Effiziente Synthese von polyfunktionalisierten Benzolen im Wasser durch Persulfat geförderte Benzannulation von ungesättigten Verbindungen und Alkyne

Zusammenfassung

Es wird eine persulfatgeförderte metallfreie Benzannulation von ungesättigten Verbindungen und Alkyne in Wasser zur Synthese von noch nie dagewesenen polyfunktionalisierten Benzolen berichtet.

Zusammenfassung

Benzannulationsreaktionen stellen ein wirksames Protokoll zur Umwandlung azyklischer Bausteine in strukturabwechslungsreiche Benzolskelette dar. Trotz klassischer und neuerer Ansätze in Richtung funktionalisierter Benzole bleibt in Wasser metallfreie Methoden eine Herausforderung und stellt eine Chance dar, den Werkzeugsatz zur Synthese von polysubstituierten Benzolverbindungen noch weiter zu erweitern. Dieses Protokoll beschreibt einen operativ einfachen Versuchsaufbau, um die Benzannulation von ungesättigten Verbindungen und Alkynen zu untersuchen, um sich beispiellose funktionalisierte Benzolringe in hohen Erträgen zu leisten. Ammoniumpersulfat ist das Reagenz der Wahl und bringt bemerkenswerte Vorteile wie Stabilität und einfache Handhabung. Darüber hinaus vermitteln die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel und das Fehlen von Metallen der Methode mehr Nachhaltigkeit. Ein modifiziertes Aufarbeitungsverfahren, das den Einsatz von Trocknungsmitteln vermeidet, erhöht auch den Komfort des Protokolls. Die Reinigung der Produkte erfolgt nur mit einem Stöpsel aus Kieselsäure. Der Substratbereich ist derzeit auf terminale Alkyne und ungesättigte aliphatische Verbindungen beschränkt.

Einleitung

Funktionalisierte Benzole sind wohl die am häufigsten verwendeten Vorläufer stoffe in der synthetischen organischen Chemie^1,2. Sie sind im Mainstream von Pharmazeutika, Naturprodukten und funktionellen organischen Materialien. Es wurden leistungsfähige Ansätze für den Bau von polysubstituierten Benzolderivaten berichtet, und unter ihnen sind etablierte Methoden wie aromatische nucleophile oder elektrophile Substitution³, Kreuzkopplungsreaktionen⁴ und gerichtete Metallierung⁵ weit verbreitete Ansätze. Dennoch kann die weit verbreitete Anwendung dieser Strategien durch begrenzten Substratumfang, Überreaktion und Regioselektivität behindert werden.

Tandem-Zyklusreaktionen stellen eine sehr attraktive Alternative zu klassischen Methoden zum schnellen Bau funktionalisierter Benzole in atomökonomischer Weise^6,7,8dar. In diesem Rahmen stellen Benzanulationsreaktionen ein geeignetes Protokoll dar, um azyklische Bausteine effektiv in wertvolle Benzolskelette umzuwandeln. Diese Reaktionsklasse ist eine vielseitige Methodik mit einer Vielzahl von chemischen Rohstoffen, Mechanismen und experimentellen Bedingungen^9,10,11.

Ziel unserer Studie ist es, ein einfaches und praktisches Protokoll für eine Benzanulationsreaktion zu entwickeln, um noch nie dagewesene funktionalisierte Benzolringe zu erzeugen. Zu diesem Zweck haben wir uns auf den Weg gemacht, um eine metallfreie, persulfatvermittelte Benzannulation in Wasser zu erforschen, die billige chemische Rohstoffe verwendet .

