Motor işlevleri ve diğer klinik sonuç parametreleri Duchenne kas distrofisi ile ayakta çocuklarda

Özet

Bu çalışmada en güvenilir klinik sonuç ölçümleri ve nicel kas ayakta hastalarda MRI ile onların korelasyon Duchenne kas distrofisi ile sunmaktır.

Özet

Duchenne kas distrofisi (DMD) olan hastalarda test yeni tedavi seçenekleri sayısını artırarak, orada iken hala hiçbir tedavi edici etkinliği ile ilgili en güvenilir değerlendirmelerin tanımlama. Biz bizim deneme "tedavi" L-citrulline ve metformin Duchenne kas distrofisi ile katılan Ambulatuar hastalarda kullanılan sonucu klinik ve radyolojik önlemleri mevcut. 32 öğelerden oluşur ve motor performansı ayakta ve transfer dahil olmak üzere tüm üç boyutlu değerlendiriyor doğrulanmış bir test nöromüsküler bozuklukları olan hastalarda motor işlevleri ölçüsüdür (D1 subscore), eksenel ve proksimal motor işlevleri (D2 subscore) ve distal motor işlevleri (D3 subscore). Test sadece kesinlikle malzeme, muayene adımları ve puanlarını hesaplama yönergeleri takip zaman ama yüksek içi ve arası rater değişkenlik gösterir. 6 dakika yürüme testi, zamanlanmış 10 metrelik walk/Çalıştır test ve sırtüstü süresi de yeterince kas fonksiyonu değişiklikleri izlemek sık kullanılan zamanlanmış işlevsel testleri. Ancak, önemle üzerinde hasta işbirliği bağlıdır. Muayene ücreti sınırlı kullanımı için bir neden olabilir kantitatif MRI objektif ve subklinik değişiklikleri algılamak için hassas biyomarker olsa da. Bu çalışmada tüm klinik değerlendirmeler ve nicel MRI taramaları arasında yüksek bir korelasyon tespit edildi. Bu yöntemler kombinasyon kullanımı hastalığın ilerlemesi hakkında daha iyi bir anlayış sağlar; Ancak, uzunlamasına çalışmalar onların güvenilirliğini doğrulamak için ihtiyaç vardır.

Giriş

Güvenilir bir şekilde tedaviye yanıt yansıtan sonuç başarılı klinik çalışmalarda bir temel gereksinimi önlemlerdir. Yeni tedavi stratejileri hızla gelişmesi nedeniyle, daha güçlü çaba klinik sonuçlar izlemek tekrarlanabilir gibi hassas Yöntemler tanımlamak için yapılmış.

Duchenne kas distrofisi (DMD) X'e bağlı resesif bozukluk ve muskuler distrofi çocuklarda en yaygın türü var. Ağırlıklı olarak iskelet ve kalp kası ve progresif hastalık kursu, şiddetli katılımı ile 8-12 yaş ve 30 yaşında¹önce ağırlıklı olarak erken ölüm etrafında ambulation kaybı ile karakterizedir. Motor işlevi gibi doğrulanmış testler ölçmek ve günlük yaşam işlevlerini birçok açıdan değerlendirmek gibi zamanlanmış fonksiyon testleri yaygın hastalık ilerlemesi, izleme klinik araçları olarak kabul edilir. Ayrıca, Ambulatuvar durumlarda, onlar daha uygun bir şekilde zayıf ve kooperatif olmayan hastalarda^2,3' te gerçekleştirilemez nicel kas gücü önlemleri daha duyarlı gibi görünüyor.

