通过超硫酸盐促进的β、β-不饱和化合物和烷基奈的苯基的高效合成在水中的多功能苯

摘要

报道了水中对β、β-不饱和化合物和烷基化合物的超硫酸盐促进的无金属苯化，以合成前所未有的多功能化苯。

摘要

苯环化反应是一种有效的方案，可将不循环积木转化为结构变化不等的苯骨架。尽管对功能化苯采取了经典和近期的方法，但在水无金属方法中，仍然是一个挑战，并且代表着一个机会，可以进一步扩展用于合成多代苯化合物的工具集。该协议描述了一个操作上简单的实验设置，以探索β、β-不饱和化合物和烷基的苯化，以提供前所未有的高产量功能化苯环。甲硫酸铵是首选试剂，具有稳定性和易操作性等显著优点。此外，使用水作为溶剂和缺乏金属使该方法更具可持续性。避免使用干燥剂的改进处理过程也为协议增加了便利性。产品纯化仅使用一塞二氧化硅进行。基材范围目前仅限于终端烷基和β，β-不饱和脂肪化合物。

引言

功能化苯可以说是合成有机化学^1，2中最常用的前体。它们是制药、天然产品和功能有机材料的主流。据报道，多代苯衍生物的构造具有强大的方法，其中，芳香核亲基或电亲替代^3、交叉耦合反应⁴和定向金属化⁵等成熟方法已是普遍方法。然而，这些战略的广泛应用可能会受到基质范围有限、反应过度和重焦选择性问题的影响。

串联循环反应是一种非常有吸引力的替代经典方法快速构建功能化的苯在原子经济时尚^6，7，8。在此框架内，苯化反应代表一种合适的方案，可以有效地将不循环构建基块转化为有价值的苯骨架。这种反应是一种通用的方法，具有各种化学原料、机制和实验条件^{9，10，11。}

我们研究的目标是为苯化反应开发一种简单而实用的协议，以产生前所未有的功能化苯环。为此，我们开始探索一种无金属、超硫酸的介导苯，在水中采用廉价的化学原料（β、β-不饱和化合物和烷基奈）。

与文献中报告的方法有若干优点，可以指出。无金属转化具有满足可持续发展要求的所有必要属性。仅举几例，不需要从所需产品中去除昂贵且具有挑战性的金属微量;反应对氧气和水分不太敏感，使其操作更容易，整个过程通常更便宜^12。含硫酸盐稳定，易于处理，只产生硫酸盐作为副产品，从而为绿色化学倡议增添动力，尽量减少废物污染^13。水被认为是一种适合有机反应的绿色溶剂:它无毒、不易燃、气味低、成本低。即使是水不溶性有机化合物也可以使用"水上^"14水悬浮液，这些直接的合成方案多年来越来越受到关注。

我们优化的反应条件和简单的工作/净化程序提供了对多个功能化苯环的访问，为进一步功能化提供了大量机会。

研究方案

注意:在使用本过程中使用化学品之前，请查阅材料安全数据表 （MSDS）。使用适当的个人防护设备 （PPE），包括安全眼镜、实验室涂层和硝化手套，因为几种试剂和溶剂具有毒性、腐蚀性或易燃性。在烟机罩中执行所有反应。该协议中使用的液体是微移液器传输的。

