모터 기능 및 듀 켄 씨 근이 영양 증 Ambulant 어린이 다른 임상 결과 매개 변수 측정

요약

이 연구의 목적은 듀 켄 씨 근이 영양 증으로 가장 신뢰할 수 있는 임상 결과 측정 및 정량적 근육 MRI ambulant 환자에 그들의 상관 관계를 제시 하는 것입니다.

초록

듀 켄 씨 근이 영양 증 (DMD)와 함께 환자에서 테스트 하는 새로운 치료 옵션의 수는 증가 하는 동안 아직도 아무 정의 치료 효능에 관한 가장 신뢰할 수 있는 평가 하는 것 있다. 우리는 우리의 시험 "L-시트 룰 린과 듀 켄 씨 근이 영양 증에 metformin 치료"에 참여 하는 외래 환자에 사용 되는 임상 및 방사선 결과 측정을 제시. 모터 기능 측정은 32 항목으로 구성 됩니다 및 모든 3 차원 서 등 전송 모터 성능 평가 신경 근육 학 장애를 가진 환자에서 검증된 테스트 (D1 subscore), 축 하 및 근 위 모터 기능 (D2 subscore) 그리고 원심 모터 기능 (D3 subscore). 테스트 높은 내부 및 남북 rater 다양성만 때 엄격 하 게 지침 자료, 시험 단계, 및 점수 계산 하지만 보여줍니다. 6 분 도보 시험, 타임된 10 미터 도보/실행 테스트, 및 시간 뒤로 눕은 또한 충분히 근육 기능; 변화를 모니터링 하는 일반적으로 사용된 시간 제한 기능 테스트 그러나, 그들은 강력 하 게 협력 하 여 환자에 따라 달라 집니다. 정량적 MRI는 목표 및 subclinical 변화를 감지 하는 중요 한 바이오 마커 시험 비용의 제한 된 사용에 대 한 이유가 있을 수 있지만. 이 연구에서는 모든 임상 평가 및 정량적 MRI 검사 사이의 높은 상관 관계 발견 되었다. 질병의 진행;에 대 한 더 나은 이해를 제공 하는 이러한 방법의 조합 사용 그러나, 경도 연구 그들의 신뢰성을 확인 하기 위해 필요 합니다.

서문

안정적으로 치료 응답을 반영 하는 결과 조치는 성공적인 임상 시험의 필수 요건. 새로운 치료 전략의 급속 한 발전으로 인해 강한 노력 임상 결과 모니터링 하는 재현 뿐만 아니라 중요 한 메서드를 정의 했습니다.

듀 켄 씨 근이 영양 증 (DMD) X 연결 된 열성 무질서와 아이 들에 있는 근 위축 증의 가장 일반적인 유형입니다. 그것은 8-12 세와 30 세¹전에 주로 조기 사망 ambulation의 손실로 주로 골격과 심장 근육과 진보적인 질병 과정의 심각한 관련 특징 이다. 모터 기능 등 검증된 테스트 측정 하 고 시간 초과 기능 테스트는 널리 허용 질병의 진행을 모니터링 하기 위한 임상 도구로 그들은 일상 생활 기능의 여러 측면을 평가. 또한, 외래의 경우, 그들은 약하고 비 협력 환자^2,3에 적절 하 게 수행할 수 없는 양적 근육 강도 측정 보다 더 민감한 것 같다.

모터 기능 측정 (MFM) 목, 트렁크, 팔, 다리 근육 및 능력 서, 전송, 산책 등의 기능을 평가 합니다. 그것은 수행할 수 있습니다 ambulation, 잃은 환자에서 모터 성능⁴의 3 차원 반영. (DMD와 6 60 세 환자에 대 한 검증) MFM MFM 사용자의 수동⁵에 따라 평가 했다. 그것은 32 항목을 포함 하 고 3 개의 하위 도메인으로 분할: D1 (전송의 평가), D2 (평가 축 하 및 근 위 모터 기능), 및 D3 (원심 모터 함수의 평가). 모든 항목 4 점 척도 (0-3)에 득점 된다. 테스트 신경 근육 학 장애에서 확인 충분히 근육 기능 변화를 모니터링 하 고 ambulation의 손실 예측 수 있습니다. 또한, 그것은 대우 의사와 환자 DMD^6,7에 의해 인식 하는 임상 변경 동의 합니다. 그들은 주로 외래 환자에서 수행 하지만 테스트는 일반적으로 결과 측정값으로 사용 되는 함수를 초과. 시험 재 시험 신뢰성을 보여줍니다 하 고 예측 임상 감소와 ambulation의 손실 근육 기능 측정에 비해 더 정확 하 게 상관 있기 때문에,이 중 6 분 도보 시험 (6MWT) 특별 한 주목을 받고 있다 양적 근육 강도 측정^8,9. 테스트는 최대한 도보 6 분¹⁰에서 환자의 거리를 측정 합니다. 그것은 2 명의 훈련된 전문가, 환자, 뒤에 1-2 미터를 걸어 "추종자" 및 "계산기" 시간을 기록 하 여 안내. 다른 타임된 기능 검사 더 낮은 시험 재 시험 신뢰성 있고 지구력, 보 행 기능^8,9,,1011의 중요 한 표시를 반영 하지 않습니다. 이러한 테스트 포함 타임된 10 미터/워크 실행 테스트 (10MWT), 10 미터 거리 산책/실행의 최상의 성능을 측정 하 고 뒤로 눕 업 시간은 부정사 위치²에서 서 수를 측정 합니다. 모터 기능 측정 및 임상 시험에서 기본 및 보조 끝점으로 초과 기능 테스트를 사용 하 여 정당화 된다; 그러나, 주요 제한은 않은 환자 협업 및 평가기의 능력입니다.

