Antes de que los ARNm se exporten al citoplasma, es crucial verificar la integridad estructural y funcional de cada ARNm. Las células eucariotas utilizan varios mecanismos diferentes, conocidos colectivamente como vigilancia de ARNm, para buscar irregularidades en los ARNm. El ARNm irregular o aberrante es degradado rápidamente por varias enzimas. Si un ARNm defectuoso escapa a la vigilancia, se traduciría en una proteína que no sería funcional o no funcionaría correctamente. Una de las principales irregularidades en el ARNm es la presencia de un codón de parada prematuro. Este es el resultado de mutaciones de secuencia que codifican un codón de parada prematuramente en el marco de lectura. Se estima que el 30% de los trastornos genéticos hereditarios en los seres humanos son el resultado de estas mutaciones. Estos ARNm se degradan en una vía conocida como desintegración mediada sin sentido (NMD). La NMD difiere de otras vías de desintegración en que degrada rápidamente los ARNm utilizando exonucleasas 3'→5'.

Otro mecanismo de desintegración prevalente detecta la falta de modificaciones postranscripcionales en los ARNm. Los transcritos de ARN polimerasa II están modificados cotranscripcionalmente con una tapa G metilada 5', y la mayoría de ellos tienen una cadena de residuos de adenina en el extremo 3'. La falta de una o ambas de estas características, se dirige al ARNm para la desintegración exonucleolítica 5'→3'.

Se pueden introducir otras aberraciones si el ARNm tiene una mutación de un solo nucleótido. Aunque este tipo de irregularidad se observa con mayor frecuencia en los ARNt, los ARNm también pueden modificarse en presencia de especies reactivas de oxígeno (ROS), luz ultravioleta y agentes alquilantes. Las modificaciones químicas causadas por estos agentes se detectan por las vías NMD, de desintegración continua (NSD) y de desintegración sin conexión (NGD). Todas estas vías utilizan proteínas especializadas que son sensibles al daño oxidativo. Estas proteínas reconocen las bases oxidadas y dirigen los ARNm modificados a las vías de degradación que utilizan nucleasas para digerir los ARNm.

Si bien las vías de degradación discutidas aquí se dirigen a ARNm irregulares, también regulan a la baja los ARNm celulares normales cuando no necesitan ser traducidos. Este proceso, clasificado formalmente como recambio de ARNm, también es importante para mantener niveles óptimos de ARNm en el grupo celular.