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  • Resumen
  • Resumen
  • Introducción
  • Protocolo
  • Resultados
  • Discusión
  • Divulgaciones
  • Agradecimientos
  • Materiales
  • Referencias
  • Reimpresiones y Permisos

Resumen

Los compuestos heteroariloson son moléculas importantes utilizadas en la síntesis orgánica, química medicinal y biológica. Una heterolación asistida por microondas mediante catálisis de paladio proporciona un método rápido y eficiente para unir mitades heteroarilo directamente a los sustratos de cetona.

Resumen

Heteroarilación introduce fragmentos heteroarilos en moléculas orgánicas. A pesar de las numerosas reacciones disponibles reportadas para la arylación a través de la catálisis de metal de transición, la literatura sobre heteroarylación directa es escasa. La presencia de heteroátomos como nitrógeno, azufre y oxígeno a menudo hacen de la heteroarylación un campo de investigación desafiante debido a la intoxicación por catalizadores, la descomposición del producto y el resto. Este protocolo detalla una heterocilación directa de cetonas bajo irradiación por microondas altamente eficiente. Los factores clave para la heteroarylación exitosa incluyen el uso de XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, el exceso de base para suprimir las reacciones secundarias y la alta temperatura y presión alcanzadas en un vial de reacción sellado bajo irradiación de microondas. Los compuestos de heteroariación preparados por este método se caracterizaron plenamente por espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protones (1H NMR), espectroscopia de resonancia magnética nuclear de carbono (13C NMR) y espectrometría de masas de alta resolución (HRMS). Esta metodología tiene varias ventajas sobre los precedentes de la literatura, incluyendo amplio alcance del sustrato, tiempo de reacción rápida, procedimiento más verde y simplicidad operativa al eliminar la preparación de intermedios como el éter de silyl enol. Las posibles aplicaciones para este protocolo incluyen, pero no se limitan a, síntesis orientada a la diversidad para el descubrimiento de moléculas pequeñas biológicamente activas, síntesis de dominó para la preparación de productos naturales y desarrollo de ligandos para nuevos sistemas catalíticos metálicos de transición.

Introducción

Las microondas interactúan con los materiales a través de la conducción iónica o la polarización dipolar para proporcionar un calentamiento rápido y homogéneo. Las reacciones orgánicas asistidas por microondas han ganado cada vez más popularidad en los laboratorios de investigación después del primer informe de síntesis orgánica rápida en 19861. Aunque la naturaleza exacta de la calefacción por microondas no está clara y la existencia de un efecto de microondas "no térmico" todavía está en debate, se han observado mejoras significativas de la tasa para las reacciones orgánicas asistidas por microondas y se han notificado2. Se han notificado reacciones lentas que normalmente tardan horas o días en terminar y se han completado en cuestión de minutos bajo la irradiación de microondas3,4,5,6. Se informó que las reacciones orgánicas difíciles que requieren una alta energía de activación, como las ciclaciones y la construcción de sitios con obstáculos esterilizados, tuvieron éxito bajo irradiación de microondas con mejores rendimientos de reacción y pureza7. En combinación con otras características como las reacciones sin disolventes y las reacciones dominó, la síntesis orgánica asistida por microondas ofrece ventajas sin igual en el diseño de reacciones ecológicas.

A diferencia de su equivalente de arylación, que ha sido ampliamente estudiado, la heteroarylación, especialmente en el c(sp3) de compuestos de carbonilo, rara vez se ha reportado en la literatura8,9,10. Los pocos informes bibliográficos de la heteroarylación de compuestos carbonilo tenían grandes limitaciones, como una cantidad estequiométrica de catalizadores, un estrecho alcance del sustrato y el aislamiento de los intermedios de reacción11,12,13. Hay varios desafíos para la heteroarylación directa de cetonas que quedan por resolver para que sea un enfoque general. En primer lugar, las heteroátomos tienden a coordinarse con el catalizador metálico de transición y causar una intoxicación por catalizador14,15. En segundo lugar, el valor de la a-H en el producto mono(hetero)arylation es más ácido que los del material de partida. Por lo tanto, tiende a reaccionar más para hacer los productos no deseados (bishetero)arylation o (multihetero)arylation. En tercer lugar, los compuestos de carbonilo a menudo tienen un costo menor que los compuestos heteroarilo, por lo que es práctico utilizar compuestos de carbonilo excesivo para impulsar la reacción a la finalización. Sin embargo, el exceso de compuestos carbonilo a menudo causaría autocondensación, un problema frecuentemente encontrado en la heteroarylación de metales de transición de los compuestos carbonilo.