정량적 MRI (QMRI) 부 종, 근육 변성, 고 지방 및 결합 조직¹²의 향상 된 콘텐츠를 포함 하 여 근육의 잘 설명 된 형태학 종양을 시각화 하는 객관적인 방법 이다. 신경 근육 학 장애에서 진단 도구로 MRI 사용 하 여 이미 설립 되었습니다, 하지만 모니터링 질병 진행 및 치료 응답에 있는 그것의 역할은 임상 시험에 제한. T2 이완 시간 근육 손상, 부 종, 지방 대체 및 염증, 근육 dystrophies 증가 알려져 있으며 추가 근육 지방 함량에 대 한 정보는 평균 지방 분수 (FF)의 계산을 통해 추출 될 수 있다. QMRI로 50%의 평균 지방 일부 예측 ambulation^13,14의 손실 동안 측정 임상 결과 질병 진행 성, 서로 유망한 바이오 마커를 되도록 표시 되었습니다. 또한, QMRI는 안정 된 환자에서 subclinical 변화를 감지 할 수 있다 또는 심지어 개선 된 결과 측정^15,16. Extensors 근육의 QMRI 데이터는 또한 임상 결과¹⁷와 상관 관계에 관한 의미 있는 것으로 표시 됩니다. QMRI는 비-침략 적 하 고 민감한 방법; 그럼에도 불구 하 고, 그것의 비용 및 유아에 감소 된 준수의 가능성의 사용을 제한할 수 있습니다.

기능 테스트 및 QMRI의 신뢰성은 이전 베 커의 근 위축 증¹⁸에 표시 되었습니다. 로 표준화 및 질병 특정 평가 대 한 필요성은 신경 근육 학 임상 시험의 시대에서 증가 하 고 있다이 단면 연구의 목표 DMD, ambulant 어린이 민감한 임상 및 방사선 결과 조치를 강조 하는 장애입니다.

프로토콜

모집, 전에 연구 지역 윤리 위원회 [두 바젤 구획 (EKBB 63/13)의 윤리 위원회] 스위스 마약 기관 (Swissmedic 2013 박사 3151)에 의해 승인 되었고 ClinicalTrials.gov (NCT01995032)에 등록.