Es lassen sich mehrere Vorteile gegenüber den in der Literatur berichteten Methoden aufarbeiten. Metallfreie Transformationen haben alle notwendigen Eigenschaften, um die Anforderungen an eine nachhaltige Entwicklung zu erfüllen. Um nur wenige zu nennen: Es besteht keine Notwendigkeit für eine kostspielige und herausfordernde Entfernung von Metallspuren aus den gewünschten Produkten; die Reaktionen sind weniger empfindlich auf Sauerstoff und Feuchtigkeit, was seine Manipulation erleichtert und der gesamte Prozess ist normalerweise weniger teuer¹². Persulfatsalze sind stabil, leicht zu handhaben und erzeugen nur Sulfat als Nebenprodukt, wodurch die Initiative für grüne Chemie zur Minimierung der Abfallverschmutzung¹³mit Schwung gefördert wird. Wasser gilt als geeignetes grünes Lösungsmittel für organische Reaktionen: Es ist ungiftig, nicht brennbar, hat einen sehr niedrigen Geruch und ist kostengünstig erhältlich. Auch wasserunlösliche organische Verbindungen können mit "auf Wasser"¹⁴ wässrige Suspensionen eingesetzt werden und diese einfachen synthetischen Protokolle haben im Laufe der Jahre immer mehr Aufmerksamkeit gewonnen.

Unsere optimierten Reaktionsbedingungen und das einfache Arbeits-/Reinigungsverfahren bieten Zugang zu mehreren funktionalisierten Benzolringen, die eine Fülle von Möglichkeiten zur weiteren Funktionalisierung bieten.

Protokoll

VORSICHT: Konsultieren Sie material safety data Sheets (MSDS) vor der Verwendung der Chemikalien in diesem Verfahren. Verwenden Sie geeignete persönliche Schutzausrüstung (PSA), einschließlich Schutzbrillen, Laborlack und Nitrilhandschuhe, da mehrere Reagenzien und Lösungsmittel giftig, ätzend oder entzündlich sind. Führen Sie alle Reaktionen in einer Dunstabzugshaube aus. Flüssigkeiten, die in diesem Protokoll verwendet werden, werden Micropipette übertragen.

1. Benzanulationsreaktion unter Verwendung von Alkynen und ungesättigten Verbindungen

1. 2,0 ml destilliertes Wasser in ein 15 ml-Teströhrchen (1 cm Durchmesser) mit Rührstab geben. Sequenziell Phenylacetylen (220 l, 2,00 mmol, 2,0 Äquiv.), 2-Cyclohexen-1-eins (96,8 ,L, 1,00 mmol, 1,0 Äquiv.) und Ammoniumpersulfat (1,5 ml einer frisch zubereiteten wässrigen Lösung 1,3 M, 2,00 mmol, 2 Äquiv.) hinzufügen.
2. Kappen Sie das Rohr mit einem Gummiseptum und setzen Sie eine Nadel hinein, um eventuelle Druckbildung während der Erwärmung zu vermeiden.
3. Das Rohr in einen Aluminium-Heizblock auf eine Kochplatte legen und bei 85 °C unter kräftigem Rühren (1150 U/min) 8 h erhitzen.
4. Um den Verlauf der Reaktion zu verfolgen, nehmen Sie ein 50-L-Aliquot des Reaktionsmediums und übertragen Sie es in eine 1,5 ml-konische Durchstechflasche. Fügen Sie der Durchstechflasche 50 l Ethylacetat hinzu und schütteln Sie sie. Sammeln Sie die organische Deckschicht mit einem Kapillarrohr und analysieren Sie sie per TLC.
   ANMERKUNG: Der Reaktionsfortschritt wird durch TLC überprüft, das das Verschwinden des ungesättigten Zusammengesetzten Flecks mit dem Aussehen des Produkts unter dem UV-Licht (254 nm) vergleicht. Die TLC-Analyse wird mit kieselsäurebeschichteten Glasplatten durchgeführt und mit 92:8 Hexanen/Ethylacetat entwickelt. R_f Werte: Phenylacetylen = 0,68; 2-Cyclohexen-1-ein = 0,23; Produkt 3e = 0,26.
   VORSICHT: Phenylacetylen und 2-Cyclohexen-1-eins sind entzündliche, akut toxische und leichte Reizstoffe. Ammoniumpersulfat ist ätzend und kann die Schleimhäute reizen.