En este informe, describimos nuestro estudio reciente sobre la heterociario directa de cetonas de la c(c) utilizando un protocolo de reacción asistida por microondas. Para hacer frente al primer desafío, se utilizó la intoxicación por catalizadores mencionado anteriormente, la coordinación fuerte y los ligandos obstaculizados esterilizamente para minimizar la intoxicación por catalizador es por heteroátomos. También se esperaba que los ligandos voluminosos ralentizaran las reacciones secundarias tales como (bishetero)arylation o (multihetero)arylation16,17, el segundo desafío mencionado anteriormente. Para minimizar el efecto del tercer desafío, la formación de los productos secundarios de la autocondensación de cetona, se emplearon más de 2 equivalentes de base para convertir cetonas a sus correspondientes enolados. El largo tiempo de reacción y la alta temperatura de reacción, junto con los desafíos específicamente asociados con la heterociario directa de cetonas, lo convierten en un candidato adecuado para la investigación de síntesis orgánica asistida por microondas.

Protocolo

Precaución:

  • Los viales de reacción de microondas deben funcionar por debajo de 20 bar para el reactor de microondas equipado con un rotor de 4 x 24MG5. Si la reacción utiliza disolventes muy volátiles, genera gas, o si los disolventes se descomponen, es necesario calcular la presión a ciertas temperaturas de reacción para asegurarse de que la presión total en el vial sea inferior a 20 bar.
  • En este protocolo se utilizan técnicas estándar en síntesis orgánica para guanteras, cromatografía flash y resonancia magnética nuclear (NMR).
  • Durante el experimento se debe utilizar el Equipo de Protección Personal (EPP) adecuado. Estos incluyen gafas de seguridad, un abrigo de laboratorio, guantes de nitrilo, pantalones largos y zapatos de punta cerrada.
  • Consulte todas las fichas de datos de seguridad (SDS) antes del uso de los productos químicos en este procedimiento, ya que algunos de los productos químicos son peligrosos, corrosivos, tóxicos o inflamables.
  • Todos los residuos químicos deben eliminarse correctamente en los contenedores de residuos designados.

1. Reacción configurada

  1. Utilice las siguientes cantidades de reactivos para la reacción de ejemplo en la Figura 1 - la formación de 1-fenil-2-(piridin-3-yl)etanona (compuesto 1a) de acetofenoona y 3-iodopiridina.
  2. Viales de reacción de microondas secos al horno equipados con barras de agitación durante la noche. Purgue el argón vigorosamente en tolueno durante 30 minutos para desgasificar el disolvente antes de su uso.
  3. Preparación de reactivos y suministros para el uso de la guantera
    1. Reúna dos jeringas de 100 l, cuatro espátulas pequeñas, dos pipetas de vidrio, dos sellos de microondas, dos tapas de microondas, dos barras de agitación de microondas, al menos cuatro piezas de papel de pesaje preplegado, cuatro Kimwipes, cuatro bandas de goma y dos vasos de 100 ml junto con todos los reactivos/disolventes necesarios.
    2. Coloque los viales de microondas, sellos y tapas en uno de los vasos de 100 ml, luego cubra el vaso de precipitados con un Kimwipe y envuelva una banda de goma alrededor del vaso de precipitados para mantener el Kimwipe en su lugar.
    3. Coloque el vaso de precipitados y el resto de los elementos del paso 1.3.1 en la caja de transporte y llévelo a la estación de trabajo de la guantera.
  4. Transporte los reactivos y suministros del paso 1.3 a la guantera.
    1. Dentro de la guantera purgada, pese 115 mg de NaOtBu (peso molecular (MW) 96,1, 1,2 mmol, 2,4 eq.) directamente en el vial de reacción de microondas.
    2. Utilice un pipeta de vidrio para añadir la mitad del tolueno desgasifado (1 ml) en el vial de reacción al microondas.
    3. Pesar 9 mg de precatalizador XPhos Pd G4 (MW 860.5, 0.01 mmol, 2 mol%) y añadirlo al vial de microondas. Sumerja una espátula en la solución del vial y gire para asegurar la transferencia completa del catalizador.
    4. Utilice una jeringa de microlitro adecuada para añadir 64,4 ml de acetofenoona (MW 120,15, 66,1 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.) al vial de microondas.
    5. Pesar 103 mg de 3-iodopiridina (MW 205.0, 0.5 mmol, 1.0 eq.) y añadirlo en el vial de microondas.
    6. Añadir la mitad restante de tolueno desgasifito para que la mezcla de reacción total sea de aproximadamente 3 ml.
      NOTA: El volumen de la solución de reacción no debe superar 3/4 de la capacidad de volumen total del vial de reacción de microondas. Para los viales de vidrio estándar utilizados en este protocolo, el volumen del vial es de 4 ml y el volumen de reacción recomendado es de 0,3 ml – 3 ml.
    7. Alinee el sello y la tapa cuidadosamente y colóquelos en el vial de reacción de microondas. La tapa debe estar apretada con los dedos.
    8. Saca los productos químicos, los suministros y la basura de la guantera.