1. 임상 평가의 근육 기능

1. 모터 기능 측정 (MFM)
   1. 각 다음 작업을 수행 하 고 그들을 점수 표 1에서 보는 바와 같이 환자를 있다.
      참고:는 MFM 불필요 하 게 재배치 하지 않으려면 주어진된 순서 및 환자⁵의 고갈에서 수행 해야 하는 32 독립 항목이 포함 됩니다. 각 작업의 자세한 내용은 표 1 을 참조 하 고 득점.
      1. 그의 뒤쪽에 누워 있는 환자를 부탁 드립니다. 중간에 그의 머리 위치와 다른 한쪽에서 돌려 달라고. 이것을 모든 후속 단계에서 0 ~ 3 ( 표 1참조) 작업의 성능에 따라 규모에 환자를 점수.
      2. 중간 위치에 머리와 그의 뒤쪽에 누워 환자를 부탁 드립니다. 머리를 높이 위치를 유지 하는 그에 게.
      3. 그의 뒤쪽에 누워 있는 환자를 부탁 드립니다. 가슴 한쪽 무릎을가지고 그에 게.
      4. 모두 엉덩이 무릎에 약 90 °에서 근육이 수축 한 다리와 그의 뒤쪽에 누워 환자를 부탁 드립니다. 더 낮은 다리는 발 매트에 병렬 발바닥 굴곡에 물어 봐. 발 최대한 dorsiflexion 수행할 수 달라고.
      5. 그의 뒤쪽에 누워 있는 환자를 부탁 드립니다. 그의 시체 옆에 한 상 지 고 반대 어깨에 손을 데 려 달라고.
      6. 반-근육이 수축 하는 더 낮은 사지와 그의 뒤 발에 약간 떨어져 휴식에 누워 환자를 부탁 드립니다. 이 위치를 유지 하 고 골반을 인상에 물어 봐.
      7. 그의 뒤쪽에 누워 있는 환자를 부탁 드립니다. 복 부에 넘겨 두 위 사지를 무료를 그에 게.
      8. 그의 뒤쪽에 누워 있는 환자를 부탁 드립니다. 앉아서 그에 게.
      9. 매트에 앉아 환자를 부탁 드립니다. 그 자리가 주어진된 위치를 유지 하 고 트렁크 앞 접촉에 손을 유지를 요청.
      10. 매트에 앉아서 그 앞 테니스 공을 두고 환자를 부탁 드립니다. 공을 터치 하 고 다시 앉아서 물어 봐.
          참고: 테니스 공 환자 그의 트렁크를 기대 해야 합니다 그래야 거리에 이어야 한다 그것을 터치 하기 시작 하는 위치에서 약 30 ° 앞으로.
      11. 그 앞에서 낮은 사지와 매트에 앉아 환자를 부탁 드립니다. 서 서 그에 게.
      12. 환자는의 자 앞에 서 서 하 게. 자에 앉아 그에 게.
      13. 자에 앉아 환자를 부탁 드립니다. 최대한 직선 자리가 주어진된 위치를 유지 하기 위해 그에 게.
      14. 완전 한 굴곡에 머리를의 자에 앉아 환자를 부탁 드립니다. 머리를 올리고이 위치를 유지 하는 그에 게.
      15. 테이블에 (제외 팔꿈치) 팔 뚝을 테이블 앞의 자에 앉아 환자를 부탁 드립니다. 머리 위에 두 손을 그에 게.
      16. 테이블에 팔 뚝으로 테이블 앞의 자에 앉아 환자를 부탁 드립니다. 테이블에 연필을 놓고 연필 터치 해 달라고 합니다.
          참고: 연필 환자의 위쪽 다리의 길이 거리 같음에 배치 되어야 합니다.
      17. 테이블에 팔 뚝으로 테이블 앞의 자에 앉아 환자를 부탁 드립니다. 그의 손에 있는 동전을 데리 러와 같은 손에 그들을 잡아 달라고.
          참고: 모든 동전 한다 환자의 손 옆에 배치 되며, 연속 한 손으로 집어.
      18. 테이블에 팔 뚝으로 테이블 앞의 자에 앉아 환자를 부탁 드립니다. 테이블에 마분지의 조각에 붙어 CD를 놓습니다. CD의 중심을 손가락으로 디스크의 가장자리의 주위에 손가락 하나를 그에 게.
      19. 테이블에 팔 뚝으로 테이블 앞의 자에 앉아 환자를 부탁 드립니다. 테이블에는 연필과 종이 잡으십시오. 프레임 안에 연필 데리 하 그에 게.
      20. 테이블에 팔 뚝으로 테이블 앞의 자에 앉아 환자를 부탁 드립니다. 그의 손에 종이 넣고 종이 적어도 4 cm를 찢 어 달라고.
      21. 테이블에 팔 뚝으로 테이블 앞의 자에 앉아 환자를 부탁 드립니다. 그의 손 옆 테니스 공을 놓습니다. 공을 데리, 인상, 손 돌을 달라고.
      22. 테이블에 팔 뚝으로 테이블 앞의 자에 앉아 환자를 부탁 드립니다. 사진과 함께 다이어그램 테이블에 놓습니다. "시작" 단어에는 다이어그램의 중심에서 손가락을 그에 게 다음 그림에 손가락을 놓습니다.
      23. 그의 팔 뚝의 길이에 해당 거리에서 그의 시체와 테이블 옆 팔의 자에 앉아 환자를 부탁 드립니다. 테이블에 두 손 전부를 그에 게.
      24. 지상에 두 발을의 자에 앉아 환자를 부탁 드립니다. 서 서 그에 게.
      25. 지원에 대 한 장비의 한 조각에 위 사지와 함께 서 서 환자를 부탁 드립니다. 지원을 해제 하 고 똑바로 서 서 그에 게.
