Echtzeit-Überwachung von Reaktionen durchgeführt mit Continuous-Flow-Verarbeitung: Die Herstellung von 3-Acetylcoumarin als Beispiel

Zusammenfassung

Echtzeit-Überwachung ermöglicht eine schnelle Optimierung der Reaktionen unter Verwendung von Durchlaufverarbeitung. Hier wird die Herstellung von 3-acetylcoumarin wird als Beispiel verwendet. Die Vorrichtung zur Durchführung in situ Raman Überwachung beschrieben, da die erforderlich ist, um die Reaktion zu optimieren Schritte sind.

Zusammenfassung

Mithilfe Inline-Überwachung, ist es möglich, Reaktionen unter Verwendung von Durchlaufverarbeitung in einer einfachen und schnellen Art und Weise zu optimieren. Es ist auch möglich, eine konstante Produktqualität über die Zeit sicherzustellen, mit dieser Technik. Wir hier zeigen, wie man einen handelsüblichen Durchflusseinheit mit einem Raman-Spektrometer-Schnittstelle. Die Raman Durchflußzelle nach der Gegendruckregler angebracht, was bedeutet, dass es bei Atmosphärendruck betrieben werden. Darüber hinaus ist die Tatsache, dass der Produktstrom durch eine Rohrlänge vor dem Eintritt in die Durchflusszelle durchläuft, dass das Material bei Raumtemperatur ist. Es ist wichtig, dass die Spektren werden unter isothermen Bedingungen erworben da Raman-Signalintensität ist temperaturabhängig. Nachdem die Vorrichtung zusammengebaut, dann zeigen wir, wie man eine chemische Reaktion zu überwachen, wobei das Piperidin-katalysierte Synthese von 3-acetylcoumarin aus Salicylaldehyd und Acetessigsäureethylester als Beispiel verwendet. Die Reaktion kann über einen Bereich durchgeführt werden, von Durchflussmengen eind Temperaturen, die in situ-Monitoring-Tool verwendet werden, um Bedingungen einfach und leicht zu optimieren.

Einleitung

Durch Dauerstrom-Verarbeitung werden Chemiker finden, dass sie eine Reihe von chemischen Reaktionen, sicher, effektiv und mit Leichtigkeit ^1,2 ausführen kann. Als Ergebnis wird Strömungschemie Geräte zu einem festen Instrument für die laufende Reaktionen sowohl im industriellen Umfeld als auch Forschungslabors in akademischen Institutionen. Eine Vielzahl von Synthesechemie Transformationen wurden in Durchflußreaktoren ^3,4 durchgeführt. In ausgewählten Fällen Wirkungen, die nicht in Stapel funktionieren wurde gezeigt, glatt unter kontinuierlichen Flussbedingungen ⁵ fortzufahren. Für beide Reaktionsoptimierung und Qualitätskontrolle, Einbau von In-Line-Reaktionsüberwachung mit Flow-Verarbeitung bietet signifikante Vorteile. In-line-Überwachung bietet kontinuierliche Analyse mit Echtzeit-Reaktion auf tatsächliche Probenbedingungen. Dies ist schneller, und in einigen Fällen viel zuverlässiger als vergleichbare off-line Verfahren. Eine Reihe von in-line analytische Techniken wurden mit f angeschlossen wordenNieder Reaktoren ^7. Beispiele umfassen ^{8,9-Infrarot,} UV-VIS ^10,11 NMR ^{12,13, 14,15} Raman-Spektroskopie und Massenspektrometrie ^16,17.

Unsere Arbeitsgruppe hat ein Raman-Spektrometer mit einem wissenschaftlichen Mikrowelleneinheit ¹⁸ angeschlossen. Mit diesem, haben eine Reihe von Reaktionen, sowohl aus qualitativen und quantitativen ^{20 19} Standpunkt überwacht. Aufbauend auf diesem Erfolg haben wir vor kurzem eine Schnittstelle unserer Raman-Spektrometer mit einem unserer Durchlaufeinheiten und verwendet es für die Inline-Reaktionsüberwachung einer Reihe von Schlüssel medizinisch-relevanten organischen Transformationen. ²¹ In jedem Fall kann der Monitor Reaktionen und auch bei einem Beispiel mit Hilfe einer Eichkurve, könnten wir die Produktumwandlung von Raman-Spektraldaten zu bestimmen. In Hier beschreiben wir, wie Sie das Gerät und es verwenden, um Reaktionen zu überwachen. Wir verwenden den Piperidin-katalysierte Synthese von 3-acetylcoumarin (1) von Salicylaldehyd mit Ethylacetoacetat (Abbildung 1) als Modellreaktion hier.

