso la up-regulation di matrix metalloproteinase 2 e 9 in un sistema modello di invasione sferoide.

&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; &beta; &#x5909;&#x63DB; (TGF-&beta;) &#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6F14;&#x6280;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x6D78;&#x6F64;&#x30FB;&#x8EE2;&#x79FB;&#x5F8C;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x4E73;&#x623F;&#x764C;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306B;&#x65BC;&#x3044;&#x3066;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x53CD;&#x5BFE;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5897;&#x6B96;&#x505C;&#x6B62; TGF-&beta; &#x8A98;&#x5C0E;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x816B;&#x760D;&#x6D78;&#x6F64;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3088;&#x304F;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3; &#x30FB; &#x30B2;&#x30EB;&#x3092;&#x57CB;&#x3081;&#x8FBC;&#x307F;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E; MCF10A1 &#x6B63;&#x5E38;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE; (M1) &#x3068; RAS &#x5909;&#x63DB; &#xFF08;&#x4E8B;&#x524D;&#xFF09; &#x306E;&#x60AA;&#x6027;&#x30C7;&#x30EA;&#x30D0;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; &#xFF08;M2 &#x3068; M4) &#x304B;&#x3089;&#x6210;&#x308B; TGF-&beta; &#x4F9D;&#x5B58;&#x6D78;&#x6F64;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x7CFB;&#x3092;&#x8A18;&#x8FF0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x57FA;&#x5E95;&#x304A;&#x3088;&#x3073; TGF &beta; &#x8A98;&#x767A;&#x4FB5;&#x7565;&#x306E;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3068;&#x3092;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;;M4 &#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x653B;&#x6483;&#x7684;&#x306A;&#x884C;&#x52D5;&#x3068; M1 &#x306E;&#x8868;&#x793A;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;&#x3002;&#x57FA;&#x5E95;&#x306E;&#x4FB5;&#x7565;&#x306F; TGF-&beta; &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3; SB-431542 &#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; TGF-&beta; &#x3084; TGF-&beta; &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x5F37;&#x304F;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x305F;.TGF &beta; &#x8A98;&#x767A;&#x6D78;&#x6F64;&#x75C5;&#x5909; M2 &#x3068; M4 &#x306E;&#x6975;&#x3081;&#x3066;&#x60AA;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F; Smad3 &#x307E;&#x305F;&#x306F; Smad4 &#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x6642;&#x3082;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x5E83;&#x3044;&#x30B9;&#x30DA;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB; &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;MMP&#xFF09; &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068;&#x9078;&#x629E;&#x7684; MMP2 &#x3068; MMP9 &#x963B;&#x5BB3;&#x57FA;&#x5E95;&#x4FB5;&#x7565;&#x3092;&#x305D;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x6B8B;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089; M4 &#x30BB;&#x30EB;&#x306E; TGF &beta; &#x8A98;&#x767A;&#x4FB5;&#x653B;&#x3092;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306B;&#x4F34;&#x3044;&#x3001;&#x5F37;&#x304F; MMP2 &#x3068; MMP9 &#x5F0F; Smad3 &#x3068; Smad4 &#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B; TGF-&beta; &#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x57CB;&#x3081;&#x8FBC;&#x307E;&#x308C;&#x305F;&#x56DE;&#x8EE2;&#x6955;&#x5186;&#x4F53;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8CB4;&#x91CD;&#x306A;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; TGF-&beta;/Smad &#x306E;&#x63D0;&#x4F9B;- &#x3068; MMP2-MMP9 &#x4F9D;&#x5B58;&#x4E73;&#x623F;&#x764C;&#x6D78;&#x6F64;&#x3002;

