基于高通量方法的等网状Al（III）膦酸盐基金属有机骨架化合物的发现与合成优化

摘要

靶向合成新的金属有机框架（MOFs）是困难的，它们的发现取决于化学家的知识和创造力。高通量方法可以快速有效地探索复杂的合成参数场，从而加快寻找晶体化合物和识别合成和结构趋势的过程。

摘要

高通量（HT）方法是快速有效地筛选合成参数和发现新材料的重要工具。本手稿描述了使用 HT 反应器系统从溶液中合成金属有机骨架 （MOF），从而发现了各种基于 PHOFs，其组成为 [Al 2 H 12-x（PMP）₃]Cl_x∙6H₂O （H₄PMP = N，N'-哌嗪双（亚甲基膦酸）），表示为 Al-CAU-60-xHCl，含三价铝离子。这是在溶剂热反应条件下通过系统筛选接头与金属的摩尔比和反应混合物的pH值对产物形成的影响来实现的。HT研究方案包括六个步骤：a）HT方法中的合成计划（DOE =实验设计），b）加样和使用内部开发的HT反应器，c）溶剂热合成，d）使用内部开发的过滤模块进行合成检查，e）通过HT粉末X射线衍射表征，以及f）数据评估。HT方法首先用于研究酸度对产物形成的影响，导致Al-CAU-60∙xHCl（x = 4或6）的发现。

引言

金属有机骨架（MOF）是多孔的结晶化合物，其结构由含金属节点组成，如金属离子或金属氧簇，它们通过有机分子（^{接头）连接}1。通过改变含金属节点和接头，可以获得具有广泛性质的各种化合物，因此^{在不同领域具有}潜在的应用1。

材料的稳定性对其应用很重要^1,2,3。因此，含有三价或四价金属离子（如Al 3+、Cr³+、Ti 4+或Zr⁴⁺）的MOF与羧酸²或膦酸盐⁴接头分子一直是许多研究的重点^5,6,7。除了直接合成稳定的MOFs外，通过合成后改性以及复合材料的形成来提高稳定性^{也是一个感兴趣的领域}2。与基于羧酸盐的MOFs相比，基于膦酸盐的MOFs较少被^报道8。一个原因是与-CO₂^-基相比，CPO₃^2-基团具有更高的配位灵活性，这通常会导致致密结构的形成和更大的结构多样性8,9,10,11。此外，膦酸通常必须合成，因为它们在市场上很少有。虽然一些金属膦酸盐表现出优异的化学稳定性¹⁰，但系统地获取等网状金属膦酸盐MOFs，允许调整性能，仍然是一个高度相关的话题^12,13。已经研究了合成多孔金属膦酸盐的不同策略，例如将缺陷掺入其他致密层中，例如，通过用磷酸盐配体^部分替换膦酸盐^4,14。然而，由于缺陷结构的可重复性差，并且孔隙不均匀，因此已经开发了其他策略。近年来，使用空间要求高或正交化的膦酸作为接头分子已成为制备多孔金属膦酸盐4,8,10,11,13,15,16,17,18的合适策略。.然而，多孔金属膦酸盐的通用合成路线尚未被发现。因此，金属膦酸盐的合成往往是一个试错的过程，需要研究许多合成参数。

反应系统的参数空间包括化学和工艺参数，可以很大¹⁹.它由诸如起始材料类型（金属盐）、起始材料的摩尔比、用于调节pH的添加剂、调节剂、溶剂类型、溶剂混合物、体积、反应温度、时间等参数组成^19,20。适量的参数变化很容易导致数百个单独的反应，因此需要仔细考虑的合成计划和精心选择的参数空间。例如，使用接头与金属的六摩尔比（例如，M：L = 1：1,1：2，...到1：6）和四种不同浓度的添加剂并保持其他参数不变，已经导致6 x 4 = 24次实验。使用四种浓度、五种溶剂和三种反应温度需要进行 24 次实验 60 次，产生 1,440 次单独的反应。

