治疗杜氏肌营养不良患儿运动功能及其他临床结果参数的测量

摘要

本研究的目的是提出最可靠的临床结果措施及其与定量肌肉 mri 的相关性的门诊患者的杜氏肌营养不良症。

摘要

虽然在杜氏肌营养不良症 (dmd) 患者中测试的新治疗方案的数量正在增加, 但仍没有关于治疗效果的最可靠评估的定义。我们提出了临床和放射学结果措施用于流动患者参与我们的试验 "l-瓜氨酸和二甲双胍治疗杜氏肌营养不良症"。运动功能测量是在神经肌肉疾病患者中进行的一项经过验证的测试, 由32项组成, 并评估运动性能的所有三个维度, 包括站立和转移 (d1 子评分)、轴向和近端运动功能 (d2 子评分)和远端运动功能 (d3 子评分)。测试显示了较高的内差和差异, 但只有在严格遵循材料、考试步骤和分数计算的指导原则的情况下。6分钟步行测试、定时10米步行运行测试和仰角时间是常用的定时功能测试, 它还能充分监测肌肉功能的变化;然而, 他们在很大程度上取决于病人的合作。定量 mri 是检测亚临床变化的客观而敏感的生物标志物, 尽管检查费用可能是其使用有限的原因。在这项研究中, 发现所有临床评估和定量 mri 扫描之间的高度相关性。这些方法的组合使用提供了更好地了解疾病进展;然而, 需要进行纵向研究来验证其可靠性。

引言

可靠反映治疗反应的结果指标是成功临床试验的基本要求。由于新的治疗策略的迅速发展, 已经作出了更大的努力, 以确定可重现以及敏感的方法, 监测临床结果。

杜氏肌营养不良症 (dmd) 是一种 x 连锁隐性疾病, 是儿童最常见的肌肉萎缩症。它的特点是严重参与主要是骨骼和心脏肌肉和进行性疾病路线, 以移动的损失大约8-12 和过早死亡主要在30岁之前 1.经过验证的测试, 如运动功能测量和定时功能测试, 被广泛接受为监测疾病进展的临床工具, 因为它们评估日常生活功能的许多方面。此外, 在流动病例中, 它们似乎比定量的肌肉力量测量更敏感, 而这种措施在弱和不合作的患者^{2、3 中}无法适当进行。

运动功能测量 (mfm) 评估颈部、躯干、手臂和腿部肌肉的功能以及站立、转移和行走等能力。它甚至可以在失去移动的患者中进行, 因为它反映了运动性能的三个维度4。mfm (经 dmd 验证的6-60 患者) 是根据 mfm 用户手册⁵进行评估的。它包括32个项目, 分为三个子领域: d1 (站立和转移评估)、d2 (轴向和近端运动功能评估) 和 d3 (远端运动功能评估)。所有项目都是在4分 (0-3) 的范围内打分。该测试在神经肌肉疾病中得到验证, 可以充分监测肌肉功能的变化, 预测移动的损失。此外, 它同意治疗医生和 dmd^6,7患者所感知的临床变化。定时功能测试也常被用作结果测量, 尽管它们主要是在流动患者中进行的。其中, 6分钟步行测试 (6mwt) 受到了特别关注, 因为它显示了最高的测试复试可靠性, 预测临床下降和移动损失, 并与肌肉功能测量更准确地相关定量肌肉力量测量^8,9。该测试测量患者在 6分钟^{10 的}最大步行距离。它由两名训练有素的专业人员指导, 一名 "追随者" 走在病人身后1-2 米处, 另一名 "评估员" 记录时间。其他定时功能测试具有较低的测试复试可靠性, 并不反映耐久性, 这是流动功能^8,9,^10,11的一个重要标志。这些测试包括定时10米跑道测试 (10mwt), 它测量10米距离的步行跑的最佳性能, 以及测量从仰近位位置²站起来的能力的仰角时间。在临床试验中使用运动功能测量和定时功能测试作为主要和次要终点是合理的;然而, 一个主要的限制是, 没有一个人独立于病人的合作和评价人员的技能。

