34.9 : Replicative Cell Senescence

복제 세포 노화는 과도한 증식을 방지하면서 유기체의 수명 동안 한정된 횟수만큼 분열할 수 있는 세포의 특성입니다. 복제 노화는 텔로미어(telomere)의 점진적인 손실과 관련이 있습니다 - 염색체 끝에서 발견되는 짧고 반복적인 DNA 염기서열. 텔로미어는 염색체 끝에 보호 캡을 형성하기 위해 단백질 그룹에 의해 결합되어 있습니다. 배아 줄기 세포는 텔로머라아제를 발현합니다 — 텔로머릭 반복 염기서열을 추가하고 반복적인 세포 분열을 가능하게 하는 효소입니다. 그러나 성인의 경우 텔로머라아제는 규칙적으로 분열해야 하는 세포에서만 활성화됩니다.

텔로머라제는 대부분의 인간 체세포에서 비활성 상태이기 때문에 세포가 분열할 때마다 텔로미어의 길이가 줄어듭니다. 임계 길이 후, 텔로미어 단축은 영구적인 세포주기 정지로 이어집니다. 이 메커니즘은 종양의 비정상적인 증식을 제한하여 암 발병을 예방하는 것으로 간주됩니다. 그러나 드문 돌연변이가 텔로미어 영역을 재구성하는 텔로머라아제를 활성화하여 세포가 증식할 수 있도록 할 수 있습니다. 따라서 텔로머라제는 대부분의 암세포가 텔로머라아제를 발현하는 반면 정상 세포는 그렇지 않기 때문에 특정 항암 요법의 완벽한 표적입니다.

텔로미어 길이와 종양 형성 사이의 관계는 발암성 마우스를 사용하여 실험적으로 검증되었습니다. 발암성 마우스는 암을 유발하는 유전자를 가진 마우스 모델입니다. 이러한 발암성 마우스가 텔로머라제 활성이 결핍된 텔로머라제 결핍 마우스와 교배될 때, 그 결과 생성된 자손 마우스는 발암성 부모보다 더 짧은 텔로미어를 발현합니다. 이 자손 마우스는 이종교배를 할 때 점진적으로 더 짧은 텔로미어를 가진 연속적인 세대를 생성합니다. 종양 형성의 빈도는 모든 세대에서 자손 마우스를 발암 물질로 처리하여 연구됩니다. 결과에 따르면, 텔로미어가 짧은 후기 세대 마우스는 더 긴 텔로미어를 유지하는 초기 세대 마우스에 비해 종양 형성 빈도가 감소한 것으로 나타났습니다. 이것은 세포의 복제 능력을 제한하는 것이 종양 형성을 억제한다는 것을 증명합니다.