Motor işlevi ölçü (MFM) boyun, gövde, kol ve bacak kasları ve yeteneklerini ayakta, aktarma ve yürüyüş gibi fonksiyonları değerlendiriyor. Motor performans⁴üç boyutlu yansıtır olarak bile ambulation, kaybeden hastalarda gerçekleştirilebilir. (DMD ile 6-60 yaş arası hastalar için doğrulanmış) MFM MFM kullanıcının el ile⁵tarihinde göre değerlendirilmiştir. 32 öğeleri içerir ve üç alt etki alanları ayrılmıştır: D1 (ayakta ve transfer değerlendirilmesi), D2 (Aksiyel ve proksimal motor fonksiyon değerlendirilmesi) ve D3 (distal motor işlevleri değerlendirilmesi). Tüm öğeleri bir 4 puanlık ölçekte (0-3) attı. Test nöromüsküler bozukluklarında doğrulanır ve yeterince kas fonksiyonu değişiklikleri izlemek ve ambulation kaybı tahmin. Ayrıca, tedavi hekim ve hasta DMD^6,7ile tarafından algılanan klinik değişikliklerle kabul eder. Esas olarak Ambulatuar hastalarda yapılmaktadır rağmen testleri de genellikle sonuç ölçü olarak kullanılan bir işlev zaman aşımına uğradı. Bu yana en yüksek test testi tekrarlayın güvenilirlik gösterir, klinik gerileme ve ambulation kaybı öngörür ve daha doğru bir şekilde göre kas fonksiyonu tedbirler ile karşılıklı olarak ilişkilendirir bunlar arasında özel ilgi 6 dakika yürüme testi (6MWT) aldı nicel kas gücü^8,9ölçer. Test 6 dakika¹⁰hastada yürüme maksimal ölçer. İki eğitimli profesyoneller, "1-2 metre hasta arkasında yürüyen bir takipçisi" ve "kayıtların zaman bir değerlendirici" tarafından yönlendirilir. Diğer zamanlanmış fonksiyon testleri alt testi testi tekrarlayın güvenilirlik var ve dayanıklılık, Ambulatuvar işlevi^8,9,10,11önemli bir işaretleyici yansıtmamaktadır. Bu testler yürüyüş/koşu 10 metrelik mesafe için en iyi performansını ölçer, zamanlanmış 10 metre/walk run test (10MWT), kapsamak ve sırtüstü süresi, hangi sırtüstü pozisyon²den ayağa yeteneğini ölçer. Motor işlevi ölçü ve zamanlanmış fonksiyon testleri klinik çalışmalarda birincil ve ikincil bitiş noktaları olarak haklı olduğunu; Ancak, büyük bir sınırlama yok hasta işbirliği ve değerlendirici beceri bağımsız olmasıdır.

Nicel MRI (QMRI) ödem, kas dejenerasyon ve yağ ve bağ dokusu¹²artan içerik de dahil olmak üzere kas iyi tarif morfolojik anormallikleri görselleştirmek için objektif bir yöntemdir. MRI nöromüsküler hastalıklarda tanı aracı olarak kullanmak zaten kurulmuş olup ancak izleme hastalık ilerleme ve tedaviye yanıt rolü için klinik çalışmalar hala sınırlıdır. T2-gevşeme zaman kas dystrophies kas hasarı, ödem, yağ değiştirme ve iltihap nedeniyle artış olduğu bilinmektedir ve daha fazla kas yağ içeriği vukuf ortalama yağ kesir (FF) hesaplama elde edilebilir. Ambulation^13,14kaybı % 50 bir ortalama yağ kısmını tahmin ederken ölçümleri klinik sonuç ve hastalık ilerleme ile korelasyon gibi gelecek vaat eden bir biyomarker olmak QMRI gösterilmiştir. Ayrıca, QMRI kararlı olan hastalarda subklinik değişiklikleri algılamak mümkün olmuştur veya bile geliştirilmiş sonucu^15,16ölçer. QMRI veri Kasıldıkları kaslarının da onun korelasyon klinik sonuçlar¹⁷ile ilgili anlamlı olmasını göstermiştir. QMRI non-invaziv ve duyarlı bir yöntemdir; Yine de, maliyet ve genç çocuklarda azaltılmış uyum olasılığını kullanımı sınırlayabilir.