1. 使用烷基和β、β-不饱和化合物的苯化反应

1. 将 2.0 mL 的蒸馏水加入包含搅拌棒的 15 mL 试管（直径 1 厘米）。依次，添加苯丙氨酸（220 μL，2.00 mmol，2.0 mmol，2.0 等值），2-环氧乙烷-1-1（96.8 μL，1.00 mmol，1.0 等值）和二铵（1.5 mL 的新鲜制备水溶液 1.3 M，2.00 mmol，2 等价物）。
2. 使用橡胶隔膜盖住管子，并在管中插入针头，以避免在加热过程中最终积聚压力。
3. 将管子放在热板上的铝加热块中，在85°C的强力搅拌下加热8小时（1150 rpm）。
4. 要跟踪反应的进度，请采用反应介质的 50 μL-等量，并将其转移到 1.5 mL 锥形小瓶中。将50 μL的乙酸乙酯加入小瓶并摇动。用毛细管收集有机顶层，并通过TLC进行分析。
   注:TLC通过TLC检查反应进展，将β、β-不饱和化合物斑的消失与紫外线（254 nm）下产品的外观进行比较。TLC分析使用硅涂层玻璃板进行，并开发使用92:8己酸/乙酸乙酯。R_f值:苯丙氨酸 = 0.68;2-环氧十一 = 0.23;产品3e = 0.26。
   注意:苯丙氨酸和2-环乙烷-1-1是易燃的，剧毒和轻度刺激物。耐硫酸铵具有腐蚀性，可能会刺激粘膜。

2. 萃取工作和纯化

1. 将反应混合物冷却至室温，并将乙酸乙酯 （1 mL） 添加到试管中。将悬浮液搅拌约1分钟，然后在室温下以2，336 μg离心悬浮液1分钟。使用巴斯德移液器取出有机顶层，并将其转移到圆形底部烧瓶中。重复此步骤两次。
   注:离心步骤避免了干燥剂的使用，并容易破坏任何最终的乳液。
2. 使用旋转蒸发器在减压下浓缩溶液以获得原油。
3. 以92:8的比例将55 mL的己酸/乙酸乙酯混合物加入含有7.5克SiO_2（孔径60 Ω，35-70μm颗粒大小，用于闪光色谱）的贝克尔中。搅拌烧瓶以获得均匀的浆料。将浆料转移到柱（内径 40 mm），并包装用于溶剂的柱。如有必要，再次从固定相中取出任何气泡。
4. 将原油溶解在少量乙酸乙酯中，然后将此溶液转移到柱中。使用相同55 mL的混合物92:8六苯甲酸酯/乙酸乙酯，洗出材料，收集在试管中的柱流出物，然后由TLC跟踪以获得所需的纯产品。
5. 将溶液在减压下浓缩在旋转蒸发器上，并在高真空下去除最终挥发物至少1小时。使用CDCl₃分析纯化产物的样品^1H和¹³C NMR。
   注意:乙酸乙酯和六甲是易燃的。SiO₂粉末是一种呼吸刺激物。

结果

使用我们的协议，多替代苯（3b，图1）被分离为无色油（0.2741克，0.920毫摩尔，92%收率）。结构和纯度可以在图2和图3所示的^1H和¹³C NMR光谱中进行评估。中央苯环（±8.37和+7.72ppm）上芳香质子的峰值用作产品形成的诊断信号。

6，8-二苯基-3，4-二氢二苯甲苯-1（2H）-一（3b）。<...

讨论

本文报告的方法设计为一种非常简单和温和的实验设置，用于合成水中的多功能化苯^15。在我们的条件下，我们可以通过使用过硫酸铵来观察产品的优异产量。应使用新鲜制备的过硫酸盐水溶液;然而，固体二铵酸铵也可以使用，不损失产量。必须注意反应介质的温度。超过优化温度（85°C）增加10°C对产量有有害影响（表1，条目^7）15。反应时间可以...

材料

Name	Company	Catalog Number	Comments
Ammonium persulfate	Vetec	276
Chloroform-D, (D, 99.8%)	Sigma Aldrich	570699-50G
2-cyclohexen-1-one >95%	Sigma Aldrich	C102814-25ML
Ethyl Acetate, 99.9%	Synth	01A1010.01.BJ	ACS
Hexanes, 98.5%	Synth	01H1007.01.BJ	ACS
Phenylacetylene 98%	Sigma Aldrich	117706-25ML
Silica Gel (SiO2)	Fluka	60738-5KG	pore size 60 Å, 35-70 μm particle size
Thin-layer chromatography plates	Macherey-Nagel	818333	0.20 mm silica gel 60 with fluorescent indicator UV254