高通量（HT）方法基于小型化，并行化和自动化的概念，其程度取决于要解决的科学问题^19,20。因此，它们可用于加速多参数系统的研究，是发现新化合物以及合成优化的理想工具^19,20。HT方法已成功应用于不同领域，从药物发现到材料科学²⁰。它们还被用于研究溶剂热反应中的多孔材料，例如沸石和MOF，最近总结了²⁰。用于溶剂热合成的典型HT工作流程包括六个步骤（图1）19,20,21：a）选择感兴趣的参数空间（即实验设计[DOE]），可以手动或使用软件完成;b） 将试剂加入容器中;c）溶剂热合成;d） 隔离和病情检查;e）表征，通常用粉末X射线衍射（PXRD）完成;和f）数据评估，然后再次进行第一步。

通过使用多盘在溶剂热反应中实现并行化和小型化，通常基于生物化学和药学中最常用的成熟的 96 孔板格式 19,20,22,23。已经报道了各种反应堆设计，几个小组已经建造了自己的反应堆^19,20。反应器的选择取决于感兴趣的化学体系，特别是反应温度、（自生）压力和反应器稳定性^19,20。例如，在沸石咪唑酸盐框架（ZIFs）的系统研究中，Banerjee等人。²⁵使用96孔玻璃板格式进行9600多次反应²⁴。对于溶剂热条件下的反应，Stock组^19,20描述了定制的聚四氟乙烯（PTFE）嵌段或具有²⁴或48个独立PTFE插入件的多压罐。例如，它们通常用于合成金属羧酸盐和膦酸盐。因此，Reinsch等人。25报告了该方法在多孔铝MOFs领域的优势 ²⁵.内部制造的HT反应器系统（图2）允许同时研究24或48个反应，包含总体积分别为2.655 mL和0.404 mL的PTFE插入物（图2A，B）。通常，分别使用不超过 1 mL 或 0.1 mL。虽然这些反应器用于传统烤箱，但据报道，使用SiC块和小型玻璃容器的微波辅助加热也有报道²⁶。

研究的自动化可以节省时间并提高可重复性，因为人为因素的影响最小化²⁰.自动化的使用程度差异很大^19,20。全自动商业系统，包括移液20或称重功能²⁰，是已知的。最近的一个例子是使用液体处理机器人来研究ZrMOF，由Rosseinsky²⁷小组报告。PXRD可以使用配备xy载物台的衍射仪进行自动分析。在另一个示例中，使用酶标仪筛选固态催化剂，主要是MOF，用于HT筛选神经毒剂降解²⁸。样品可以在一次运行中表征，而无需手动更改样品或位置。自动化不能消除人为错误，但它降低了发生人为错误的可能性^19,20。

理想情况下，HT 工作流程中的所有步骤都应在并行化、小型化和自动化方面进行调整，以消除可能的瓶颈并最大限度地提高效率。但是，如果无法完全建立HT工作流程，则采用选定的步骤/工具进行自己的研究可能会有所帮助。使用多组分进行24个反应在这里特别有用。本研究（以及其他）中使用的内部制造设备的技术图纸是首次发布的，可以在补充文件1，补充文件 2， 补充文件3和 补充文件4中找到。

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研究方案

在该协议中，描述了化学系统的HT研究以发现新的晶体材料，以Al-CAU-60²⁹ 为例。

1. 实验设计

注意：第一步是制定合成计划，这需要了解反应器设置（图2）、反应物和所用溶剂。该合成计划程序适用于在特定的温度-时间程序下执行24或48个反应，其中使用内部制造的钢制多压罐一次执行24个反应（图2A）或48个反应（图2B）。反应器是内部制造的PTFE插件，使用的试剂/溶剂体积为1 mL（PTFE反应器，用于在钢制多釜中进行24个反应）或100 μL（PTFE反应器，用于在钢制多釜中进行48个反应）。反应堆设置的技术图纸可分别在补充 文件1 和 补充文件2 中找到。