Abbildung 1 Basis katalysierten Kondensationsreaktion zwischen Salicylaldehyd und Ethylacetoacetat, um 3-acetylcoumarin ergeben (1). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Protokoll

1. Finden Sie geeignete Signale für Reaction Monitoring

1. Erhalten Ramanspektren für alle Ausgangsmaterialien und dem Produkt.
2. Overlay-Spektren und eine intensive Bande, die spezifisch für das Produkt zu identifizieren.
3. Verwenden Sie diese Raman-Bande, um den Fortschritt der Reaktion zu überwachen. Eine Bande bei 1608 ^cm -1 wurde in diesem Fall ausgewählt.

2. Richten Sie die Durchflusszelle Set

1. Besorgen Sie sich eine geeignete Durchflusszelle. Hier verwenden eine mit den Abmessungen: Breite 6,5 mm, Höhe 20 mm und einer Schichtdicke von 5 mm (Abbildung 2A).
2. Setzen Sie die Durchflusszelle in einem Behälter, die eine Umgebung frei von Umgebungslicht bietet.
3. Schlauch mit dem Einlass und dem Auslass der Durchflusszelle zu verbinden (in diesem Fall 1 mm ID PFA-Schlauch).

3. Interface Das Raman-Spektrometer mit der Durchflusszelle

1. Besorgen Sie sich eine geeignete Raman-Spektrometer mit einem flexiblen optischen Anordnung, die in C platziert werden könnenverlieren die Nähe zu der Durchflusszelle.
2. Legen Sie das optische Anordnung durch eine ausreichend große Öffnung in der Box mit dem Durchflußzellenanordnung (2B).
3. Schieben Sie das optische Baugruppe, bis sie die Durchflusszelle berührt und ziehen Sie sie dann wieder, wobei ein Spalt von ca. 2 mm.
4. Füllen Sie die Durchflusszelle mit 100% Aceton.
5. Schalten Sie das Raman-Spektrometer und erwerben Spektren im Dauer-Scan-Modus.
6. Fokus des Lasers durch leichtes Bewegen des Lichtleiters einen Bruchteil zu einer Zeit. In Bewegung bleiben die Lichtleitung, bis das Signal am größten Intensität und die Spitzen sind scharf und gut definiert.

Abbildung 2. (A) Durchflusszelle und (B) verwendet Raman-Schnittstelle. Bitte klicken Sie hier, um eine größere version dieser Figur.

4. Bereiten Reagenz und Lösungsmittel-Lösungen

1. Hinzufügen Salicylaldehyd (6,106 g, 50 mmol, 1 Äquivalent) und Ethylacetoacetat (6,507 g, 50 mmol, 1 Äquivalent) in einen 50 ml-Meßkolben.
2. In Ethylacetat auf ein Gesamtvolumen von 50 ml und dann den Inhalt gründlich mischen.
3. Übertragen einer 10 ml-Aliquot der Stammlösung in einen 20 ml-Glasgefäß, das ein Magnetrührstab. Beschriften Sie diese Fläschchen "Reagenz".
4. In einem 100-ml-Flasche statt 90 ml Essigester. Beschriften Sie diese Flasche "Lösungsmittel". In einem 100-ml-Flasche statt 90 ml Aceton. Beschriften Sie diese Flasche "Lösungsmittel abfangen".

