ハイスループット法を用いた等網状Al(III)ホスホネート系金属有機骨格化合物の発見と合成最適化

要約

新しい金属有機構造体(MOF)の標的合成は困難であり、その発見は化学者の知識と創造性に依存しています。ハイスループット法により、複雑な合成パラメータフィールドを迅速かつ効率的に探索できるため、結晶性化合物を見つけ、合成および構造の傾向を特定するプロセスが加速されます。

要約

ハイスループット(HT)メソッドは、合成パラメータの迅速かつ効率的なスクリーニングと新材料の発見のための重要なツールです。この原稿は、HTリアクターシステムを用いた溶液からの金属有機構造体(MOF)の合成について説明し、その結果、3価のアルミニウムイオンを含む、x = 4、6、Al-CAU-60-xHClと表記される組成[Al 2 H_12-x(PMP)3]Cl_x∙6H₂O(H₄PMP = N,N '-ピペラジンビス(メチレンホスホン_酸))のさまざまなホスホン酸ベースのMOFを発見しました。これは、金属に対するリンカーのモル比および生成物形成に対する反応混合物のpHの影響を系統的にスクリーニングすることにより、ソルボサーマル反応条件下で達成された。HT調査のプロトコルには、a)HT方法論内での合成計画(DOE =実験計画)、b)自社開発のHTリアクターの投与と作業、c)ソルボサーマル合成、d)自社開発のろ過ブロックを使用した合成ワークアップ、e)HT粉末X線回折による特性評価、およびf)データの評価の6つのステップが含まれます。HT法は、生成物形成に対する酸性度の影響を研究するために最初に使用され、Al-CAU-60∙xHCl(x = 4または6)の発見につながりました。

概要

金属有機骨格(MOF)は、金属イオンや金属-酸素クラスターなどの金属含有ノードで構成され、有機分子(リン^{カー)によって}接続された多孔質の結晶性化合物です1。金属含有ノードとリンカーを変えることにより、幅広い特性を示すさまざまな化合物が得られるため、さまざまな分野での応用が期待できます¹。

材料の安定性は、その用途にとって重要です^1,2,3。したがって、カルボン酸塩²またはホスホネート⁴リンカ分子を有する、^Al3+、^Cr3+、Ti4+、または^Zr4+などの3価または4価の金属イオンを含むMOFは、多くの研究の焦点となっている5,6,7。安定なMOFの直接合成に加えて、合成後の修飾による安定性の向上や複合材料の形成も関心のある分野です²。ホスホネートベースのMOFは、カルボキシレートベースのMOFと比較して報告頻度が低い^8。1つの理由は、−_CO2−基と比較して_CPO3²⁻基の配位柔軟性が高いことであり、これはしばしば密な構造の形成およびより大きな構造多様性をもたらす8,9,10,11。さらに、ホスホン酸は市場で入手することはめったにないため、合成する必要があることがよくあります。一部の金属ホスホン酸塩は並外れた化学的安定性を示しますが¹⁰、特性の調整を可能にする等網状金属ホスホン酸MOFへの体系的なアクセスは、依然として関連性の高いトピックです^12,13。多孔性金属ホスホネートの合成のための異なる戦略が、例えばホスホネートをリン酸配位子で部分的に置換することによって、そうでなければ緻密な層に欠陥を組み込むなど、研究されてきた^4,14。しかし、欠陥のある構造の再現性が低く、細孔が均一ではないため、他の戦略が開発されています。近年、リンカ分子としての立体的に要求の厳しいまたは直交化されたホスホン酸の使用は、多孔質金属ホスホン酸塩⁴、^8、10、11、13、15、16、^17、18の調製のための適切な戦略として浮上している.しかしながら、多孔質金属ホスホン酸塩の普遍的な合成経路はまだ発見されていない。その結果、金属ホスホン酸塩の合成はしばしば試行錯誤のプロセスであり、多くの合成パラメータの調査が必要です。