Güvenilirliğini işlevsel testleri ve QMRI daha önce Becker musküler distrofi¹⁸' göstermiştir. Standart ve hastalığa özgü değerlendirmeler ihtiyacını nöromüsküler klinik deneylere döneminde artan hassas sonucu klinik ve radyolojik önlemler DMD, ayakta çocuklarda vurgulamak için bu kesitsel çalışmada oldu bozuklukları.

Protokol

İşe önce çalışma Yerel Etik Komitesi [iki Basel Kanton (EKBB 63/13) Etik Komitesi] ve İsviçre İlaç Ajansı (Swissmedic 2013 DR 3151) tarafından onaylanmış ve ClinicalTrials.gov (NCT01995032) altında kayıtlı.

1. klinik değerlendirme kas fonksiyonu

1. Motor işlevi ölçü (MFM)
   1. Aşağıdaki görevlerin her birini gerçekleştirmek ve Tablo 1' de gösterildiği gibi skor hastam var.
      Not: MFM gereksiz yere yeniden konumlandırma önlemek için verilen sipariş ve hasta⁵tükenme gerçekleştirilmelidir 32 bağımsız bileşen içerir. Her görevi ayrıntılı bir açıklaması için bkz: Tablo 1 ve Puanlama.
      1. Hasta sırt üstü uzan için sor. Orta hat kafasında getirin ve bir taraftan diğerine çevirmek için sor. Bu ve tüm sonraki adımları, hasta bir ölçekte 0 ile (bkz. Tablo 1) görev performansına bağlı 3 puan.
      2. Hastanın sırtında orta hat pozisyon kafasından yatıp sor. Ona kafa yükseltmek ve yerini korumak için sor.
      3. Hasta sırt üstü uzan için sor. Göğsünde bir diz getirmesini isteyin.
      4. Tek bacaklı hem de kalça ve diz yaklaşık 90 ° fleksiyondayken sırt üstü uzan edilmesine sor. Alt bacak paralel mat için ayak plantar fleksiyon yer vermesini iste. Ona ayak maksimal dorsiflexion gerçekleştirmek için sor.
      5. Hasta sırt üstü uzan için sor. Vücudunun yanında bir üst ekstremite ve el ters omuz getirmek için ona sor.
      6. Hasta yarı fleksiyondayken alt ekstremite ile sırt ve dinlenme biraz ayrı mindere ayaklarda uzan için sor. Bu pozisyonu koruyun ve pelvis yükseltmek için sor.
      7. Hasta sırt üstü uzan için sor. Mide ters çevirin ve her iki üst ekstremite ücretsiz vermesini iste.
      8. Hasta sırt üstü uzan için sor. Ona kadar oturmak için sor.
      9. Hastanın mindere oturmak isteyin. Oturma pozisyonu koruyun ve el bagajı önünde temas halinde tutmak için sor.
      10. Hasta mindere oturur ve bir tenis topu onun önünde yere sor. Topa dokunmak ve yine oturup sor.
          Not: hasta sandığı yalın gerekir böylece tenis topu bir mesafede olmalıdır dokunmak için yaklaşık 30 ° başlangıç konumu uzak iletmek.
      11. Hastanın önünde alt ekstremite ile mindere oturmak isteyin. Ayağa kalk vermesini iste.
      12. Sandalyenin önünde durmak için hasta sor. Sandalyeye otur vermesini iste.
      13. Hastanın sandalyeye oturmak isteyin. Oturur pozisyon mümkün olduğunca düz olarak korumak için sor.
      14. Hasta tam fleksiyon kafasına sandalyeyle oturmak için sor. Ona kafa yükseltmek ve bu konumunu korumak için sor.
      15. (Dirsek dışında) ön kolda masada bir tabloyla önündeki sandalyeye oturmak için hasta sor. Her iki ellerini baş üstüne yer vermesini iste.
      16. Hastanın önünde bir masa sandalye ile ön kolda masaya oturmak için sor. Bir kalem masanın üzerine yerleştirin ve kalem dokunmak sor.