定量 mri (qmri) 是一种客观的方法, 可以直观地描述肌肉组织的形态异常, 包括水肿、肌肉变性, 以及脂肪和结缔组织^{12 含量的}增加。使用 mri 作为神经肌肉疾病的诊断工具已经建立, 但其在监测疾病进展和治疗反应方面的作用仍然仅限于临床试验。t2 松弛时间已知增加肌肉营养不良, 由于肌肉损伤, 水肿, 脂肪替代和炎症, 和进一步的信息, 肌肉脂肪含量可以通过计算平均脂肪分数 (ff) 提取。qmri 已被证明是一个有希望的生物标志物, 因为测量与临床结果和疾病进展相关, 而平均脂肪分数50% 的预测移动损失 13,¹⁴。此外, qmri 还能够检测出结果稳定甚至改善的患者的亚临床变化 15^、16.扩展肌的 qmri 数据也被证明是有意义的与临床结果17的相关性^.qmri 是一种非侵入性、灵敏的方法;然而, 其成本和减少幼儿遵守情况的可能性可能会限制其使用。

功能测试和 qmri 的可靠性已显示在贝克尔的肌肉营养不良 18.这项横断面研究的目的是强调在患有 dmd 的流动儿童中采取的敏感临床和放射结局措施, 因为在神经肌肉临床试验的时代, 对标准化和针对疾病的评估的需求越来越大障碍。

研究方案

在招聘之前, 这项研究得到了当地道德委员会 (巴塞尔两州道德委员会 (ebrb 6x13)] 和瑞士药物管理局 (swissmedic 2013dr3151) 的批准, 并在 clinicaltrial. gov (nct019950332) 下注册。