TGF-&beta;/Smad &#x7D4C;&#x8DEF;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; 2 &#x3068; 9 &#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x898F;&#x5236;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x4E73;&#x623F;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6D78;&#x6F64;&#x56DE;&#x8EE2;&#x6955;&#x5186;&#x4F53;&#x6D78;&#x6F64;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x7CFB;&#x306B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;-&beta; (TGF-&beta;) &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30;&#xB85C; &#xC5F0;&#xAE30; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD6C4;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCE68;&#xB7B5;&#xACFC; &#xC804;&#xC774; &#xC790;&#xADF9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC9C4;&#xD589;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xBC18;&#xB300; &#xD588;&#xB2E4;. TGF-&beta; &#xC131;&#xC7A5; &#xAC80;&#xAC70;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xACFC; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xC911;&#xC7AC; &#xC885;&#xC591; &#xCE68;&#xC785; &#xACBD;&#xB85C; &#xC798; &#xC774;&#xD574; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC824;&#xC5D0; &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; MCF10A1 &#xC815;&#xC0C1; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; (M1) &#xBC0F; RAS &#xBCC0;&#xD615; (&#xC804;&#xCC98;&#xB9AC;) &#xC545;&#xC131; &#xD30C;&#xC0DD; (M2 &#xBC0F; m 4)&#xC758; spheroids&#xB85C; &#xC774;&#xB8E8;&#xC5B4;&#xC9C4; TGF-&beta;-&#xC885;&#xC18D; &#xCE68;&#xC785; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC758; &#xAE30;&#xC800; &#xBC0F; TGF-&beta; &#xC720;&#xB3C4; &#xCE68;&#xACF5; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; tumorigenic &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xB97C; &#xBC1C;&#xACAC; M4 M1 &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xAC00;&#xC7A5; &#xACF5;&#xACA9;&#xC801;&#xC778; &#xD589;&#xB3D9;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xC801;&#xC5B4;&#xB3C4;. &#xAE30;&#xC800; &#xCE68;&#xACF5;&#xC740; TGF-&beta; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; SB-431542, &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; autocrine TGF-&beta; &#xB610;&#xB294; TGF-&beta;-&#xAC19;&#xC740; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xCC38;&#xC5EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB41C;&#xB2E4;. TGF-&beta; &#xC720;&#xB3C4; &#xCE68;&#xACF5; premalignant M2 &#xBC0F; &#xB192;&#xC740; &#xC545;&#xC131; M4 &#xC140;&#xC5D0;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; Smad3 &#xB610;&#xB294; smad4&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xB530;&#xB77C; &#xC800;&#xD574; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xC2A4;&#xD399;&#xD2B8;&#xB7FC; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase (MMP) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC640; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; MMP2 &#xBC0F; MMP9 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xAE30;&#xC800; &#xCE68;&#xACF5;&#xC744; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xBA74;&#xC11C; m 4 &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; TGF-&beta; &#xC720;&#xB3C4; &#xCE68;&#xACF5;&#xC744; &#xC644;&#xD654;. &#xC774; &#xB9DE;&#xCDB0; TGF-&beta; Smad3 &#xBC0F; Smad4 &#xC885;&#xC18D; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C; mmp2&#xC640; MMP9 &#xC2DD; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC784;&#xBCA0;&#xB514;&#xB4DC; &#xD33D;&#xCC3D;&#xC774; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; TGF-&beta;/Smad &#xADC0;&#xC911; &#xD55C; &#xC2EC;&#xC0AC; &#xBAA8;&#xB378; &#xC81C;&#xACF5;-MMP2 &#xBC0F; MMP9 &#xC885;&#xC18D; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xCE68;&#xB7B5; &#xD558; &#xACE0;.

TGF-&beta;/Smad &#xD1B5;&#xB85C; &#xD33D;&#xCC3D;&#xC774; &#xCE68;&#xACF5; &#xBAA8;&#xB378; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase 2&#xC640; 9&#xC758; &#xC5C5; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE68;&#xACF5;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#x5728;&#x7EA6; 50%&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x764C;&#x75C7;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236; p53 &#x88AB;&#x7A81;&#x53D8;&#x3002;&#x5B83;&#x901A;&#x5E38;&#x5047;&#x5B9A;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#x7684;&#x5176;&#x4F59;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; p53 &#x86CB;&#x767D;&#x662F;&#x529F;&#x80FD;&#x53D7;&#x635F;&#x3002;P53&#xFF0C;hMDM2 &#x7684;&#x4E24;&#x79CD;&#x4E3B;&#x8981;&#x6291;&#x5236; (MDM2) &#x548C; hMDMX (MDMX/MDM4) &#x7ECF;&#x5E38;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; p53 &#x80BF;&#x7624;&#x6297;&#x539F;&#x3002;&#x800C; hMDM2 &#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x6D3B;&#x52A8;&#x662F;&#x4EE5;&#x964D;&#x4F4E; p53 &#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x5176;&#x5BC6;&#x5207;&#x7684;&#x540C;&#x7CFB;&#x7269; hMDMX &#x4E0D;&#x4F1A;&#x964D;&#x4F4E; p53&#xFF0C;&#x4F46;&#x5B83;&#x538B;&#x6291;&#x5176;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76; hMDMX &#x4EBA;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x80DA;&#x80CE;&#x7684; retinoblasts&#xFF0C;&#x6076;&#x6027;&#x8F6C;&#x5316;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x9AD8;&#x6570;&#x5305;&#x542B;&#x9AD8;&#x67B6;&#x7684; hMDMX &#x7EA7;&#x3002;