          Not: Kalem, hastanın üst bacak uzunluğu bir mesafe eşit yer almalıdır.
      17. Hastanın önünde bir masa sandalye ile ön kolda masaya oturmak için sor. Ona elini yanında para almak için ve onları aynı elinde tutmak için sor.
          Not: Tüm paraları hastanın el yanındaki yerleştirilmiş olmalı ve gittikçe tek eliyle aldı.
      18. Hastanın önünde bir masa sandalye ile ön kolda masaya oturmak için sor. Bir parça karton masaya yapıştırılmış bir CD yerleştirin. CD ve parmak ile diskin çevresinde izleme için merkezi bir parmak yerleştirmek için sor.
      19. Hastanın önünde bir masa sandalye ile ön kolda masaya oturmak için sor. Bir kalem ve bir kağıt masanın üstünde tutun. Kalem alıp çerçevesinin içinde çizmek için sor.
      20. Hastanın önünde bir masa sandalye ile ön kolda masaya oturmak için sor. Onun ellerine bir parça kağıt ve kağıt en az 4 cm gözyaşı etmesini isteyin.
      21. Hastanın önünde bir masa sandalye ile ön kolda masaya oturmak için sor. Elini yanındaki bir tenis topu yerleştirin. Topu al, bunu yükseltmek ve el açmak için sor.
      22. Hastanın önünde bir masa sandalye ile ön kolda masaya oturmak için sor. Bir diyagramı resimleri ile masaya koyun. Diyagram üzerinde kelime ortasındaki parmak yerleştirmek için "Başlat" sor, sonra parmak çizimler üzerinde yerleştirin.
      23. Hastanın bedeni ve masanın yanındaki kollu sandalye önkol damgalanması uzunluğu için eşdeğer bir mesafeden oturmak için sor. İki elini masaya koyun vermesini iste.
      24. Sandalyenin üstünde ile her iki ayak yere otur edilmesine sor. Ayağa kalk vermesini iste.
      25. Hasta destek için donatım parçası üzerinde dinlenme üst ekstremite ile stand için sor. Sor ona destek serbest bırakmak ve dik dur.
      26. Hasta destek için donatım parçası üzerinde dinlenme üst ekstremite ile stand için sor. Ona destek serbest bırakmak ve bir ayak yükseltmek için sor.
      27. Destek durmak için hasta sor. Tek elle yere değiyor ve tekrar ayağa vermesini iste.
      28. Hasta ayağa ve onun topuklar üzerinde 10 adım yürümek istiyoruz.
      29. Destek durmak için hasta sor. Katta (6 m uzunluğunda ve 2 cm genişliğinde) düz bir çizgi çizmek ve üzerinde aşmak için sor.
      30. Destek durmak için hasta sor. Çalıştırmak için sor.
      31. Hasta desteği olmayan bir ayağı ile yere diğer ayağını üzerinde durmak istiyoruz. Yerde hop vermesini iste.
      32. Destek durmak için hasta sor. Bodur ve tekrar ayağa vermesini iste.
   2. Puanları hesaplayın.
      1. Tüm 32 bileşen puanları eklemek, Toplam 96 tarafından bölmek ve final skoru hesaplamak için 100 ile çarpmak.
      2. Alt etki alanları puanları hesaplamak için bu etki alanındaki tüm öğelerin skor Ekle ve etki alanı için en yüksek puanı bölün, sonra 100 ile çarpmak.
         Not: Tüm puanları yüzde olarak hesaplanması gerekir.
2. 6 dakika yürüme testi (6MWT)
   1. Görev performansı
      1. Test önce 10 min için hasta dinlensin. Yürüme süreci göstermektedir.
      2. Başlangıç çizgisine 0 koni sağ tarafında durmak için hasta sor. Talimat vermek "Hazır, hazır, başla".