5. Bereiten Sie die Durchlaufvorrichtung

1. Stellen Sie sicher, dass die Durchflusseinheit zumindest zwei Pumpen und beschriften "P1" und "P2". Identifizieren Lösungsmittel und Reagenz Einlassleitungen für jede Pumpe. Legen Sie die Ausfahrt Leitungen von den "sammeln" und Linien "Abfall" in zwei iNDIVIDUELLE 100 ml-Flaschen mit der Bezeichnung "Produkt" und "Abfälle" bezeichnet.
2. Als Reaktor, mit einem 10-ml-PFA Spule geeignet ist, erhitzt.
3. Verbinden des Rohres austretende P1 auf den Einlass des PFA Reaktanzspule.
4. Installieren Sie ein Drei-Port-Polyetheretherketon (PEEK) tee-Mischer nach dem Reaktorspule.
5. Schließen Sie den Schlauch austretende P2 an den Abschlag-Mixer, um 180 ° aus der Reaktorspule Austrittsrohr. Schließen Sie einen Schlauch an den dritten Anschluss des T-Mixer. Am anderen Ende dieses Rohres legen einen Gegendruckregler.
6. Verbinden einer Leitung von dem Ausgang der Gegendruckregler an den Eingang des Durchflusszelle. Schließen Sie eine Linie vom Ausgang der Durchflusszelle an den "Abfall / sammeln" Schalter.
7. Ansaugen der Lösungsmittelleitungen für beide P1 und P2 sowie die Reagenzienleitung P1 mit Lösemittel. Bewegen Sie den Reagenzienlinie für P1 aus der Lösungsmittelflasche auf die Reagenzflasche.
8. Verwendung P1, passieren Ethylacetat durch den ReaktorSpule bei 2 ml / min, bis sie gefüllt ist. Geben Aceton durch P2 bei einer Fließgeschwindigkeit von 2 ml / min für 2 min.
9. Einstellen der Lösungsmittelströmungsrate sowohl P1 und P2 bis 1 ml / min. Stellen Sie den Gegendruckregler zu einem Druck von 7 bar. Gesetzt den Reaktor Spulentemperatur auf die gewünschte Temperatur.
10. Überprüfen Sie das Gerät so konfiguriert ist, wie in der schematischen Darstellung in Abbildung 3 dargestellt.
11. Sobald das System bei konstanter Temperatur und Druck erreicht, auf Dichtheit prüfen und führen Sie dann die Reaktion.

Abbildung 3. Schematische Darstellung der Anlagenkonfiguration für die Reaktionsüberwachung Experimente verwendet. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

6. Überwachen Sie die Reaktion

1. Takea Hintergrund Scan des Ethylacetat / Aceton-Lösungsmittelsystem, wie es durch die Flusszelle geleitet. Dies wird automatisch von allen nachfolgenden Abtastungen subtrahiert werden.
2. Konfigurieren Sie das Spektrometer zu Scans alle 15 Sekunden dauern (in diesem Fall das Raman-Spektrometer wurde auf eine 10 sec Integrationszeit eingestellt, Boxcar = 3 und mittel = 1).
3. Injizieren Piperidin (0,05 ml, 0,05 mmol, 0,1 Äquivalente) auf einmal in das Glasfläschchen "Reagenz" bezeichnet.
4. Nach gründlichem Mischen Schalter P1 von "Lösemittel" auf "Reagenz". Stellen Sie den Ausgangsstrom zu "sammeln".
5. Wenn alle Material vollständig, Schalter P1 von "Reagenz" zurück zu "Lösungsmittels." Geladen Weiter fließenden Lösungsmittels durch die Drosselspule für weitere 30 min. Sobald diese Zeit abgelaufen ist, schalten Sie die Heizung.
6. Wiederum die Pumpen P1 und P2 ausgeschaltet, wenn die Reaktanzspule Temperatur auf unter 50 ° C abgekühlt.

7. Analysieren Sie die Daten

1. Exportieren Sie die Raman-Spektrometer-Daten in eine Tabellenkalkulation und Plot-Raman-Intensität bei 1608 ^cm -1 vs. Zeit.
2. Um Bedingungen zu optimieren, führen Sie die Reaktion auf eine Reihe von Durchflussraten und Reaktortemperaturen iterativ.
3. Overlay Grund Raman-Intensität bei 1608 ^cm -1 vs. Zeit.
   Hinweis: Höhere Raman Intensität korreliert mit höheren Produktumwandlung.