反応系のパラメータ空間は、化学的およびプロセスパラメータを含み、膨大であり得る¹⁹。これは、出発物質の種類(金属塩)、出発物質のモル比、pH調整のための添加剤、モジュレーター、溶媒の種類、溶媒混合物、容量、反応温度、時間などのパラメータで構成されています^19,20。適度な数のパラメータ変動は、数百の個別の反応を容易に引き起こす可能性があり、慎重に検討された合成計画と適切に選択されたパラメータスペースが必要になります。たとえば、リンカーと金属の6つのモル比を使用した簡単な研究(たとえば、M:L = 1:1、1:2、...1:6まで)および添加剤の4つの異なる濃度を維持し、他のパラメータを一定に保つと、すでに6 x 4 = 24の実験につながります。4つの濃度、5つの溶媒、および3つの反応温度を使用すると、24回の実験を60回行う必要があり、1,440回の個別の反応が得られます。

ハイスループット(HT)法は、小型化、並列化、自動化の概念に基づいており、対処されている科学的問題に応じてさまざまな程度で^19,20。そのため、マルチパラメータシステムの調査を加速するために使用でき、新しい化合物の発見や合成の最適化に理想的なツールです^19,20。HT法は、創薬から材料科学に至るまで、さまざまな分野で成功裏に使用されています²⁰。また、最近要約されているように、ソルボサーマル反応におけるゼオライトやMOFなどの多孔質材料の調査にも使用されています²⁰。ソルボサーマル合成の典型的なHTワークフローは、6つのステップ(図1)19,20,21で構成されています:a)目的のパラメータ空間の選択(すなわち、実験計画法[DOE])、手動またはソフトウェアを使用して行うことができます。b)容器への試薬の投与;c)ソルボサーマル合成;d)隔離と後処理。e)通常、粉末X線回折(PXRD)で行われる特性評価。f)データ評価、その後に再びステップ1が続きます。

並列化と小型化は、多くの場合、生化学および薬局で最も一般的に使用される確立された96ウェルプレートフォーマットに基づいて、マルチクレーブを使用してソルボサーマル反応で達成されます19,20,22,23。さまざまな原子炉の設計が報告されており、いくつかのグループが独自の原子炉を建設しています^19,20。反応器の選択は、対象の化学系、特に反応温度、(自家)圧力、および反応器の安定性に依存する^19、20。例えば、ゼオライトイミダゾレートフレームワーク(ZIF)の体系的研究では、Banerjeeら。²⁵は96ウェルガラスプレートフォーマットを使用して9600以上の反応を行った²⁴。ソルボサーマル条件下での反応については、カスタマイズされたポリテトラフルオロエチレン(PTFE)ブロック、または24または48の個別のPTFEインサートを備えたマルチクレーブが、とりわけストックグループ^19,20によって説明されています。それらは、例えば、金属カルボン酸塩およびホスホネートの合成において日常的に使用されている。そのため、ラインシュら。²⁵は、多孔質アルミニウムMOFの分野における方法論の利点を報告した²⁵。24または48の反応を同時に研究できる社内製のHTリアクターシステム(図2)には、それぞれ総容量2.655 mLおよび0.404 mLのPTFEインサートが含まれています(図2A、B)。通常、それぞれ1 mLまたは0.1 mL以下が使用されます。これらの反応器は従来のオーブンで使用されていますが、SiCブロックと小さなガラス容器を使用したマイクロ波支援加熱も報告されています²⁶。

研究の自動化は、人的要因の影響が最小限に抑えられるため、時間の節約と再現性の向上につながります²⁰。自動化がどの程度使用されているかは大きく異なります^19,20。ピペッティング20または重み付け能力²⁰を含む完全に自動化された商用システムが公知である。最近の例は、Rosseinsky²⁷のグループによって報告されたZrMOFを研究するための液体処理ロボットの使用です。xyステージを備えた回折計を用いたPXRDによる自動分析が可能です。別の例では、プレートリーダーを使用して、神経ガス分解のHTスクリーニングのために、固体触媒、主にMOFをスクリーニングした²⁸。サンプルは、手動でサンプルや位置を変更することなく、1回の実行で特性評価できます。自動化は人為的ミスを排除するものではありませんが、それが発生する可能性を減らします^19,20。