      3. "Git" diyerek, orta kapısı olmadan ve mümkünse, ezelî yavaş aşağı ya da durdurma koniler yürüyüş hasta başlangıç izin.
      4. 6 dk sayacý durdurmak ve hasta durağı yürüyüş izin. Testin son saniye saymak ve hangi hastanın durdu nokta işareti.
   2. Puanları hesaplanması
      1. Hangi hasta bir koni geçer her timepoint kaydedin.
      2. A ve b bir son tur (bitiş noktası 6 dk kadar yuvarlak son koni arasında) mesafe olarak tanımlandığı, ekleyerek toplam mesafe hesaplamak ve b son koni (önce metre mesafe olarak tanımlanmıştır. Son koni saat mesafede yuvarlatılmış olarak).
3. 10 metrelik walk/Çalıştır test (10MWT) zaman aşımına uğradı
   1. Görev performansı
      1. Başlangıç çizgisinde durmak için hasta sor. Talimatlar verir ve stand 12 metrelik işareti olarak "Hazır, hazır, başla".
      2. "Git" diyerek, yürüyüş/koşu hasta başlangıç sağlar.
      3. Süre ölçebilir ve walk/Çalıştır kalitesini gözlemlemek. Hastanın ikinci ayak 10 m bitiş çizgisine geçerken sayacý durdurmak.
      4. Test üç kez tekrarlayın ve hızlı performans Puanını hesaplamak için kullanın.
   2. Puanları hesaplanması
      1. En hızlı duruşma sırasında walk/Çalıştır kalitesine göre hastaya 6 puanlık bir ölçekteki (1-6) puan. O tek başına girip o tek başına yürümek mümkün değil 2 puanı mümkün değil ancak bir diz ayak bileği ayak Ortez veya başka bir kişi tarafından desteklenen zaman yürüyüş yapabiliyor 1 puan.
      2. 3 puan edinildi yürüme hızını artırmak mümkün değildir ve onun yürüyüş çok adapte ve lordotic kalır. O yürüme hızını artırmak mümkün ama yürüyüş kısmen adapte kalırken çalıştırmak mümkün değil ise 4 puan.
      3. Eğer o hemen hemen koşma ama ayakları yerden bağlantı kuramıyorum 5 puan. O çalıştırmak ve her iki ayak yere yükseltmek mümkün ise 6 puan.
4. Sırtüstü süresi
   1. Görev performansı
      1. Hasta sırtüstü pozisyonda muayene masasında uzan için sor.
         Not: bir mat gerekli olduğu durumda da emin tamir edildi ve değil kaygan olması.
      2. Talimat vermek "Hazır, hazır, başla". "Git", diyerek izin verdiğinde..... .hastaya başlayın o mümkün olduğu kadar hızlı ayakta.
      3. Süre ölçebilir ve görev kalitesini gözlemlemek. Hasta dik silah ile onun yanında üstlenmiştir zaman sayacý durdurmak. Hasta yerden 30 saniyeliğine ayağa girişiminde bulundu sonra bir sandalye verin.
      4. Test üç kez tekrarlayın ve hızlı performans Puanını hesaplamak için kullanın.
   2. Puanları hesaplanması
      1. Hastanın 6 puanlık ölçekte (1-6) puan. Sırtüstü konumdan ayağa mümkün değilse 1 puan. O bir mobilya desteği kullanırken sırtüstü konumdan ayağa mümkün ise 2 puan.
      2. Eğer o sırtüstü pozisyonda çevirir ve "ayakta pozisyonda ulaşmak için ayak üzerinde tırmanma" her iki ihtiyacı 3 puan. O sırtüstü pozisyonda çevirir ve bacak ayakta pozisyonda ulaşmak için bir yandan gerekirse 4 puan.
      3. Eğer o tarafına döner ve bir veya iki el yere ama bacak üzerinde ayakta pozisyonda ulaşmak için kullandığı 5 puan. O teslim ve ayak üzerinde ellerini kullanarak olmadan ayağa mümkün ise 6 puan.