      26. 지원에 대 한 장비의 한 조각에 위 사지와 함께 서 서 환자를 부탁 드립니다. 지원 놓고 인상 한 발을 그에 게.
      27. 지원 없이 서 서 환자를 부탁 드립니다. 한 손으로 바닥을 터치 하 고 다시 일어서서 그에 게.
      28. 10 단계 그의 발뒤꿈치에 산책 하 고 서 서 환자를 부탁 드립니다.
      29. 지원 없이 서 서 환자를 부탁 드립니다. 바닥에 직선 (약 6 m 및 2 c m) 그리고 줄에 걸어 달라고.
      30. 지원 없이 서 서 환자를 부탁 드립니다. 실행을 물어 봐.
      31. 지상에서 다른 발을 가진 지원 없이 1 개 발에 서 서 환자를 부탁 드립니다. 그 자리에 홉에 게.
      32. 지원 없이 서 서 환자를 부탁 드립니다. 일본식 고 다시 일어서서 그에 게.
   2. 점수를 계산 합니다.
      1. 모든 32 항목의 점수를 추가 하 고 합계 96, 나눌 100 최종 점수를 계산 하 여 그것을 증식.
      2. 하위 도메인의 점수를 계산 하려면 해당 도메인에 있는 모든 항목의 점수를 추가 하 고 도메인에 대 한 최대 점수를 나누면 다음 100 곱하면.
         참고: 모든 점수는 백분율로 계산 합니다.
2. 6 분 도보 시험 (6MWT)
   1. 작업 성능
      1. 시험 전에 10 분 동안 환자 휴식 하자. 걷는 과정을 보여 줍니다.
      2. 0 콘의 오른쪽에 출발선에 서 서 환자를 부탁 드립니다. 지시, "준비, 설정된, 이동".
      3. 때 "이동", 콘 주위 중간을 횡단 하지 않고, 가능 하면 없이 걷는 속도 늦추고 또는 중지 환자 시작 하자.
      4. 6 분 타이머를 중지 하 고 환자 중지 산책 하자. 테스트의 마지막 초 아래로 세 고 환자 중단 지점을 표시.
   2. 점수 계산
      1. 환자는 콘을 통과 하는 각 timepoint을 기록 합니다.
      2. A 와 b, 어디 는 로 정의 됩니다 (6 분 마무리 시점까지 반올림 마지막 콘) 사이 마지막 랩의 거리, 추가 하 여 총 거리를 계산 하 고 b 마지막 콘 (이전 미터에서 거리로 정의 마지막 콘의 당시 거리 반올림).
3. 초과 10 미터 도보/실행 테스트 (10MWT)
   1. 작업 성능
      1. 출발선에 서 서 환자를 부탁 드립니다. 12 미터 마크과 지시를 주고 "준비, 설정된, 이동".
      2. "가 서" 말을 할 때 환자 시작 산책/실행 하자.
      3. 시간을 측정 하 고 산책/실행의 품질 합니다. 환자의 두 번째 발 10 m에서 결승 선을 통과 하는 때 타이머를 중지 합니다.
      4. 세 번 테스트를 반복 하 고 가장 빠른 성능 점수 계산을 사용 하 여.
   2. 점수 계산
      1. 빠른 시험 기간 동안 산책/실행의 품질에 따라 6 점 척도 (1-6)에 환자를 점수. 1을 점수 그가 혼자서 산책 하 고 그는 혼자서 걸을 수 없는 경우 2 점수 수 있지만 무릎-발목-발 정형 또는 다른 사람에 의해 지원 때 걸을 수 있다.
      2. 그는 걷는 속도 증가 시킬 수와 그의 걸음 걸이 남아 매우 적응 lordotic 3 점수. 점수 4 그는 걷는 속도 증가 시킬 수 있지만 걸음 걸이 남아 적당히 적응 하는 동안 실행할 수 없습니다.
      3. 그는 거의 실행 하지만 지상에서 그의 발을 올릴 수 없는 5 점수. 그는 실행 하 고 지상에서 두 발을 올릴 수 6 점수.
4. 뒤로 눕 업 시간
   1. 작업 성능
      1. 부정사 위치에 시험 테이블에 누워 환자를 부탁 드립니다.
         참고: 매트는 필요한 경우, 그것은 고정 하 고 안 미 끄 러운 수.입니다
      2. 지시, "준비, 설정된, 이동". 말하는 "갈 때", 그는 가능한 한 빨리 서 서 환자 시작 하자.
      3. 시간을 측정 하 고 작업의 품질 합니다. 환자가 그의 측에 의해 무기와 수직 위치를 생각 하고있다 때 타이머를 중지 합니다. 환자는 30 초 동안 바닥에서 서 시도 후의 자를 제공 합니다.
      4. 세 번 테스트를 반복 하 고 가장 빠른 성능 점수 계산을 사용 하 여.
   2. 점수 계산
      1. 6 점 척도 (1-6)에 환자를 점수. 1 그는 부정사 자리에서 일어 설 수 없는 점수. 그는 지원에 대 한 가구를 사용할 때 부정사 자리에서 일어서서 수 2 점수.
      2. 3 점수 그 부정사 위치에서 인계 하 고 "을 등반" 서 있는 위치에 도달 다리에 양손을 필요. 그가 부정사의 위치에서 인계 하 고 서 있는 위치에 도달 하는 다리에 한 손이 필요로 4 점수.
      3. 그 옆에 고를 사용 하 여 하나 또는 두 손을 바닥에 하지만 다리에 서 있는 위치에 도달 5 점수. 그는 선회 하거나 다리에는 손을 사용 하지 않고 서 수 6 점수.