&#x7624;&#x4F53;&#x5916;&#x8F6C;&#x5316;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x4EBA;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x80DA;&#x80CE; retinoblasts hMDMX &#x529F;&#x80FD;&#x3002;

In around 50% of all human cancers the tumor suppressor p53 is mutated. It is generally assumed that in the remaining tumors the wild-type p53 protein is functionally impaired. The two main inhibitors of p53, hMDM2 (MDM2) and hMDMX (MDMX/MDM4) are frequently overexpressed in wild-type p53 tumors. Whereas the main activity of hMDM2 is to degrade p53 protein, its close homolog hMDMX does not degrade p53, but it represses its transcriptional activity. Here we study the role of hMDMX in the neoplastic transformation of human fibroblasts and embryonic retinoblasts, since a high number of retinoblastomas contain elevated hMDMX levels.

Oncogenic functions of hMDMX in in vitro transformation of primary human fibroblasts and embryonic retinoblasts.

Dans environ 50 % de tous les cancers humains, le suppresseur de tumeur p53 est mut&eacute;. Il est g&eacute;n&eacute;ralement admis que, dans les tumeurs restantes, la prot&eacute;ine p53 sauvage est fonctionnellement alt&eacute;r&eacute;e. Les deux principaux inhibiteurs de p53, hMDM2 (MDM2) et hMDMX (MDMX/MDM4) sont souvent surexprim&eacute;s dans les tumeurs p53 sauvage. Consid&eacute;rant que l&#39;activit&eacute; principale de hMDM2 est de d&eacute;grader la prot&eacute;ine p53, son homologue &eacute;troite de hMDMX ne d&eacute;grade pas p53, mais il r&eacute;prime son activit&eacute; transcriptionnelle. Ici, nous &eacute;tudions le r&ocirc;le de hMDMX dans la transformation n&eacute;oplasique des fibroblastes humains et retinoblasts embryonnaire, car un nombre &eacute;lev&eacute; de r&eacute;tinoblastomes contiennent des niveaux &eacute;lev&eacute;s de hMDMX.

Fonctions oncog&egrave;nes de hMDMX dans la transformation in vitro de fibroblastes humains primaires et retinoblasts embryonnaire.

In rund 50 % aller menschlichen Krebserkrankungen ist der Tumorsuppressor p53 mutiert. Im Allgemeinen ist davon auszugehen, dass in den verbleibenden Tumoren das Wildtyp p53-Protein funktionell beeintr&auml;chtigt wird. Die zwei wichtigsten Inhibitoren von p53, hMDM2 (MDM2) und hMDMX (MDMX/MDM4) werden h&auml;ufig in Wildtyp p53 Tumoren Pleuramesotheliom. Die Hauptt&auml;tigkeit von hMDM2 ist die p53-Protein abgebaut, seine enge Homolog hMDMX p53 nicht abgebaut, sondern es unterdr&uuml;ckt seine transkriptionelle Aktivit&auml;t. Hier untersuchen wir die Rolle des hMDMX bei der neoplastischen Transformation des menschlichen Fibroblasten und embryonalen Retinoblasts, da eine hohe Anzahl von Retinoblastomas erh&ouml;hten hMDMX Ebenen enthalten.

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Eliza Wiercinska

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