2. Irradiación de microondas

  1. Lleve el vial de reacción montado al reactor de microondas y colóquelo en la placa de carburo de silicio (SiC) del rotor. Para múltiples viales de reacción, espacíelos uniformemente a través de las cuatro placas de carburo de silicio (SiC) en el rotor.
  2. Configuración de parámetros
    NOTA: Los parámetros más importantes son el límite de temperatura del sensor IR, la potencia del microondas y el tiempo.
    1. Ajuste el límite de temperatura del sensor infrarrojo (IR) a 113 oC.
      NOTA: Las temperaturas medidas por sensores IR tienden a ser inferiores a las temperaturas de la solución de reacción debido a un gradiente de temperatura no prevenible entre la muestra y el exterior del recipiente. Existe una relación lineal entre estas dos temperaturas: IR T (C) - Reacción T (C)/1.152. Cuando la temperatura del sensor IR es de 113 oC, la temperatura de reacción real será de 130 oC utilizando la ecuación indicada anteriormente.
    2. Programe la potencia y el tiempo de microondas para cada paso:
      Paso 1: Rampa de alimentación de 1300 W, 10 min, Nivel de ventilador 1, Stirrer - Alto
      Paso 2: Retención de potencia á 1300 W, 10 min, Nivel de ventilador 1, Stirrer - Alto
      Paso 3: Refrigeración a 60 oC, nivel de ventilador a 3
      NOTA: La potencia del microondas se ajustará automáticamente cuando la temperatura de reacción real alcance la temperatura objetivo.
  3. Ejecuta la reacción bajo irradiación de microondas. Registre el tiempo de reacción y la temperatura reales.

3. Aislamiento del producto

  1. Después de que el vial de reacción de microondas se enfríe a temperatura ambiente, transfiera la mezcla de reacción a un embudo separador utilizando una cantidad mínima de acetato de etilo (EtOAc).
  2. Utilice la extracción de base ácida para aislar el producto crudo.
    1. Añadir 2 ml de NH4Cl saturado al embudo separador.
    2. Agregue 10 ml de EtOAc al embudo separador y extraiga el producto. Separa la capa orgánica y guárdala en un vaso limpio y seco. Repita la extracción dos veces más y combine las capas orgánicas.
    3. Secar la capa orgánica combinada con Anhidro Na2SO4 durante 20 min.
    4. Decantar la solución transparente en un matraz de fondo redondo y evaporar el disolvente por evaporación rotatoria bajo presión reducida para producir el producto crudo.
    5. Registre la forma, el color y la masa del producto crudo.
  3. Tome espectrosde RMN de 1 H y 13C para el producto crudo para confirmar la presencia de los picos característicos para el producto esperado.
  4. Combine el producto crudo de la muestra de RMN con el resto del producto crudo para la purificación de cromatografía flash a continuación.
  5. Utilice la cromatografía flash automatizada para purificar el producto final.
    1. Carga de la muestra: Disolver el producto crudo en 1-2 ml de acetona, seguido de la adición de 1,5 g de gel de sílice para hacer una suspensión. Utilice la evaporación rotatoria para eliminar la acetona con mucho cuidado para que el producto se cargue en el gel de sílice. Transfiera el gel de sílice resultante a un cartucho de carga de cromatografía flash vacío.
    2. Montar el cartucho de carga, columna preempaquetada, bastidor de tubo de ensayo y líneas de disolvente para el sistema automatizado de cromatografía líquida de presión media (MPLC).
    3. Configure el gradiente de disolvente y otros parámetros para el sistema MPLC y ejecute la cromatografía flash.
      NOTA: Los gradientes de disolvente de cromatografía flash automatizados se sugieren en función de las características estructurales del producto heteroarilo:
      1) Si el producto tiene uno o cero átomos de nitrógeno (N) o grupos hidroxilo (OH), utilice EtOAc/hexanes (0% a 100% durante 12 min) con una extensión al 100% de gradiente EtOAc durante 2-6 min.
      2) Si el producto tiene dos o más átomos de nitrógeno (N) o grupos hidroxilo (OH), utilice CH3OH/CH2Cl2 (0% a 30% durante 12 min) con una extensión al 30% CH3gradiente OH durante 1-3 min.
    4. Combine las fracciones MPLC deseadas y evapore el disolvente para recoger el producto puro. Seque el producto purificado bajo alto vacío durante al menos 1 h para eliminar el disolvente residual.