1. 首先，确定要调查的参数空间。因此，要决定初始反应次数、金属源和接头分子，以及添加剂和溶剂的使用。
   1. 对于所选的Al-CAU-60示例，使用AlCl₃∙6H₂O作为金属源和 N，N′-哌嗪-双（亚甲基膦酸）（H₄PMP）作为接头分子进行24次反应。此外，使用NaOH和HCl的水溶液作为添加剂来研究反应混合物的pH值对产物形成的影响。
      注意：参数的选择通常基于已发布的合成程序或基于基本化学知识的原理。然而，为了成功发现新材料，应应用更广泛的反应参数变化（即，应考虑反应参数的一定程度的多样性）。要改变的参数数量和变化的类型可以基于不同的原理。在最简单的形式中，一次只能更改一个参数。例如，固定的金属盐浓度与不同的接头分子浓度相结合，可用于研究不同的接头与金属比率。然而，研究也可以使用不同摩尔比的接头与金属和其它溶剂或添加剂。在仅使用溶液的情况下，可访问的参数空间受到起始材料溶解度（量和溶剂类型）的限制²¹.固体的计量扩展了可访问的参数空间²⁰。
2. 指定参数空间。为此，选择并计算起始材料的数量（摩尔比）和溶剂体积。
   1. 对于所选的Al-CAU-60示例，在4：1和0.3：1之间改变H₄PMP与Al³⁺的摩尔比，分六个步骤：4：1,3：1,2：1,1：1,0.5：1,0.3：1。以不同的添加比例进行所有六种合成;研究 NaOH 与 Al 3+ 的摩尔比 （1：1） 和 HCl 与 Al³⁺ 的两种摩尔比（20：1 和 40：1），以及不含任何添加剂的摩尔比。使用电子表格计算所需的起始材料数量，可在附加信息中找到。

2. 加料和溶剂热合成

1. 按照制备试剂储备溶液的标准方案，在通风橱中制备储备溶液。
   注意：H₄PMP、AlCl₃∙6 H₂O、HCl 和 NaOH 是腐蚀性物质，接触时会导致严重的皮肤灼伤和眼睛损伤。使用这些物质时，请穿戴个人防护设备。
   1. 对于所选的Al-CAU-60示例，请根据支持信息中的电子表格（补充表1）制备以下试剂：浓度为10mol/L的盐酸溶液，浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液和浓度为1mol/L的AlCl₃∙6H₂O溶液。
      注意：产物形成还取决于添加试剂的聚集状态。对于固体，由于溶解速率，粒径可能会产生影响。应在研究开始时决定是否使用固体或溶液以进行系统评估。
2. 将圆盘插入样品板（图3A）。
3. 将试剂、添加剂和溶剂转移到 PTFE 插入物中（图 3B）。
   1. 对于所选的Al-CAU-60示例，首先将接头H₄PMP作为固体添加到PTFE插入物中，然后根据支持信息中电子表格中计算的值，用移液器加入氯化铝溶液，软化水和添加剂溶液（NaOH或HCl）（补充表1）。
      注意：PTFE嵌件的填充顺序也会影响产品形成;因此，应提前选择起始材料的顺序，并在整个研究中保持相同，以便进行系统评估。
4. 将填充的PTFE插件插入样品板。
5. 标记反应器的接地板，以便以后识别PTFE插件。将带有填充PTFE插件的样品板插入反应器的接地板（图3C）。
6. 准备两张PTFE板（厚度为0.1毫米）以覆盖样品板。
7. 将PTFE片放在样品板上（图3D）。
8. 确保PTFE板正确定位并使用导销（图3E）安装顶板，添加螺钉，然后用手拧紧。
9. 例如，借助机械或液压机（图4A）密封初始封闭的反应器，使其足够远，使弹簧加载的压力件仍有2毫米的自由空间（图4B）。然后，再次用手拧紧螺钉（图4C）。请注意，过度拧紧会损坏（弯曲）多盘。
10. 将多盘灭菌器放入可编程强制对流烤箱（图4D），然后设置并启动选定的温度时间程序。建议使用对流烤箱以确保均匀加热。
    1. 对于Al-CAU-60的发现，设置以下温度-时间-程序：在12小时内将烤箱加热至160°C，保持目标温度36小时，并在12小时内冷却至室温（RT）。
       注意：温度-时间程序的选择会影响产品形成³⁰。这包括形成的相，但更常见的是晶体尺寸和形态³⁰。