2. Extraktionsarbeiten und Reinigung

1. Das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und Dem Reagenzglas Ethylacetat (1 ml) hinzufügen. Die Suspension ca. 1 min rühren und dann bei Raumtemperatur 1 min bei 2.336 g zentrifugieren. Entfernen Sie die organische Deckschicht mit einer Pasteur-Pipette und geben Sie sie in einen runden Bodenkolben. Wiederholen Sie diesen Schritt zweimal.
   HINWEIS: Der Zentrifugationsschritt vermeidet den Einsatz von Trocknungsmitteln und bricht problemlos jede eventuelle Emulsion.
2. Konzentrieren Sie die Lösung unter reduziertem Druck mit einem Rotationsverdampfer, um ein Rohöl zu erhalten.
3. 55 ml einer Mischung aus Hexan/Ethylacetat im Verhältnis 92:8 in einen Becker geben, der 7,5 g SiO₂ enthält (Porengröße 60 , 35-70 m Partikelgröße, für Dieblitzchromatographie). Rühren Sie den Kolben, um eine homogene Gülle zu erhalten. Die Gülle in eine Säule (40 mm Innendurchmesser) geben und die Säule verpacken, die das Lösungsmittel eluiert. Falls erforderlich, noch einmal alle Blasen aus der stationären Phase zu entfernen.
4. Lösen Sie das Rohöl in einer minimalen Menge an Ethylacetat auf und übertragen Sie diese Lösung dann auf die Säule. Mit dem gleichen 55 ml eines Gemischs 92:8 Hexane/Ethylacetat, elute das Material, sammeln die Säulenabwässer in Reagenzgläsern und folgen durch TLC, um das gewünschte reine Produkt zu erhalten.
5. Konzentrieren Sie die Lösung unter reduziertem Druck auf einen Rotationsverdampfer und entfernen Sie die letzten Flüchtigen unter Hochvakuum für mindestens 1 h. Analysieren Sie eine Probe des gereinigten Produkts mit CDCl₃.
   VORSICHT: Ethylacetat und Hexane sind entzündlich. SiO₂ Pulver ist ein Atemreiz.

Ergebnisse

Polysubstituiertes Benzol (3b, Abbildung 1) wurde mit unserem Protokoll als farbloses Öl (0,2741 g, 0,920 mmol, 92% Ausbeute) isoliert. Die Struktur und Reinheit kann in den ¹H und ¹³C NMR-Spektren in Abbildung 2 und Abbildung 3bewertet werden. Als diagnostische Signale für die Bildung des Produktes wurden Peaks für die aromatischen Protonen am zentralen Benzolring (8,37 und 7,72 ppm) verwen...

Diskussion

Die hier beschriebene Methode wurde als sehr einfaches und mildes Versuchswerk für die Synthese von polyfunktionalisierten Benzolen in Wasser¹⁵konzipiert. Unter unseren Bedingungen konnten wir durch den Einsatz von Ammoniumpersulfat hervorragende Erträge für die Produkte beobachten. Es sollte eine frisch zubereitete persulfatöse Lösung verwendet werden; Feste ammoniumpersulfat können jedoch auch ohne Ertragseinbußen eingesetzt werden. Die Aufmerksamkeit auf die Temperatur des Reaktionsmediu...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
Ammonium persulfate	Vetec	276
Chloroform-D, (D, 99.8%)	Sigma Aldrich	570699-50G
2-cyclohexen-1-one >95%	Sigma Aldrich	C102814-25ML
Ethyl Acetate, 99.9%	Synth	01A1010.01.BJ	ACS
Hexanes, 98.5%	Synth	01H1007.01.BJ	ACS
Phenylacetylene 98%	Sigma Aldrich	117706-25ML
Silica Gel (SiO2)	Fluka	60738-5KG	pore size 60 Å, 35-70 μm particle size
Thin-layer chromatography plates	Macherey-Nagel	818333	0.20 mm silica gel 60 with fluorescent indicator UV254