理想的には、HTワークフローのすべてのステップを並列化、小型化、自動化の観点から適応させて、潜在的なボトルネックを排除し、効率を最大化する必要があります。ただし、HTワークフロー全体を確立できない場合は、選択したステップ/ツールを自分の研究に採用することが役立つ場合があります。ここでは、24回の反応にマルチクレーブを使用することが特に有用です。本研究で使用した自社製設備(およびその他)の技術図面は初めて公開され、補足ファイル1、補足ファイル 2、補足ファイル3、 および 補足ファイル4に記載されています。

プロトコル

このプロトコルでは、Al-CAU-60²⁹ を例に、新しい結晶性材料を発見するための化学システムのHT調査について説明します。

1. 実験計画法 (DOE)

注:最初のステップは合成計画を設定することですが、これには反応器のセットアップ(図2)、反応物、および使用する溶媒に関する知識が必要です。この合成計画手順は、特定の温度-時間プログラムの下で24または48の反応を実行するように適合されており、社内のスチールマルチクレーブを使用して一度に24(図2A)または48の反応(図2B)を実行します。リアクターは、使用試薬/溶媒容量が1 mL(スチールマルチクレーブで24回の反応を行うためのPTFEリアクター)または100 μL(スチールマルチクレーブで48回の反応を行うためのPTFEリアクター)の社内製PTFEインサートです。原子炉設置の技術図面は、それぞれ補足ファイル1と補足ファイル2にあります。

1. まず、調査するパラメータ空間を決定します。したがって、初期反応数、金属源、リンカー分子、および添加剤と溶媒の使用について決定を下します。
   1. 選択したAl-CAU-60の例では、金属源としてAlCl₃∙6H₂Oを使用し、リンカー分子として N,N'-ピペラジン-ビス(メチレンホスホン酸)(H₄PMP)を使用して24回の反応を実行します。さらに、NaOHとHClの水溶液を添加剤として使用して、生成物形成に対する反応混合物のpHの影響を研究します1。
      注:パラメータの選択は、通常、基本的な化学的知識に基づく公開された合成手順または原理に基づいています。ただし、新しい材料の発見を成功させるには、反応パラメータのより広いバリエーションを適用する必要があります(つまり、反応パラメータのある程度の多様性を考慮する必要があります)。可変するパラメータの数と変動のタイプは、異なる原理に基づくことができます。最も単純な形式では、一度に 1 つのパラメーターのみを変更する必要があります。例えば、固定金属塩濃度を様々なリンカ分子濃度と組み合わせて、異なるリンカー対金属比を調べることができる。しかしながら、調査はまた、金属および他の溶媒または添加剤に対するリンカーの異なるモル比を使用することもできる。アクセス可能なパラメータ空間は、溶液のみが使用される場合の出発物質の溶解度(量および溶媒タイプ)によって制限される²¹。固体の投薬は、アクセス可能なパラメータ空間²⁰を拡張する。
2. パラメーター空間を指定します。この目的のために、出発物質の量(モル比)と溶媒量を選択して計算します。
   1. 選択されたAl-CAU-60の例では、H 4 PMPとAl³⁺のモル比を4:1から0.3:1の間で6段階で変化させる:₄:1、3:1、2:1、1:1、0.5:1、0.3:1。異なる添加比で6つの合成すべてを実行します。NaOHとAl³+(1:1)の1つのモル比と、HClとAl³⁺⁽20:1および40:1)の2つのモル比、および無添加の1つを研究します。スプレッドシートを使用して、追加情報に記載されているこれに必要な出発材料の数量を計算します。

