JoVE Logo

Entrar

É necessária uma assinatura da JoVE para visualizar este conteúdo. Faça login ou comece sua avaliação gratuita.

Neste Artigo

  • Resumo
  • Resumo
  • Introdução
  • Protocolo
  • Resultados
  • Discussão
  • Divulgações
  • Agradecimentos
  • Materiais
  • Referências
  • Reimpressões e Permissões

Resumo

É relatado uma benzannulação sem metais promovida por persulfato de compostos α, β-insaturados e alquines na água em direção à síntese de benzenos polifuncionados sem precedentes.

Resumo

As reações de benzannulação representam um protocolo eficaz para transformar blocos de construção acíclicos em esqueletos de benzeno estruturalmente variados. Apesar das abordagens clássicas e recentes para benzenos funcionalizados, em métodos livres de metais de água continua a ser um desafio e representa uma oportunidade para expandir ainda mais o conjunto de ferramentas usadas para sintetizar compostos de benzeno polisubstituído. Este protocolo descreve uma configuração experimental operacionalmente simples para explorar a benzannulação de compostos α, β-insaturados e alquinnas para pagar anéis de benzeno funcionalizados sem precedentes em altos rendimentos. O persulfato de amônio é o reagente da escolha e traz vantagens notáveis como estabilidade e fácil manuseio. Além disso, o uso da água como solvente e a ausência de metais transmitem mais sustentabilidade ao método. Um procedimento de ressma modificado que evita o uso de agentes de secagem também acrescenta conveniência ao protocolo. A purificação dos produtos é realizada usando apenas um plugue de sílica. O escopo do substrato está atualmente limitado a alquinses terminais e compostos alifáticos β-insaturados.

Introdução

Os benzenos funcionalizados são indiscutivelmente os precursores mais empregados na química orgânica sintética1,2. Figuram no grosso da população dos fármacos, dos produtos naturais e dos materiais orgânicos funcionais. Abordagens poderosas têm sido relatadas para a construção de derivados de benzeno polisubstituídos e entre eles, métodos bem estabelecidos como substituição nucleofílica aromática ou eletrofílica3,reações de acoplamento cruzado4 e metalização direcionada5 são abordagens predominantes. No entanto, a aplicação generalizada dessas estratégias pode ser dificultada pelo escopo limitado do substrato, reação exagerada e questões de regioseletividade.

As reações de ciclização em tandem representam uma alternativa muito atraente aos métodos clássicos para a rápida construção de benzenos funcionalizados de forma atómica6,7,8. Dentro desse quadro, as reações de benzannulação representam um protocolo adequado para efetivamente transformar blocos de construção acíclicos em esqueletos de benzeno valiosos. Esta classe de reação é uma metodologia versátil com uma variedade de matérias-primas químicas, mecanismos e condições experimentais9,10,11.

O objetivo do nosso estudo é desenvolver um protocolo simples e prático para uma reação de benzannulação para gerar anéis de benzeno funcionalizados sem precedentes. Para este fim, nos propusemos a explorar uma benzannulação mediada por metal, persulfato, em água que emprega matérias-primas químicas baratas (α, compostos β-insaturados e alkynes).

Diversas vantagens sobre os métodos relatados na literatura podem ser indic. As transformações sem metais têm todos os atributos necessários para atender aos requisitos de desenvolvimento sustentável. Só para mencionar poucos, não há necessidade de remoção cara e desafiadora de vestígios metálicos dos produtos desejados; as reações são menos sensíveis ao oxigênio e umidade tornando sua manipulação mais fácil e o processo geral é normalmente menos caro12. Os sais de persulfato são estáveis, fáceis de manusear e gerar apenas sulfato como subproduto, adicionando assim impulso à iniciativa de química verde para minimizar a poluição por resíduos13. A água é considerada um solvente verde adequado para reações orgânicas: não é tóxico, não inflamável, tem um odor muito baixo e está disponível a um baixo custo. Mesmo os compostos orgânicos água-insolúveis podem ser empregados usando "na água"14 suspensões aquosas e estes protocolos sintéticos diretos têm ganhado a atenção crescente durante os anos.

Nossas condições de reação otimizadas e o procedimento simples de trabalho/purificação fornecem acesso a vários anéis de benzeno funcionalizados que oferecem uma riqueza de oportunidades para uma maior funcionalização.

Protocolo

CUIDADO: Consulte as folhas de dados de segurança material (MSDS) antes do uso dos produtos químicos neste procedimento. Use equipamentos de proteção individual apropriados (PPE), incluindo óculos de segurança, um jaleco e luvas de nitrilo, já que vários reagentes e solventes são tóxicos, corrosivos ou inflamáveis. Realizar todas as reações em um capô de fumaça. Os líquidos utilizados neste protocolo são micropipette transferidos.

