34.9 : Replicative Cell Senescence

Die replikative Zellseneszenz ist eine Eigenschaft von Zellen, die es ihnen ermöglicht, sich im Laufe des Lebens des Organismus endlich oft zu teilen und gleichzeitig eine übermäßige Proliferation zu verhindern. Replikative Seneszenz ist mit dem allmählichen Verlust des Telomers verbunden – kurze, sich wiederholende DNA-Sequenzen, die sich am Ende der Chromosomen befinden. Telomere werden durch eine Gruppe von Proteinen gebunden, um eine Schutzkappe an den Enden der Chromosomen zu bilden. Embryonale Stammzellen exprimieren Telomerase – ein Enzym, das die telomerische Wiederholungssequenz hinzufügt und eine wiederholte Zellteilung ermöglicht. Bei Erwachsenen ist die Telomerase jedoch nur in den Zellen aktiv, die sich regelmäßig teilen müssen.

Da die Telomerase in den meisten menschlichen Körperzellen inaktiv ist, nimmt die Länge des Telomers mit jeder Zellteilung ab. Nach einer kritischen Länge führt die Telomerverkürzung zu einem dauerhaften Zellzyklusarrest. Es wird angenommen, dass dieser Mechanismus vor der Entstehung von Krebs schützt, indem er die abnormale Proliferation von Tumoren begrenzt. Eine seltene Mutation kann jedoch die Telomerase aktivieren, die die Telomerregion rekonstruiert und es den Zellen ermöglicht, sich zu vermehren. Daher ist die Telomerase ein perfektes Ziel für eine spezifische Krebstherapie, da die meisten Krebszellen Telomerase exprimieren, während normale Zellen dies nicht tun.

Der Zusammenhang zwischen Telomerlänge und Tumorbildung wurde experimentell an onkogenen Mäusen verifiziert. Onkogene Mäuse sind Mausmodelle, die krebserregende Gene besitzen. Wenn solche onkogenen Mäuse mit Telomerase-defizienten Mäusen gekreuzt werden, denen es an Telomeraseaktivität mangelt, exprimieren die daraus resultierenden Nachkommenmäuse kürzere Telomere als der onkogene Elternteil. Diese Nachkommenmäuse erzeugen bei der Kreuzung aufeinanderfolgende Generationen, die zunehmend kürzere Telomere aufweisen. Die Häufigkeit der Tumorbildung wird untersucht, indem die Nachkommenmäuse in jeder Generation mit Karzinogenen behandelt werden. Den Ergebnissen zufolge weisen die Mäuse der späten Generation mit kürzeren Telomeren eine geringere Häufigkeit der Tumorbildung auf als die Mäuse der frühen Generation, die längere Telomere beibehalten. Dies beweist, dass die Begrenzung der Replikationsfähigkeit von Zellen die Tumorbildung unterdrückt.