3. 隔离和病情检查

1. 当温度达到室温时，从烤箱中取出多盘。
2. 例如，将多盘夹放在机械或液压机中，轻轻压缩，直到可以用手松开螺钉（图5A）。
3. 将多压罐放入通风橱中并拆下反应器的顶板，然后取下PTFE板并从反应器的接地板上取下带有PTFE插件的样品板（图5B）。
4. 检查PTFE嵌件并检查晶体（图5C）。如果存在，请将其中一些与一些母液一起分离。
5. 接下来，组装内部高通量过滤块（图 6A）：通过两个清洗瓶将过滤器块连接到真空泵，并将两张滤纸放在两个硅胶密封垫之间，过滤器块中具有相应的凹槽（图 6B-D）。将PTFE填充块放在顶部，确保适当的凹槽与密封垫和过滤器块匹配（图6E）。使用夹紧框架拧紧各层，该夹紧架由四个双头螺栓固定到位。要正确密封设备，请在双头螺栓上使用翼形螺母并用手拧紧（图 6F）。
   注意：过滤块的技术图纸显示在支持信息中（补充文件 3）。如果没有过滤器块，也可以单独过滤产品。
6. 关闭填充块中不用塞子填充的凹槽（图6F）。
   1. 在该过程的后期，密封已经排干的凹槽。这使得其他井也可以排水。
7. 打开膜式真空泵并将其设置为将泵送至最佳真空（5-12 mbar）的模式。
8. 使用一次性移液器，将PTFE插入物的内容物转移到填充块的指定孔中（图7A）。
   注意：如果使用有害溶剂（例如二甲基甲酰胺），则应在以下步骤中用乙醇或其他毒性较小且挥发性较大的溶剂清洗产品，以减少与有害物质的接触。
9. 在所有插入物为空后，再次寻找晶体并隔离它们（如果有）（图7B）。注意：建议使用光学显微镜，可以使用不同的放大倍率来确定微晶的大小。
10. 排空所有孔后，小心地拆卸过滤块（图7C）。
11. 滤纸上现在有一个所谓的“产品库”（图7D）。
12. 通过让产品库在通风橱中风干来干燥产品库;在无毒无腐蚀性溶剂的情况下，PXRD测量可以使用湿产品进行。

4. 表征

注意：为了发现新的晶体化合物，获得的产品通过HT-PXRD表征。鉴定新的晶相并用于进一步表征。使用粉末X射线衍射仪遵循标准程序，可在操作手册中找到。也可以使用标准的粉末X射线衍射仪，这使得表征更加繁琐。

1. 将产品库放在两块金属板（底板和盖板; 图7E 和 补充文件4），使板中的凹槽与产品位置相匹配，以便通过PXRD进行检查。小心地对齐板并用两个螺钉固定它们（图7F）。
2. 将产品库插入衍射仪的样品架（图8A，B）。
   注意：其他样品架可能需要不同的支架。有关详细信息，请参阅用户手册。
3. 小心地将装载的样品架放入衍射仪的xy载物台并关闭仪器（图8C）。
4. 衍射仪通过WinX^POW软件³¹进行控制。在衍射仪控制窗口中，通过单击范围菜单并选择扫描模式来设置测量模式。将打开一个新窗口;在这里，选择扫描模式：传输，PSD模式：移动，扫描类型：2Theta和Omega模式：固定并确认对话框。
5. 要设置测量参数，请单击“范围”菜单并选择“扫描范围”。
   1. 将打开一个新窗口;在这里，点击 加 图标并通过双击它来编辑出现的标准设置。
   2. 要表征产品库，请使用以下设置对每个样品进行短短的 4 分钟测量：（a） 2Theta（开始、结束）：2、47 、（b） 步骤： 1.5、（c） 时间/PSD 步骤：2、（d） 欧米茄：0。 确认两个对话框。
6. 要选择要在xy载物台上测量的样品，请单击“ 范围 ”菜单，然后选择 “扫描使用情况”。
   1. 将打开一个新窗口;在这里，将 扫描用法 设置为 多个样本并 选中选项 个别范围/文件.
   2. 接下来，单击按钮 范围/文件;将打开一个具有 48 个可选样品位置的新窗口 （“HT_Editor”）。通过单击按下“控制”键的位置，选择样品板上有样品的所有位置。
   3. 要激活位置，请使用右键单击 测量样本。确认两个对话框。
7. 通过单击菜单中的“文件”来保存 文件 ，然后选择 “另存为”。选择目录和文件名后，单击 “保存 ”按钮。
8. 通过单击菜单中的“测量”开始测量，然后选择第一个条目“数据收集”。将打开一个新窗口;单击“确定”按钮开始测量。
   注意：衍射仪的默认设置和校准程序应取自用户手册。测量参数的选择（扫描角度、步长、每个扫描步骤的时间）还取决于材料的密度、衍射原子的重量等，并且可能需要进行调整。如果形成过多的样品并使用重元素，则X射线的吸收可能是一个问题。