2. kantitatif kas MRI

1. 36-kanal periferik anjiyo ve omurga bobin kullanarak bir 3 Tesla tarayıcı üzerinde tüm kasları (fleksör, ekstansiyon ve adductors) dahil olmak üzere uyluk Aksiyel Mr gerçekleştirin. Yerelleştirme uzmanları ve dilim olarak daha önce açıklanan^11,17konumlandırma gerçekleştirin.
2. Faz ve karşı çıktı fazlı görüntüleme için iki farklı yankı kez ile bir üç boyutlu (3D) degrade yankı sırası kullanan [30 dilimleri, tekrarlama zamanı (TR) = 20 ms, yankı zaman 1 (TE1) 2.45 ms, zaman (TE2) echo = 3.68 ms, fiske vurmak açı = = 15, satın alma zaman 2 dk 49 sn =] ve bir mu LTI-kontrast spin eko enine gevşeme kez ölçmek için 14 yankı kez ile. Görüş alanı 400 x 400 mm ve 384 x 384 matris 1 mm uçak-çözünürlük ve 3 mm dilim kalınlığı elde etmek için kullanın.
3. El ile faiz (ROI) bölgelerinde fleksör, Kasıldıkları ve adductors her bacak tüm kas alanı içeren Bay fotoğraf çekmek.
4. İki nokta Dixon yöntemini kullanın ve göreli şişman içerik haritalar pixelwise kullanarak oluşturur şişman kesir, f / (f + w), burada verilen f = şişman resimleri, w = su görüntüleri¹⁷.
5. T2-gevşeme zamanı hesaplamak ve her kas grubu için yağ kesir demek.

Sonuçlar

47 Ambulatuar erkek hastalarda (6.5-10,8 yaş) DMD temel verilerini analiz edildi. Tüm hastalar daha önce "L-citrulline ve metformin Duchenne kas distrofisi ile tedavi" çalışmada katıldı. Hastaların Üniversitesi Çocuk Hastanesi Basel ve İsviçre, Almanya ve Avusturya'da hasta kayıtları alındı. Tarama katılmak için reddeden bir hasta dışında tüm uyluk kaslarının MRI gerçekleştirilen^13,17yaşındaydım. MRI ...

Tartışmalar

Birkaç umut verici sonucu önlemleri Duchenne kas distrofisi (DMD) olan hastalarda klinik çalışmalarda kullanılmaya başlandı. MFM 6MWT hastanın dayanıklılık hakkında yararlı bilgiler sağlayabilir bu çok önemli motor işlevlerinin ayrıntılı bir inceleme 32 adımları⁴, içerir doğrulanmış ve tekrarlanabilir fonksiyonel test var.

Tüm şu anda doğrulanmış testleri sınırlamaları nedeniyle Inter - ve içi-Oylayıcısı variabilities vardır ve t?...

Malzemeler

Name	Company	Catalog Number	Comments
Physiotherapy mat	-	-	should not be slippery; alternatively use a wide examination table
Cushions	-	-	-
Table	-	-	with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90°
Chair	-	-	with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90°
Stopwatch	-	-	-
CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard	-	-	-
10 coins	-	-	dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent)
Lead pencil	-	-	-
Tennis ball	-	-	-
Sheets of A4 paper or equivalent	-	-	weight: 70-80g
Clipboard	-	-	-
Two small traffic cones	-	-	-
Tape	-	-	for marking arrows and stop
Line traced on the floor	-	-	2 centimeters wide and 6 meters long
Corridor	-	-	indoor, straight, up to 30 meters long