8. Führen Sie die Reaktion unter Verwendung von optimierten Bedingungen

1. Mit abgeschirmten verschiedene Bedingungen (sich verändernden Mengenströmen / Reaktortemperaturen), führen Sie die Reaktion unter Verwendung der optimierten Bedingungen, um die höchste Produktumwandlung leisten.

9. Trennen Sie das Produkt

1. Nehmen die Inhalte des Produktkolbens abgemessen und in ein Becherglas mit 100 ml Eis und 20 ml 2 M HCl.
2. Produkt Kolben mit einer minimalen Menge Ethylacetat (2 ml) werden in das Becherglas zu spülen.
3. Rühren Sie die eisige Mischungbis das gesamte Eis vollständig geschmolzen ist.
4. Einrichtung eines Filtersystems mit einem Hirsch-Trichter, Seitenarm Kolben, Gummimanschette und einer Länge von Vakuumschlauch Kautschuk.
5. Filtern Sie das anfallende Niederschlag unter Vakuum gründlich mit kaltem Diethylether (10 ml) und lassen Sie ihn unter einer Wärmelampe (2-3 h) oder trockenem O / N im Vakuum zu trocknen.
6. Bestätigen die Identität des Produkts durch ¹ H-Kernresonanzspektroskopie (NMR) unter Verwendung von CDCl ₃ als Lösungsmittel. Für einen 500 MHz-NMR-Spektrometer ist ^das 1 H-NMR-Daten von 3-acetylcoumarin wie folgt: δ = 2.73 (s, 3H) 7,31-7,40 (m, 2H) 7,65 (ddd, J = 7,53, 4,37, 2,60 Hz , 2 H) 8,51 (s, 1H) ^ppm, 13 C-NMR-Daten: δ = 30,84 _(CH 3) 117,00 (CH) 118,56 (C) 124,86 (CH) 125,27 (CH) 130,51 (CH) 134,68 (C) 147,74 (CH) 155,64 (C) 159.52 (C), 195,77 (C) ppm.

Ergebnisse

Des Durchlauf Herstellung von 3-acetylcoumarin als repräsentatives Reaktion zur in-line-Überwachung ausgewählt. Im Batch verläuft die Reaktion auch bei Verwendung von Essigsäureethylester als Lösungsmittel verwendet. Das Produkt (1) ist jedoch nicht bei RT vollständig löslich. Um mögliche Verstopfung des Gegendruckreglers zu verhindern, ebenso wie eine Verringerung des Risikos von mit festen Teilchen in der Strömungszelle, die Signalerfassung zu stören würden, haben wir eine Technik, die wir...

Diskussion

Die Leichtigkeit, in der das Raman-Spektrometer kann mit dem Strom-Einheit angeschlossen werden macht diese Inline-Technik wertvoll für die Reaktionsüberwachung. Eine Reihe von Reaktionsvariablen können in einem beschleunigten Weise untersucht werden, so dass der Benutzer bei optimierten Reaktionsbedingungen schneller als bei der Verwendung von Offline-Methoden zu gelangen. Anwendung der hier beschriebene Techniken ermöglicht die Überwachung der Bildung von Nebenprodukten, vorausgesetzt, ein geeignetes Band gefunde...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
Salicylaldehyde	Sigma-Aldrich	S356	Reagent Grade, 98%
Ethyl acetoacetate	Acros Organics	117970010	99%
Piperidine	Sigma-Aldrich	104094	Reagent Plus, 99%
Hydrochloric acid	Sigma-Aldrich	320331	ACS Reagent, 37%
Ethyl acetate	Sigma-Aldrich	34858	CHROMASOLV, for HPLC, >99.7%
Acetone	Sigma-Aldrich	650501	CHROMASOLV, for HPLC, >99.9%
Flow cell	Starna Cells		583.65.65-Q-5/Z20
Flow unit	Vapourtec		E-series system
Raman spectrometer	Enwave Optronics Inc		Model EZRaman-L