34.9 : Replicative Cell Senescence

Репликативное старение клеток — это свойство клеток, которое позволяет им делиться конечное количество раз на протяжении всей жизни организма, предотвращая при этом чрезмерную пролиферацию. Репликативное старение связано с постепенной потерей теломер — коротких, повторяющихся последовательностей ДНК, обнаруженных на концах хромосом. Теломеры связываются группой белков, образуя защитный колпачок на концах хромосом. Эмбриональные стволовые клетки экспрессируют теломеразу — фермент, который добавляет теломерную повторяющуюся последовательность и обеспечивает повторяющееся деление клеток; Однако у взрослых теломераза активна только в клетках, которые должны регулярно делиться.

Поскольку теломераза неактивна в большинстве соматических клеток человека, длина теломеры уменьшается с каждым делением клетки. После критической длины укорочение теломер приводит к постоянной остановке клеточного цикла. Предполагается, что этот механизм защищает от развития рака за счет ограничения аномальной пролиферации опухолей; Тем не менее, редкая мутация может активировать теломеразу, которая реконструирует область теломер, позволяя клеткам размножаться. Таким образом, теломераза является идеальной мишенью для специфической противоопухолевой терапии, поскольку большинство раковых клеток экспрессируют теломеразу, в то время как нормальные клетки этого не делают.

Связь между длиной теломер и образованием опухоли была экспериментально проверена на онкогенных мышах. Онкогенные мыши — это мышиные модели, которые имеют гены, вызывающие рак. Когда таких онкогенных мышей скрещивают с мышами с дефицитом теломеразы, у которых отсутствует активность теломеразы, получившееся потомство мышей экспрессирует более короткие теломеры, чем у онкогенного родителя. Эти мыши-потомки при скрещивании образуют последовательные поколения, которые имеют все более короткие теломеры. Частоту образования опухолей изучают путем лечения потомства мышей канцерогенами в каждом поколении. Согласно полученным результатам, мыши позднего поколения с более короткими теломерами демонстрируют меньшую частоту образования опухолей по сравнению с мышами раннего поколения, которые имеют более длинные теломеры. Это доказывает, что ограничение репликативной способности клеток подавляет опухолевое образование.