34.9 : Replicative Cell Senescence

复制细胞衰老是细胞的一种特性，它允许它们在生物体的整个生命周期中分裂有限次数，同时防止过度增殖。复制性衰老与端粒的逐渐丢失有关，端粒是在染色体末端发现的短而重复的 DNA 序列。端粒与一组蛋白质结合，在染色体末端形成保护帽。胚胎干细胞表达端粒酶——一种添加端粒重复序列并支持重复细胞分裂的酶;然而，在成人中，端粒酶仅在需要定期分裂的细胞中具有活性。

由于端粒酶在大多数人类体细胞中是无活性的，因此端粒的长度会随着每次细胞分裂而减少。达到临界长度后，端粒缩短导致细胞周期永久停滞。这种机制被认为通过限制肿瘤的异常增殖来防止癌症发展;然而，一种罕见的突变可以激活端粒酶，端粒酶重建端粒区域，使细胞增殖。因此，端粒酶是特异性抗癌治疗的完美靶点，因为大多数癌细胞表达端粒酶，而正常细胞则不表达。

端粒长度与肿瘤形成之间的关系已使用致癌小鼠进行实验验证。致癌小鼠是具有致癌基因的小鼠模型。当这种致癌小鼠与缺乏端粒酶活性的端粒酶缺陷小鼠杂交时，所得的后代小鼠表达的端粒比致癌亲本短。这些后代小鼠在杂交时会产生连续的一代，这些小鼠的端粒逐渐缩短。通过在每代用致癌物治疗后代小鼠来研究肿瘤形成的频率。根据结果，与保持较长端粒的早期小鼠相比，端粒较短的晚期小鼠表现出肿瘤形成的频率降低。这证明限制细胞的复制能力会抑制肿瘤的形成。