2. ドージングとソルボサーマル合成

1. 試薬のストック溶液を調製するための標準プロトコルに従って、ドラフト内のストック溶液を調製します。
   注意:H₄PMP、AlCl₃∙6 H₂O、HCl、およびNaOHは腐食性物質であり、接触すると重度の皮膚火傷および眼の損傷を引き起こす。これらの物質を取り扱うときは、個人用保護具を着用してください。
   1. 選択したAl-CAU-60の例については、サポート情報(補足表1)のスプレッドシートに従って、濃度10 mol / Lの塩酸溶液、濃度1 mol / Lの水酸化ナトリウム溶液、および濃度1 mol / LのAlCl3∙6H_2O溶液を調製します。
      注:生成物の形成は、添加された試薬の凝集状態にも依存します。固体の場合、粒径は溶解速度による影響を有し得る。体系的な評価を可能にするために、固体または溶液のどちらを使用するかを研究の開始時に決定する必要があります。
2. ディスクをサンプルプレートに挿入します(図3A)。
3. 試薬、添加剤、および溶媒をPTFEインサートに移します(図3B)。
   1. 選択したAl-CAU-60の例では、最初にリンカーH₄PMPを固体としてPTFEインサートに追加し、次に塩化アルミニウム溶液、脱塩水、および添加剤の溶液(NaOHまたはHCl)をピペットで追加しますサポート情報のスプレッドシートで計算された値に従って(補足表1)。
      注意: PTFEインサートが充填される順序も製品の形成に影響を与える可能性があります。したがって、出発物質の順序は事前に選択し、体系的な評価を可能にするために研究全体を通して同じに保つ必要があります。
4. 充填されたPTFEインサートをサンプルプレートに挿入します。
5. 後でPTFEインサートを識別できるように、リアクターのアースプレートにマークを付けます。充填されたPTFEインサートを備えたサンプルプレートをリアクターのアースプレートに挿入します(図3C)。
6. サンプルプレートを覆うPTFEシート(厚さ0.1mm)を2枚用意します。
7. PTFEシートをサンプルプレートに置きます(図3D)。
8. PTFEシートが正しく配置され、ガイドピンを使用してヘッドプレートにフィットしていることを確認し(図3E)、ネジを追加して手で締めます。
9. 最初に閉じた反応器を、例えば機械式または油圧式プレス(図4A)の助けを借りて密閉し、バネ仕掛けの圧力片がまだ2mmの空きスペースを有するようにする(図4B)。次に、ネジを手で締めます(図4C)。締めすぎるとマルチクレーブが損傷(曲がる)する可能性があることに注意してください。
10. マルチクレーブをプログラム可能な強制対流式オーブン(図4D)に入れ、選択した温度-時間プログラムを設定して開始します。均一な加熱を確実にするために対流式オーブンを使用することをお勧めします。
    1. Al-CAU-60の発見のために、次の温度-時間プログラムを設定します:オーブンを12時間で160°Cに加熱し、目標温度を36時間維持し、12時間で室温(RT)まで冷却します。
       注:温度-時間プログラムの選択は、製品形成^{に影響を与える可能性があります30}。これには形成される相が含まれるが、より頻繁には結晶サイズおよび形態³⁰が含まれる。

3.隔離と後処理

1. 温度が室温に達したら、マルチクレーブをオーブンから取り出します。
2. たとえば、マルチクレーブを機械式または油圧式のプレス機に入れ、ネジを手で緩めるまでゆっくりと圧縮します(図5A)。
3. マルチクレーブをヒュームフードに入れ、リアクターのヘッドプレートを取り外してから、PTFEシートを取り外し、PTFEインサート付きのサンプルプレートをリアクターのアースプレートから取り外します(図5B)。
4. PTFEインサートを検査し、結晶がないか確認します(図5C)。存在する場合は、それらのいくつかを母液と一緒に分離します。
5. 次に、社内のハイスループットろ過ブロック(図6A)を組み立てます:2つの洗浄ボトルを介してフィルターブロックを真空ポンプに接続し、フィルターブロックに対応するくぼみ(図6B-D)を備えた2つのシリコンシーリングマットの間に2つのろ紙を置きます。PTFE充填ブロックを上に置き、適切なくぼみがシーリングマットとフィルターブロックと一致していることを確認します(図6E)。4本のスタッドボルトで固定されているクランプフレームを使用して、層を締めます。ユニットを適切に密閉するには、スタッドボルトに蝶ナットを使用し、手で締めます(図6F)。
   注意: ろ過ブロックの技術図面は、サポート情報(補足ファイル3)に示されています。フィルターブロックが利用できない場合は、製品を個別にフィルタリングすることもできます。
6. プラグを充填しない充填ブロックのくぼみを閉じます(図6F)。
   1. プロセスの後半で、すでに排水されているくぼみをシールします。これにより、他の井戸も排水することができます。
7. メンブレン真空ポンプをオンにして、可能な限り最高の真空(5〜12 mbar)までポンプダウンするモードに設定します。
8. 使い捨てピペットを使用して、PTFEインサートの内容物を充填ブロックの指定されたウェルに移します(図7A)。
   注意: 有害な溶媒(ジメチルホルムアミドなど)を使用する場合は、次の手順で有害物質との接触を減らすために、製品をエタノールまたは毒性が低く揮発性の高い溶媒で洗浄する必要があります。
9. すべてのインサートが空になったら、結晶をもう一度探し、結晶がある場合は分離します(図7B)。注:微結晶のサイズを決定するために、異なる倍率を使用する可能性のある光学顕微鏡を使用することをお勧めします。
10. すべてのウェルが排出されたら、ろ過ブロックを慎重に分解します(図7C)。
11. いわゆる「製品ライブラリ」がろ紙で利用できるようになりました(図7D)。
12. 製品ライブラリをドラフト内で風乾させて乾燥させます。非毒性で非腐食性の溶媒の場合、PXRD測定は湿潤製品で実行できます。