2. 양적 근육 MRI

1. 모든 근육 (파편이 박 혀, 신 근, 전근)를 포함 하 여 36 채널 주변 angio 및 척추 코일을 사용 하 여 3 테슬라 스캐너에 허벅지의 축 MRI를 수행 합니다. 지역화 및 슬라이스 설명된^11,17이전 위치를 수행 합니다.
2. 3 차원 (3D) 기온 변화도 에코 순서를 사용 하 여-및 반대 위상 이미징에 대 한 두 개의 서로 다른 에코 시간 [30 조각, 반복 시간 (TR) = 20 ms, 에코 시간 1 (TE1) = 2.45 ms, 에코 시간 (TE2) = 3.68 석사, 플립 각도 = 15, 획득 시간 2 분 49 s =]와 무 lti 대비 가로 휴식 시간 척도를 14 에코 시간 스핀 메아리. 400 x 400 mm와 384 x 384 매트릭스의 보기의 필드를 사용 하 여 1 m m-평면 해상도 3mm 슬라이스 두께 달성.
3. 수동으로 파편이 박 혀, extensors, 및 각 다리의 전근의 전체 근육 영역을 포함 하는 씨 이미지에 관심 (ROI) 영역을 그립니다.
4. 2 포인트 딕슨 메서드를 사용 하 고 상대 지방 콘텐츠 지도 pixelwise 사용 하 여 생성 지방 분수, 어디 f / (f + w), 주어진 f = 지방 이미지, w = 물 이미지¹⁷.
5. T2 이완 시간을 계산 하 고 각 근육 그룹에 대 한 지방 분수를 의미.

결과

47 외래 남성 환자 (세 6.5 10.8 년) DMD의 초기 계획 데이터를 분석 했다. 모든 환자는 이전 "L-시트 룰 린과 듀 켄 씨 근이 영양 증에 metformin 치료" 연구에 참가 했다. 환자는 대학 아동 병원 바젤에서, 스위스, 독일, 오스트리아의 환자 레지스트리에서 등록 했다. 검색에 참여를 거부 한 환자를 제외한 모든 허벅지 근육의 MRI 수행된^13,17

토론

몇몇 유망한 결과 조치 듀 켄 씨 근이 영양 증 (DMD)를 가진 환자에 있는 임상 시험에 사용 되었습니다. MFM 검증 되 고 재현 기능 테스트는 6MWT 환자의 지구력에 대 한 유용한 정보를 제공할 수 있는 동안 32 단계⁴, 중요 한 모터 기능의 상세한 검사를 포함 하는.

모든 현재 검증된 테스트 인테르-및 내부-평가자 variabilities 때문에 제한 하 고 모든 환자의 협력 및 ?...

자료

Name	Company	Catalog Number	Comments
Physiotherapy mat	-	-	should not be slippery; alternatively use a wide examination table
Cushions	-	-	-
Table	-	-	with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90°
Chair	-	-	with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90°
Stopwatch	-	-	-
CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard	-	-	-
10 coins	-	-	dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent)
Lead pencil	-	-	-
Tennis ball	-	-	-
Sheets of A4 paper or equivalent	-	-	weight: 70-80g
Clipboard	-	-	-
Two small traffic cones	-	-	-
Tape	-	-	for marking arrows and stop
Line traced on the floor	-	-	2 centimeters wide and 6 meters long
Corridor	-	-	indoor, straight, up to 30 meters long