Sintesi efficiente dei Benzeni polifunzionalizzati nell'acqua attraverso la Benzannulation di composti insaturi e alchine

Riepilogo

Viene segnalata una benzangolazione senza metalli promossa dal persulfatto di composti e alchini insaturi nell'acqua verso la sintesi di benzene polifunzionalisti senza precedenti.

Abstract

Le reazioni di benzannulationi rappresentano un protocollo efficace per trasformare gli elementi costitutivi ciclici in scheletri di benzene strutturalmente variati. Nonostante gli approcci classici e recenti verso i benzeni funzionalizzati, nei metodi privi di metalli d'acqua rimane una sfida e rappresenta un'opportunità per espandere ancora di più l'insieme di strumenti utilizzati per sintetizzare composti di benzene poliasppi. Questo protocollo descrive una configurazione sperimentale operativamente semplice per esplorare la benzangolazione di composti e alchini insaturi per permettersi anelli di benzene funzionalisti senza precedenti in alti rendimenti. Il persulfato di ammonio è il reagente di scelta e offre notevoli vantaggi come stabilità e facilità di manovra. Inoltre, l'uso dell'acqua come solvente e l'assenza di metalli conferiscono maggiore sostenibilità al metodo. Una procedura di workup modificata che evita l'uso di agenti di essiccazione aggiunge anche comodità al protocollo. La purificazione dei prodotti viene eseguita utilizzando solo una spina di silice. L'ambito del substrato è attualmente limitato agli alchini terminali e ai composti alipatici insaturi.

Introduzione

I benzeni funzionalizzati sono probabilmente i precursori più impiegati nella chimica organica sintetica^1,2. Essi figurano nella maggior parte dei prodotti farmaceutici, prodotti naturali e materiali organici funzionali. Sono stati riportati approcci potenti per la costruzione di derivati del benzene poliasppi e, tra questi, metodi consolidati come sostituzione nucleophilica o elettrofila aromatica³, le reazioni di accoppiamento incrociato⁴ e la metallizzazione diretta⁵ sono approcci prevalenti. Tuttavia, l'applicazione diffusa di queste strategie può essere ostacolata da limitate possibilità di substrato, eccessiva reazione e regiosesia.

Le reazioni di ciclizzazione Tandem rappresentano un'alternativa molto interessante ai metodi classici per la costruzione rapida di benzene funzionalizzati in modo atom-economico^6,7,8. All'interno di questo quadro, le reazioni di benzannulation rappresentano un protocollo adatto per trasformare efficacemente gli elementi costitutivi aciciclici in preziosi scheletri di benzene. Questa classe di reazione è una metodologia versatile con una varietà di materie prime chimiche, meccanismi e condizioni sperimentali^9,10,11.

L'obiettivo del nostro studio è quello di sviluppare un protocollo semplice e pratico per una reazione di benzannazione per generare anelli di benzene funzionalizzati senza precedenti. A tal fine, abbiamo deciso di esplorare una benzannazione mediata senza metalli e persofato in acqua che impiega materie prime chimiche a basso costo (aumento di composti e alchine, composti insaturi e alkynes).

Si possono sottolineare diversi vantaggi rispetto ai metodi riportati nella letteratura. Le trasformazioni senza metalli hanno tutti gli attributi necessari per soddisfare i requisiti di sviluppo sostenibile. Solo per citarne alcuni, non è necessario la rimozione costosa e impegnativa delle quantità di tracce metalliche dai prodotti desiderati; le reazioni sono meno sensibili all'ossigeno e all'umidità rendendo la sua manipolazione più facile e il processo complessivo è normalmente meno costoso¹². I sali di Persulfato sono stabili, facili da maneggiare e generare solo solfato come sottoprodotto, aggiungendo così slancio all'iniziativa chimica verde per ridurre al minimo l'inquinamento da rifiuti¹³. L'acqua è considerata un solvente verde adatto per le reazioni organiche: è non tossico, non infiammabile, ha un odore molto basso ed è disponibile a basso costo. Anche i composti organici insolubili in acqua possono essere impiegati utilizzando¹⁴ sospensioni acquose "sull'acqua" e questi semplici protocolli sintetici hanno guadagnato sempre più attenzione nel corso degli anni.

Le nostre condizioni di reazione ottimizzate e la semplice procedura di workup/purificazione forniscono l'accesso a diversi anelli di benzene funzionalizzati che offrono una ricchezza di opportunità per un'ulteriore funzionalizzazione.

Protocollo

AVVISO: Consultare le schede tecniche di sicurezza dei materiali (MSDS) prima dell'uso delle sostanze chimiche in questa procedura. Utilizzare adeguate attrezzature di protezione personale (PPE), tra cui occhiali di sicurezza, un camice da laboratorio e guanti nitrile poiché diversi reagenti e solventi sono tossici, corrosivi o infiammabili. Eseguire tutte le reazioni in una cappa di fumi. I liquidi utilizzati in questo protocollo vengono trasferiti in micropipetta.