4. 特性評価

注:新しい結晶性化合物の発見のために、得られた生成物はHT-PXRDによって特徴付けられる。新しい結晶相が同定され、さらなる特性評価に使用されます。粉末X線回折計での作業は、操作マニュアルに記載されている標準的な手順に従います。標準的な粉末X線回折計も使用できるため、特性評価がより面倒になります。

1. 製品ライブラリを 2 つの金属プレート (ベースプレートとカバープレート; 図7E および 補足ファイル4)は、プレートの凹部が製品の位置と一致するようにして、PXRDによる検査を可能にします。プレートを慎重に位置合わせし、2本のネジで固定します(図7F)。
2. 製品ライブラリを回折計のサンプルホルダーに挿入します(図8A、B)。
   注意: 他のサンプルホルダーでは、異なるブラケットが必要になる場合があります。詳細については、ユーザーマニュアルを参照してください。
3. 装填したサンプルホルダーを回折計のxyステージに慎重に置き、装置を閉じます(図8C)。
4. 回折計は、WinX^POWソフトウェア³¹を介して制御される。回折計制御ウィンドウで、範囲メニューをクリックして測定モードを設定し、スキャンモードを選択します。新しいウィンドウが開きます。ここで、スキャンモード:送信、PSDモード:移動、スキャンタイプ:2シータ、オメガモード:固定を選択し、ダイアログを確認します。
5. 測定パラメータを設定するには、範囲メニューをクリックし、スキャン範囲を選択します。
   1. 新しいウィンドウが開きます。ここで、 をクリックします プラス アイコンをクリックし、表示される標準設定をダブルクリックして編集します。
   2. 製品ライブラリの特性評価を行うには、(a) 2θ(開始、終了): 2, 47 , (b) ステップ: 1.5, (c) 時間/PSD ステップ [s]: 2, (d) オメガ: 0. 両方のダイアログを確認します。
6. xyステージで測定するサンプルを選択するには、 範囲 メニューをクリックし、 スキャンの使用法を選択します。
   1. 新しいウィンドウが開きます。ここで、[ スキャンの使用法 ]を [複数のサンプル ]に設定し、[ 個々の範囲/ファイル]オプションをオンにします。
   2. 次に、ボタンをクリックします 範囲/ファイル;48の選択可能なサンプル位置を含む新しいウィンドウ(「HT_Editor」)が開きます。「control」キーを押した位置をクリックして、サンプルプレート上のサンプルを含むすべての位置を選択します。
   3. 位置を有効にするには、 測定サンプルを右クリックします。両方のダイアログを確認します。
7. メニューの[ファイル]をクリックして ファイル を保存し、[ 名前を付けて保存]を選択します。ディレクトリとファイル名を選択したら、[ 保存 ]ボタンをクリックします。
8. メニューの[測定]をクリックして 測定 を開始し、最初のエントリ である[データ収集]を選択します。新しいウィンドウが開きます。 [OK] ボタンをクリックして測定を開始します。
   注意: デフォルト設定と回折計の校正手順は、ユーザーマニュアルから取得する必要があります。測定パラメータ(走査角度、ステップサイズ、走査ステップ当たりの時間)の選択は、材料の密度、回折原子の重量などにも依存し、調整しなければならない場合がある。X線の吸収は、あまりにも多くのサンプルが形成され、重元素が使用されている場合に問題になる可能性があります。