1. Reação de benzannulação empregando alquinés e α, compostos β-insaturados

  1. Adicione 2,0 mL de água destilada a um tubo de ensaio de 15 mL (1 cm de diâmetro) contendo uma barra de agitação. Sequencialmente, adicionar fenilacetylene (220 μL, 2,00 mmol, 2,0 equiv.), 2-cyclohexen-1-one (96,8 μL, 1,00 mmol, 1,0 equiv.) e persulfato de amônio (1,5 mL de uma solução aqueosa recém-preparada 1,3 M, 2,00 mmol, 2quivv.
  2. Tampe o tubo usando um septo de borracha e insira uma agulha nele para evitar o acúmulo eventual da pressão durante o aquecimento.
  3. Coloque o tubo em um bloco de aquecimento de alumínio em uma placa quente e aqueça-o a 85 °C agitação vigorosa (1150 rpm) por 8 h.
  4. Para acompanhar o progresso da reação, pegue um 50 μL-aliquot do meio de reação e transfira-o para um frasco de 1,5 mL-cônico. Adicione 50 μL de acetato de etila ao frasco e agite-o. Colete a camada superior orgânica com um tubo capilar e analise-o por TLC.
    NOTA: O progresso da reação é verificado pelo TLC comparando o desaparecimento do ponto composto α, β-insaturated à aparência do produto a luz UV (254 nm). A análise do TLC é realizada com placas de vidro revestidas de sílica e desenvolvida com acetato de hexano/etila 92:8. Rf valores: fenilacetylene = 0,68; 2-ciclohexen-1-one = 0,23; produto 3e = 0,26.
    CUIDADO: Fenilacetylene e 2-cyclohexen-1-one são inflamáveis, irritantes agudamente tóxicos e leves. O persulfato de amônio é corrosivo e pode irritar as membranas mucosas.

2. Extração de trabalho e purificação

  1. Arrefecer a mistura de reação à temperatura ambiente e adicione o acetato de etila (1 mL) ao tubo de ensaio. Mexa a suspensão para ca. 1 min e, em seguida, centrífuga a suspensão em 2.336 × g à temperatura ambiente por 1 min. Retire a camada superior orgânica usando uma pipeta Pasteur e transferi-lo para um frasco de fundo redondo. Repita este passo duas vezes.
    NOTA: A etapa da centrifugação evita o uso de agentes de secagem e quebra prontamente toda a emulsão eventual.
  2. Concentre a solução pressão reduzida usando um evaporador rotativo para obter um petróleo bruto.
  3. Adicione 55 mL de uma mistura de acetato hexano/etila na proporção de 92:8 em um Becker contendo 7,5 g de SiO2 (tamanho dos poros 60 Å, 35-70 μm tamanho de partícula, para cromatografia flash). Mexa o frasco para obter uma pasta homogênea. Transfira o chorume para uma coluna (40 mm de diâmetro interno) e embale a coluna que adia o solvente. Se necessário, elute mais uma vez para remover todas as bolhas da fase estacionária.
  4. Dissolva o petróleo bruto em uma quantidade mínima de acetato de etila e, em seguida, transfira essa solução para a coluna. Usando os mesmos 55 mL de uma mistura 92:8 hexanoes/acetato de etila, elute o material, coletando o efluente da coluna em tubos de ensaio e seguindo pelo TLC para obter o produto puro desejado.
  5. Concentre a solução pressão reduzida em um evaporador rotativo e remova os voláteis finais alto vácuo por pelo menos 1 h. Analise uma amostra do produto purificado por 1H e 13C NMR usando CDCl3.
    CUIDADO: O acetato e os hexanes do etilo são inflamáveis. SiO2 pó é um irritante respiratório.

Resultados

O benzeno polisubstituído (3b, Figura 1)foi isolado como óleo incolor (0,2741 g, 0,920 mmol, 92% de rendimento) utilizando nosso protocolo. A estrutura e a pureza podem ser avaliadas nos espectros NMR 1H e 13C apresentados na Figura 2 e na Figura 3. Picos para os prótons aromáticos no anel benzeno central (δ 8.37 e δ 7.72 ppm) foram usados como sinais diagnósticos para a formação do pr...

Discussão

O método aqui relatado foi projetado para ser uma configuração experimental muito simples e leve para a síntese de benzenos polifuncionados na água15. nossas condições, pudemos observar excelentes rendimentos para os produtos através do uso de persulfato de amônio. Uma solução aquosa de persulfato recém-preparada deve ser usada; no entanto, o persulfato de amônio sólido também pode ser empregado sem perda de rendimento. A atenção à temperatura do meio de reação é obrigatória....