1. Reazione di Benzannulation che impiega alchine e composti insaturi

1. Aggiungere 2,0 mL di acqua distillata a una provetta da 15 mL (di 1 cm di diametro) contenente una barra di stir. In sequenza, aggiungere fenililetylene (220 , 2,00 mmol, 2,0 equiv.), 2-cyclohexen-1-one (96,8 LL, 1,00l, 1,0 equiv.) e ammonium persulfat (1,5 mL di una soluzione acquosa appena preparata 1,3 M, 2.000 equiv.) e ammonio permmota.
2. Far capo voltare il tubo utilizzando un setto di gomma e inserire un ago in esso per evitare l'eventuale accumulo di pressione durante il riscaldamento.
3. Posizionare il tubo in un blocco di riscaldamento in alluminio su una piastra calda e riscaldarlo a 85 gradi centigradi sotto agitazione vigorosa (1150 giri/min) per 8 h.
4. Per seguire l'avanzamento della reazione, prendere un 50 l-aliquota del mezzo di reazione e trasferirlo in una fiala conica da 1,5 mL. Aggiungere 50 l di acetato di etilo nella fiala e agitarlo. Raccogliere lo strato superiore organico con un tubo capillare e analizzarlo da TLC.
   NOTA: L'avanzamento della reazione è controllato da TLC confrontando la scomparsa del punto composto insaturi di z con l'aspetto del prodotto sotto la luce UV (254 nm). L'analisi TLC viene eseguita con lastre di vetro rivestite in silice e sviluppate con 92:8 exane/acetato etilico. Valori di R_f: fenilecetillene - 0,68; 2 ciclixo-1-uno - 0,23; prodotto 3e - 0,26.
   ADE': Phenylacetylene e 2-cyclohexen-1-one sono irritabili infiammabili, acutamente tossici e lievi. Il persulfato di ammonio è corrosivo e può irritare le membrane mucose.

2. Lavori di estrazione e purificazione

1. Raffreddare la miscela di reazione a temperatura ambiente e aggiungere l'acetato di etiliato (1 mL) alla provetta. Mescolare la sospensione per ca. 1 min e poi centrifugare la sospensione a 2.336 - g a temperatura ambiente per 1 min. Rimuovere lo strato superiore organico utilizzando una pipetta Pasteur e trasferirlo in una fiaschetta inferiore rotonda. Ripetere questo passaggio due volte.
   NOTA: La fase di centrifugazione evita l'uso di agenti di essiccazione e rompe facilmente qualsiasi emulsione finale.
2. Concentrare la soluzione sotto pressione ridotta utilizzando un evaporatore rotante per ottenere un petrolio greggio.
3. Aggiungere 55 mL di una miscela di esanei/acetato etilico al rapporto di 92:8 in un Becker contenente 7,5 g di SiO₂ (dimensione del poro 60 , 35-70 m di dimensione delle particelle, per la cromatografia flash). Mescolare il pallone per ottenere un liquame omogeneo. Trasferire il liquame in una colonna (40 mm di diametro interno) e imballare la colonna eluindo il solvente. Se necessario, eluire ancora una volta per rimuovere eventuali bolle dalla fase stazionaria.
4. Sciogliere il petrolio greggio in una quantità minima di acetato di etilismo, quindi trasferire questa soluzione nella colonna. Utilizzando gli stessi 55 mL di una miscela 92:8 exanes/acetato etilico, eluire il materiale, raccogliendo la colonna effluent in provette e seguendo da TLC per ottenere il prodotto puro desiderato.
5. Concentrare la soluzione sotto pressione ridotta su un evaporatore rotante e rimuovere le sostanze volatili finali sotto vuoto elevato per almeno 1 h. Analizzare un campione del prodotto purificato di ¹H e ¹³C NMR utilizzando CDCl₃.
   AVVISO: L'acetato di etiliato e gli esanei sono infiammabili. SiO₂ polvere è un irritante respiratorio.

Risultati

Il benzene polisostituito (3b, Figura 1) è stato isolato come olio incolore (0,2741 g, 0,920 mmol, 92% di rendimento) utilizzando il nostro protocollo. La struttura e la purezza possono essere valutate negli spettri ^{NMR 1}H e ¹³C presentati nella Figura 2 e nella Figura 3. I picchi per i protoni aromatici sull'anello centrale del benzene , ovvero 8,37 e 7,72 ppm, sono stati utilizzati come segn...

Discussione

Il metodo riportato qui è stato progettato per essere una configurazione sperimentale molto semplice e mite per la sintesi di benzeni polifunzionalizzati nell'acqua¹⁵. Nelle nostre condizioni abbiamo potuto osservare ottime rese per i prodotti attraverso l'uso di persulfato di ammonio. Dovrebbe essere utilizzata una soluzione acquisiva persulfata appena preparata; tuttavia, il persulfato di ammonio solido può anche essere impiegato senza perdita di resa. L'attenzione alla temperatura del mezzo d...

Materiali

Name	Company	Catalog Number	Comments
Ammonium persulfate	Vetec	276
Chloroform-D, (D, 99.8%)	Sigma Aldrich	570699-50G
2-cyclohexen-1-one >95%	Sigma Aldrich	C102814-25ML
Ethyl Acetate, 99.9%	Synth	01A1010.01.BJ	ACS
Hexanes, 98.5%	Synth	01H1007.01.BJ	ACS
Phenylacetylene 98%	Sigma Aldrich	117706-25ML
Silica Gel (SiO2)	Fluka	60738-5KG	pore size 60 Å, 35-70 μm particle size
Thin-layer chromatography plates	Macherey-Nagel	818333	0.20 mm silica gel 60 with fluorescent indicator UV254