4. Caracterización del producto

  1. Pesar 5 - 10 mg del producto purificado final, disolverlo en cloroformo deuterated (CDCl3) (u otro disolvente deuterated apropiado), y tomar un espectro de RMN de 1H.
  2. Pesar 10 - 30 mg del producto purificado final, disolverlo en CDCl3 (u otro disolvente deuterado apropiado) y tomar un espectro de RMN de 13C.
  3. Analice los espectros de RMN para confirmar la estructura del producto.
  4. Recupere la muestra de RMN en un vial de 1 dram evaporando el disolvente.
  5. Una vez que los espectros de RMN apoyen la estructura correcta, envíe una muestra de 1 mg para las pruebas de HRMS para confirmar la fórmula molecular.

Resultados

La heterocilación directa de cetonas de la c(c(sp3) se puede realizar utilizando este protocolo eficiente asistido por microondas. En la Figura 1se muestran ejemplos seleccionados de cetonas heteroarilos sintetizadas en este estudio. Específicamente, el compuesto 1a fue sintetizado y aislado como un aceite de color amarillo pálido (0,49 mmol, 192 mg, 98 %). Sus espectros de RMN de 1H y 13C se muestran en la Figura 2 para...

Discusión

La metodología descrita en este documento fue desarrollada para acceder a valiosos bloques de síntesis – compuestos heteroarilo. En comparación con los informes bibliográficos precedentes sobre heteroarylación, la elección de este sistema catalítico actual mostró varias ventajas significativas. En primer lugar, evita el uso de grupos protectores, el aislamiento de los intermediarios reactivos, el requisito de estequiometría de catalizadores y los tiempos de reacción extendidos11,<...

Divulgaciones

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

Se hace un reconocimiento a los donantes del Fondo de Investigación del Petróleo de la Sociedad Química Estadounidense para apoyar esta investigación (PRF-54968-UR1). Este trabajo también fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias (CHE-1760393). Agradecemos el Centro NKU para la Integración de Ciencias y Matemáticas, el Programa Internacional de Investigación NKU-STEM y el Departamento de Química y Bioquímica por su apoyo financiero y logístico. También agradecemos al Laboratorio de Espectrometría Masiva de la Escuela de Ciencias Químicas de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign por obtener datos de HRMS.

Materiales

NameCompanyCatalog NumberComments
Chloroform-d (99.8+% atome D)Acros OrganicsAC209561000contains 0.03 v/v% TMS
CombiFlash Rf Flash Chromatography systemTeledyne Iscoautomated flash chromatography system
CombiFlash Solid load catridges (5 gram)Teledyne Isco69-3873-235disposable
CombiFlash prepacked column (4g)Teledyne Isco69-2203-304RediSep Rf silica 40-60 um, disposable
Microwave Reactor - Multiwave ProAnton Paar108041Microwave Reactor
Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5Anton Paar79114for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24
Microwave reaction vialsWheaton® glass224882disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar
Microwave reaction vial seals, setAnton Paar41186made of Teflon; disposable
Microwave reaction vial screw capAnton Paar41188made of PEEK; forever reusable
Microwave reaction vial stirring barCTechGlassS00001-0000Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5)
NaOtBuSigma-Aldrich703788stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
Nuclear Magnetic Resonance SpectrometerJoel500 MHz spectrometer
Silica gelTeledyne Isco60539447840-60 microns, 60 angstroms
TolueneSigma-Aldrich244511vigorously purged with argon for 2 h before use
XPhos Palladacycle Gen. 4 CatalystSTREM46-0327stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
various ketonesSigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.substrates for heteroarylation
various heteroaryl halidesSigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.substrates for heteroarylation

Referencias

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