1. 肌肉功能的临床评估

1. 电机功能测量 (mfm)
   1. 让患者执行以下每个任务并对其进行评分, 如表 1所示。
      注意: mfm 包含32个独立的项目, 必须在给定的顺序执行, 以避免不必要的重新定位和用尽患者⁵。有关每个任务和评分的详细说明, 请参见表 1 。
      1. 让病人仰面躺下。让他把头保持在中线位置, 把它从一边转到另一边。在此步骤和所有后续步骤中, 根据任务的执行情况按0到3的比例对患者进行评分 (见表 1)。
      2. 让病人仰面躺下, 头在中线位置。让他抬起头, 保持这个位置。
      3. 让病人仰面躺下。让他把一个膝盖放在胸前。
      4. 让病人躺在他的背上, 一条腿在臀部和膝盖弯曲, 大约90°。让他把小腿平行于垫子与脚在足底屈曲。让他做一个最大的足背屈曲。
      5. 让病人仰面躺下。让他把一个上肢放在身体旁边, 把手放在对面的肩膀上。
      6. 让病人躺在他的背上, 下肢半弯曲, 脚在垫子上稍分开。让他保持这个位置, 抬起骨盆。
      7. 让病人仰面躺下。让他转向胃部, 释放上肢。
      8. 让病人仰面躺下。叫他坐起来
      9. 让病人坐在垫子上。让他保持坐姿, 让双手在行李箱前保持接触。
      10. 让病人坐在垫子上, 在他面前放一个网球。让他触球, 然后再坐下来。
          注意: 网球应该在远处, 这样患者必须将行李箱向前倾斜 3 0 °左右, 才能触碰。
      11. 让病人坐在垫子上, 下肢在他面前。让他站起来
      12. 让病人站在椅子前面。让他坐在椅子上。
      13. 让病人坐在椅子上。请他尽可能保持坐姿。
      14. 让病人坐在椅子上, 头完全屈曲。让他抬起头, 保持这个位置。
      15. 让病人坐在桌前的椅子上, 前臂 (肘部除外) 放在桌子上。让他把双手放在头顶上。
      16. 让病人坐在桌前的椅子上, 前臂放在桌子上。把铅笔放在桌子上, 让他摸一下铅笔。
          注意: 铅笔应放置在与患者上肢长度相等的距离上。
      17. 让病人坐在桌前的椅子上, 前臂放在桌子上。让他拿起手旁边的硬币, 用同样的手拿着。
          注: 所有硬币应放在患者手旁边, 用一只手先后捡起来。
      18. 让病人坐在桌前的椅子上, 前臂放在桌子上。将一张 cd 粘在桌子上的一块纸板上。让他把一个手指放在 cd 的中心, 用手指追踪光盘的边缘。
      19. 让病人坐在桌前的椅子上, 前臂放在桌子上。拿着一支铅笔和一张纸在桌子上。让他拿起铅笔, 在框架内画画。
      20. 让病人坐在桌前的椅子上, 前臂放在桌子上。把一张纸放在他手里, 让他把纸撕得至少4厘米。
      21. 让病人坐在桌前的椅子上, 前臂放在桌子上。把网球放在他的手旁边。让他拿起球, 举起球, 转动手。
      22. 让病人坐在桌前的椅子上, 前臂放在桌子上。将带有图片的图表放在桌子上。让他把手指放在图表的中心, 放在 "开始" 这个词上, 然后把手指放在图纸上。
      23. 让病人坐在椅子上, 胳膊放在身体旁边, 桌子的距离相当于他前臂的长度。让他把双手放在桌子上。
      24. 让病人坐在椅子上, 双脚放在地上。让他站起来
      25. 让病人站在上面的四肢上, 在设备上休息以获得支撑。要求他释放支持, 站直。
      26. 让病人站在上面的四肢上, 在设备上休息以获得支撑。让他释放支持, 举起一只脚。
      27. 让病人站着没有支持。让他用一只手触摸地板, 再站起来。
      28. 让病人站起来, 踩着他的脚后跟走 1 0 步。
      29. 让病人站着没有支持。在地板上画一条直线 (长约6米, 宽2厘米), 让他走在这条线上。
      30. 让病人站着没有支持。叫他快跑
      31. 让病人一只脚站在没有支撑的情况下, 另一只脚离开地面。让他跳到位。
      32. 让病人站着没有支持。叫他蹲着, 再站起来。
   2. 计算分数。
      1. 添加所有32个项目的分数, 将总和除以 96, 并将其乘以100以计算最终分数。
      2. 若要计算子域的分数, 请添加该域中所有项目的分数, 并将其除以域的最大分数, 然后将其乘以100。
         注意: 所有分数都必须按百分比计算。
2. 6分钟步行测试 (6mwt)
   1. 任务性能
      1. 在检查前让患者休息10分钟。演示行走过程。
      2. 让病人站在0锥右侧的起跑线上。给指示, "准备好了, 准备好了, 走吧"。
      3. 当说 "走" 时, 让病人开始绕着圆锥走, 不要穿过中间, 如果可能的话, 也不要减速或停车。
      4. 6分钟时, 停止计时器, 让患者停止行走。数一数测试的最后几秒钟, 并标记病人停止的时间点。
   2. 分数的计算
      1. 记录患者通过圆锥的每个时间点。
      2. 通过添加a和b 来计算总距离,其中 a定义为最后一圈的距离 (最后一个圆锥舍入到6分钟的终点之间), b定义为最后一个圆锥之前的距离 (以米为单位)在最后一个圆锥圆的时间的距离)。
3. 定时10米步行运行测试 (10mwt)
   1. 任务性能
      1. 让病人站在起跑线上。站在12米的标记处, 给出 "准备好, 准备好, 走" 的指示。
      2. 当说 "走" 时, 让病人开始跑步。
      3. 测量时间并观察步行运行的质量。当病人的第二英尺在10米处通过终点时, 停止计时器。
      4. 重复测试三次, 并使用最快的性能来计算分数。
   2. 分数的计算
      1. 根据最快试验期间的演练质量, 以6点刻度 (1-6) 对患者进行评分。如果他不能自己走路, 得分 1, 如果他不能自己走路, 但在膝盖-脚矫形器或其他人的支撑下能够行走, 则得分2。
      2. 如果他不能提高行走速度, 他的步态仍然高度适应和有氯。如果他能够提高行走速度, 但在步态保持适度适应的情况下无法跑, 则得分4。
      3. 如果他几乎跑了, 但不能从地面抬起脚, 那就得5分。如果他能跑, 从地面抬起双脚, 那就得6分。
4. 支持时间
   1. 任务性能
      1. 让病人仰卧在检查台上。
         注意: 在需要垫子的情况下, 一定要确保它是固定的, 而不是滑的。
      2. 给指示, "准备好了, 准备好了, 走吧"。当说 "走" 时, 让病人尽快站起来。
      3. 测量时间并观察任务的质量。当病人在旁边用手臂挺直姿势时, 停止计时器。在病人试图从地板上站 3 0秒后, 提供一把椅子。
      4. 重复测试三次, 并使用最快的性能来计算分数。
   2. 分数的计算
      1. 在6分刻度 (1-6) 上给病人打分。如果他不能从仰远远的位置站起来, 他就得1分。如果他在使用家具时能够从仰远远的位置站起来, 则得分2。
      2. 如果他仰视位置翻身, 需要双手 "爬上" 腿才能到达站立位置, 则得分3。得分 4, 如果他在仰视位置翻身, 需要一只手在腿上才能到达站立位置。
      3. 如果他转向一侧, 在地面上使用一只或两只手, 但不在腿上, 则得分5达到站立位置。分数 6, 如果他能够站起来, 而不翻身或使用手在腿上。