5. データ評価

注:データの評価には社内の手順が使用されます。他の手順も考えられる。PXRDデータは「.raw」ファイル形式で取得されます。他のソフトウェアで回折図を評価するには、このファイル形式を ".xyd" ファイル形式に変換する必要があります。

1. WinX^POW ソフトウェア³¹ を開きます。粉末X線回折図を開くには、生データメニューを使用し、生データ処理を選択します。新しいウィンドウが開きます。
2. バッチオープンのアイコンをクリックし、[ファイルの追加]ですべてのファイルを選択します。すべてのファイルを選択したら、[開く]をクリックして[OK]で確認します。
3. 強度を最大値の 10,000 に正規化するには、[ 範囲 ] をクリックし、[ 強度を適応] を選択します。新しいウィンドウが開きます。 強度を最大Int.に正規化 オプションを選択し、 10000と書き込みます。 OK をクリックします。
   注:WinX^POWソフトウェア³¹ は、データが変更されると生データを上書きします。必ずデータのコピーで作業してください。
4. エクスポートアイコン を使用して 、評価プログラムに適したファイル形式でファイルを エクスポート します。出力ディレクトリを選択し、 X/Y ファイル形式を使用します。 [OK ] をクリックしてエクスポートを終了します。
5. PXRDデータを適切なプログラムで積み重ねまたは分離ビューで表示します。反射数、半値幅(半値幅[FWHM])、および信号対雑音比を調べることにより、最も結晶性の生成物を特定します。
   注:最初の分析では、グラフィックスサブルーチンと検索および一致機能を備えたWinX^POWソフトウェア³¹ も使用できます。

結果

PXRDデータを 図9に示します。最初の評価では、得られた結果は、調査されたパラメータ空間の合成パラメータにリンクされています。調査は、リンカーと金属の6つの異なるモル比と、NaOH/HClとAl³⁺の4つの異なるモル比を使用して行われました。得られたPXRDデータ(図9)とリンクさせることで、NaOH:^Al3+ のモル比が1:1(系列A1〜A6)で、NaOH?...

ディスカッション

HT法は複雑であるため、個々のステップと方法自体については、次のセクションで説明します。最初の部分では、HTワークフローの各作業ステップの重要なステップ(図1)、可能な変更、および該当する場合は手法の制限について説明します。最後に、既存の方法に対するHT法の意義と将来の応用を含む一般的な議論が提示されます。

HTワークフロー?...

資料

Name	Company	Catalog Number	Comments
AlCl3·6H2O	Grüssing	N/A	99%
Filter block for filtration of max. 48 reaction mixtures	In-house made	N/A	Technical drawings in the supplementary files
Hydrochloric acid	Honeywell	258148	Conc. 37 %, p.a.
Multiclaves with 24 individual Teflon inserts	In-house made	N/A	Technical drawings in the supplementary files
N,N ‘-piperazine bis(methylenephosphonic acid	Prepared by coworkers	N/A	H4PMP,  Prepared by coworkers with the method reported by Villemin et al.: D. Villemin, B. Moreau, A. Elbilali, M.-A. Didi, M.’h. Kaid, P.-A. Jaffrès, Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2010, 185, 2511.
Sample Plate for PXRD	In-house made	N/A	Technical drawings in the supplementary files
Sodium hydroxide	Grüssing	N/A	99%
Stoe Stadi P Combi	STOE	Stadi P Combi	Cu-Kα1 radiation (λ = 1.5406 Å); transmission geometry; MYTHEN2 1K detector; opening angle 18°; curved  monochromator; xy-table
Forced convection oven	Memmert	UFP400