34.8 : Mitogens and the Cell Cycle

Mitogene und ihre Rezeptoren spielen eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle des Fortschreitens des Zellzyklus. Der Verlust der mitogenen Kontrolle über die Zellteilung führt jedoch zur Tumorbildung. Daher spielen Mitogene und Mitogenrezeptoren eine wichtige Rolle in der Krebsforschung. Zum Beispiel entscheidet der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) - eine Art Mitogen und sein Transmembranrezeptor (EGFR) - über das Schicksal der Zellproliferation. Wenn EGF an EGFR bindet, ein Mitglied der ErbB-Familie von Tyrosinkinase-Rezeptoren, die auf der Zellmembran vorhanden sind, sendet es ein wachstumsinduzierendes Signal an die entsprechenden Zellen. Eine Überaktivierung von EGFR kann jedoch zu Tumorwachstum, Invasion und Metastasierung führen. Es muss in den Krebszellen inaktiviert werden, um einen Zellzyklusstillstand, eine Dedifferenzierung oder einen programmierten Zelltod zu induzieren. Daher erfordert die Entwicklung neuartiger und zielgerichteter Krebstherapien ein tieferes Verständnis des Mechanismus und der Koordination zwischen dem Mitogen und dem Zellzyklus.

Rolle des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) als Mitogen in Krebstherapeutika

In nicht-malignen Geweben wird die Anzahl der EGFR auf der Zelloberfläche streng reguliert, um sicherzustellen, dass die Zellteilungsrate genau dem Bedarf des Gewebes entspricht. In Krebszellen wird EGFR jedoch überexprimiert und oft ständig durch EGF oder EGF-ähnliche Proteine stimuliert, die von der Krebszelle selbst sezerniert werden. Ein ähnlicher Effekt kann auftreten, wenn eine Mutation in EGFR den Rezeptor in einen Zustand kontinuierlicher Aktivierung versetzt. Eine Überexpression von EGFR und eng assoziierten ErbB2-Rezeptoren ist mit aggressiverem klinischem Verhalten verbunden, wie z. B. bei Krebserkrankungen 3. Grades, bei denen sich Tumorzellen wahrscheinlich auf andere Teile des Körpers ausbreiten können. Daher können Therapien, die darauf abzielen, die Funktion überaktiver Rezeptoren in den Krebszellen zu hemmen, als Krebstherapien eingesetzt werden.

Es wurden monoklonale Antikörper (MAbs) entwickelt, die die Aktivierung von EGFR und ErbB2 blockieren. Diese MAbs haben vielversprechende präklinische Studien gezeigt. So wurde beispielsweise Trastuzumab, ein Anti-ErbB2-MAb, kürzlich zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem ErbB2-überexprimierendem Brustkrebs zugelassen. Ein weiterer MAb, IMC-C225, ein Anti-EGFR, hat eine beeindruckende Aktivität gezeigt, um die Resistenz von Tumorzellen gegen Chemotherapie umzukehren.