2. 定量肌肉 mri

1. 使用36通道外周血管和脊椎线圈, 在3路特斯拉扫描仪上对大腿进行轴向 mri 检查, 包括所有肌肉 (屈肌、伸肌和加合器)。按照前面所述的^11、17执行本地化和切片定位。
2. 使用具有两个不同回波时间的三维 (3d) 回波序列进行相位成像和后相位成像 [30 片, 重复时间 (tr) = 20 毫秒, 回波时间 1 (te1) = 2.45 毫秒, 回波时间 (te2) = 3.68 ms, 翻转角度 = 15, 采集时间 = 2分钟 49 s] 和1亩具有14个回波时间的 lti 对比自旋回波, 以量化横向松弛时间。使用 400 x 400 毫米和 384 x 384 矩阵的视场, 以实现1毫米平面内分辨率和3毫米切片厚度。
3. 手动绘制 mr 图像上的感兴趣区域 (roi), 其中包含每条腿的弯曲、伸肌和加合器的整个肌肉区域。
4. 使用两点 dixon 方法, 并使用像素脂肪分数生成相对脂肪含量映射, 给定 f/(f + w), 其中 f = 脂肪图像, w = 水图像¹⁷。
5. 计算每个肌肉群的 t2 松弛时间和平均脂肪分数。

结果

对47名流动男性患者 (年龄为 6.5 ~ 10.8) 的 dmd 基线数据进行了分析。所有患者以前都参加了 "杜氏肌营养不良症中 l-瓜氨酸和二甲双胍治疗" 的研究。患者来自巴塞尔大学儿童医院以及瑞士、德国和奥地利的患者登记处。除了一名拒绝参加扫描的患者外, 所有大腿肌肉的 mri 都进行了^13,17。mri 检查对临床状况和运动功能检查视而不?...

讨论

在杜氏肌营养不良症 (dmd) 患者的临床试验中, 有几种有希望的结果措施得到了应用。mfm 是一种经过验证和可重现的功能测试, 包括在32个步骤⁴中详细检查关键的运动功能, 而6mwt 可以提供有关患者耐力的有用信息。

所有目前经过验证的测试都有由于不同的差异而受到限制, 所有这些都需要患者的合作和审查员的专业知识。为了减少限制, 评价者必须遵守议定书...

材料

Name	Company	Catalog Number	Comments
Physiotherapy mat	-	-	should not be slippery; alternatively use a wide examination table
Cushions	-	-	-
Table	-	-	with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90°
Chair	-	-	with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90°
Stopwatch	-	-	-
CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard	-	-	-
10 coins	-	-	dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent)
Lead pencil	-	-	-
Tennis ball	-	-	-
Sheets of A4 paper or equivalent	-	-	weight: 70-80g
Clipboard	-	-	-
Two small traffic cones	-	-	-
Tape	-	-	for marking arrows and stop
Line traced on the floor	-	-	2 centimeters wide and 6 meters long
Corridor	-	-	indoor, straight, up to 30 meters long