5. 数据评估

注意：内部程序用于评估数据;其他程序是可以想象的。PXRD数据以“.raw”文件格式获得。要评估其他软件中的衍射图，必须将此文件格式转换为“.xyd”文件格式。

1. 打开 WinX^POW 软件³¹.要打开粉末 X 射线衍射图，请使用“原始数据”菜单并选择“原始数据处理”。将打开一个新窗口。
2. 单击图标 批量打开 并通过 添加文件.选择所有文件后，单击“打开”并单击“确定”进行确认。
3. 通过单击 范围并选择 适应强度，将 强度归一化为最大值 10,000;将打开一个新窗口。选择选项 归一化强度到最大 Int. 并写入 10000。单击“ 确定”。
   注意：WinX^POW软件³¹ 在数据更改时覆盖原始数据;确保处理数据的副本。
4. 通过“导出”图标 以 适合评估程序的文件格式 导出 文件。选择一个输出目录并使用 X/Y 文件格式。单击“ 确定 ”完成导出。
5. 在合适的程序中以堆叠或分离的视图显示 PXRD 数据。通过检查反射次数、半宽（半宽全宽 [FWHM]）和信噪比来确定最结晶的产品。
   注意：对于第一次分析，也可以使用具有图形子例程和搜索和匹配功能的WinX^POW软件³¹ 。

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结果

PXRD 数据如图 9 所示。对于第一次评估，获得的结果与所研究参数空间的综合参数相关联。该研究使用六种不同的连接剂与金属的摩尔比和四种不同的NaOH / HCl与Al³⁺的摩尔比进行。通过将此信息与获得的PXRD数据（图9）相关联，可以看出低结晶度的产物是从摩尔比为1：1的NaOH：Al³⁺ （A1至A6系列）和不含NaOH或HCl（C1至C6系列）的情况下合成?...

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讨论

由于HT方法的复杂性，以下各节将讨论各个步骤和方法本身。第一部分介绍了HT工作流程的每个工作步骤的关键步骤（图1），可能的修改以及技术的局限性（如果适用）。最后，还进行了一般性讨论，包括HT方法相对于现有方法和未来应用的重要性。

在HT工作流程的第一步，即DOE，人们必须为研究选择相关参数，以获得有关某个实验的最大信息，因为“?...

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材料

Name	Company	Catalog Number	Comments
AlCl3·6H2O	Grüssing	N/A	99%
Filter block for filtration of max. 48 reaction mixtures	In-house made	N/A	Technical drawings in the supplementary files
Hydrochloric acid	Honeywell	258148	Conc. 37 %, p.a.
Multiclaves with 24 individual Teflon inserts	In-house made	N/A	Technical drawings in the supplementary files
N,N ‘-piperazine bis(methylenephosphonic acid	Prepared by coworkers	N/A	H4PMP,  Prepared by coworkers with the method reported by Villemin et al.: D. Villemin, B. Moreau, A. Elbilali, M.-A. Didi, M.’h. Kaid, P.-A. Jaffrès, Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2010, 185, 2511.
Sample Plate for PXRD	In-house made	N/A	Technical drawings in the supplementary files
Sodium hydroxide	Grüssing	N/A	99%
Stoe Stadi P Combi	STOE	Stadi P Combi	Cu-Kα1 radiation (λ = 1.5406 Å); transmission geometry; MYTHEN2 1K detector; opening angle 18°; curved  monochromator; xy-table
Forced convection oven	Memmert	UFP400