Divulgações

Os autores não têm nada a divulgar.

Agradecimentos

Agradecemos à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, São Paulo, Brasil) pelo apoio financeiro (Grant FAPESP 2017/18400-6). Este estudo foi financiado em parte pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Código Financeiro 001.

Materiais

NameCompanyCatalog NumberComments
Ammonium persulfateVetec276
Chloroform-D, (D, 99.8%)Sigma Aldrich570699-50G
2-cyclohexen-1-one >95%Sigma AldrichC102814-25ML
Ethyl Acetate, 99.9%Synth01A1010.01.BJACS
Hexanes, 98.5%Synth01H1007.01.BJACS
Phenylacetylene 98%Sigma Aldrich117706-25ML
Silica Gel (SiO2)Fluka60738-5KGpore size 60 Å, 35-70 μm particle size
Thin-layer chromatography platesMacherey-Nagel8183330.20 mm silica gel 60 with fluorescent indicator UV254

Referências

  1. Colacot, T. J. . New Trends in Cross-Coupling. Theory and Applications. , (2015).
  2. Hassan, J., Sévignon, M., Gozzi, C., Schulz, E., Lemaire, M. Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction. Chemical Reviews. 102 (5), 1359 (2002).
  3. Snieckus, V. Directed Aromatic Functionalization and references therein. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7, 1215-1218 (2011).
  4. Ashenhurst, J. Intermolecular oxidative cross-coupling of arenes. Chemical Society Reviews. 39 (2), 540-548 (2010).
  5. Reich, H. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chemical Reviews. 113 (9), 7130-7178 (2013).
  6. van Otterlo, W. A. L., de Koning, C. B. Metathesis in the Synthesis of Aromatic Compounds. Chemical Reviews. 109, 3743-3782 (2009).
  7. Zhou, P., Huang, L. B., Jiang, H. F., Wang, A. Z., Li, X. W. Highly Chemoselective Palladium-Catalyzed Cross-Trimerization between Alkyne and Alkenes Leading to 1,3,5-Trienes or 1,2,4,5-Tetrasubstituted Benzenes with Dioxygen. Journal of Organic Chemistry. 75, 8279-8282 (2010).
  8. Li, S., Wu, X. X., Chen, S. Base-promoted direct synthesis of functionalized N-arylindoles via the cascade reactions of allenic ketones with indoles. Organic and Biomolecular Chemistry. 17, 789-793 (2019).
  9. Maezono, S. M. B., Poudel, T. N., Lee, Y. One-pot construction of sterically challenging and diverse polyarylphenols via transition-metal-free benzannulation and their potent in vitro antioxidant activity. Organic and Biomolecular Chemistry. 15, 2052-2062 (2017).
  10. Shu, W. M., Zheng, K. L., Ma, J. R., Wu, A. X. Transition-Metal-Free Multicomponent Benzannulation Reactions for the Construction of Polysubstituted Benzene Derivatives. Organic Letters. 17, 5216-5219 (2015).
  11. Jiang, L., et al. Secondary amine-catalyzed [3 benzannulation to access polysubstituted benzenes through iminium activation. Synthetic Communications. 48, 336-343 (2018).
  12. Koening, S. G. . Scalable Green Chemistry. Case Studies from the Pharmaceutical Industry. , (2013).
  13. Backvall, J. E. . Modern Oxidation Methods. , (2004).
  14. Narayan, S., et al. "On Water": Unique Reactivity of Organic Compounds in Aqueous Suspension. Angewandte Chemie International Edition. 44, 3275-3277 (2005).
  15. de Souza, G. F. P., Salles, A. G. Persulfate-Mediated Synthesis of Polyfunctionalized Benzenes in Water via Benzannulation of Alkynes and α,β-Unsaturated Compounds. Green Chemistry. , (2019).
  16. Prat, D., Wells, A., Hayler, J., Sneddon, H., McElroy, C. R., Abou-Shehada, S., Dunn, P. J. CHEM21 Selection Guide of Classical- and Less Classical-Solvents. Green Chemistry. 18, 288-296 (2015).
  17. Sheldon, R. A. Metrics of Green Chemistry and Sustainability: Past, Present, and Future. ACS Sustainable Chemistry & Engineering. 6, 32-48 (2018).

Reimpressões e Permissões

Solicitar permissão para reutilizar o texto ou figuras deste artigo JoVE

Solicitar Permissão

Explore Mais Artigos

Qu micaEdi o 154benzannula oem rea es org nicas de guapersulfatobenzenos polifuncionadosrea es sem metaiscompostosinsaturadosalquinnas

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Privacidade

Termos de uso

Políticas

Pesquisa

Educação

SOBRE A JoVE

Copyright © 2025 MyJoVE Corporation. Todos os direitos reservados