JoVE Logo
АВТОРЫ
СВЯЖИТЕСЬ С НАМИ

Войдите в систему

Для просмотра этого контента требуется подписка на Jove Войдите в систему или начните бесплатную пробную версию.

В этой статье

  • Резюме
  • Аннотация
  • Введение
  • протокол
  • Результаты
  • Обсуждение
  • Раскрытие информации
  • Благодарности
  • Материалы
  • Ссылки
  • Перепечатки и разрешения

Резюме

Соединения гетехорил являются важными молекулами, используемыми в органическом синтезе, лекарственной и биологической химии. СВЧ-помощь гетехеротилирования с использованием палладия катализ обеспечивает быстрый и эффективный метод, чтобы прикрепить гетехориловый moieties непосредственно к кетон субстратов.

Аннотация

Гетехорилирование вводит гетехорилы фрагменты органических молекул. Несмотря на многочисленные доступные реакции сообщили для arylation через переходный металлический катализ, литература о прямой гетехерилирования является скудным. Наличие гетероатомов, таких как азот, сера и кислород часто делают гетехеролилирование сложной области исследований из-за отравления катализатором, разложения продукта и все остальное. Этот протокол подробно высокоэффективной прямой й-C (sp3) heteroarylation кетонов под микроволновой облучения. Ключевыми факторами для успешного гетеротилирования включают использование XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, избыточное основание для подавления побочных реакций и высокая температура и давление, достигнутые в запечатанном флаконе реакции под микроволновым облучением. Соединения гетеразорилы, подготовленные этим методом, полностью отличались протонной ядерной магнитно-резонансной спектроскопией(1НМР), углеродной ядерной магнитно-резонансной спектроскопией(13С НМР) и масс-спектрометрией высокого разрешения (HRMS). Эта методология имеет ряд преимуществ перед литературными прецедентами, включая широкий охват субстрата, время быстрого реагирования, более экологичную процедуру и оперативную простоту, устраняя подготовку таких промежуточных, как силиловый эноль эфир. Возможные применения для этого протокола включают, но не ограничиваются, разнообразие ориентированных синтез для открытия биологически активных малых молекул, синтез домино для подготовки натуральных продуктов и лиганд развития для новых переходных металлических каталитических систем.

Введение

Микроволновые печи взаимодействуют с материалами через ионную проводимость или диполярную поляризацию, обеспечивая быстрое и однородное нагревание. Микроволновые органические реакции приобрели все большую популярность в исследовательских лабораториях после первого доклада для быстрого органического синтеза в 1986году 1. Хотя точный характер микроволнового отопления не ясно, и существование "нетермального" микроволнового эффекта все еще обсуждается, значительные повышения скорости для микроволновой помощи органических реакций были отмечены исообщили 2. Вялые реакции, которые обычно занимают часы или дни, чтобы закончить, как сообщается, будут завершены в течение нескольких минут под микроволновой облучения3,4,5,6. Сложные органические реакции, которые требуют высокой энергии активации, такие как циклизации и строительство стерически затрудненных участков, как сообщается, были успешными под микроволновым облучением с улучшенными выходами реакции и чистотой7. В сочетании с другими функциями, такими как реакции без растворителей и реакции домино, органический синтез с микроволновой помощью предлагает беспрецедентные преимущества в дизайне экологически чистых реакций.

В отличие от его эквивалент арилирования, который был широко изучен, гетехорилирование, особенно на Q-C (sp3) карбоновых соединений, редко сообщалось в литературе8,9,10. Несколько литературных отчетов о гетеразерилых соединений карбонила имели большие ограничения, такие как стойхиометрическое количество катализаторов, узкий объем субстрата, и изоляция реакции промежуточных11,12,13. Существует несколько проблем для прямого гетерорилирования кетонов, которые еще предстоит решить, с тем чтобы сделать его общим подходом. Во-первых, гетероатомы, как правило, координируют переходный металлический катализатор и вызывают отравление катализатором14,15. Во-вторых, продукт арилирования в моно (гетеро) более кислой, чем в исходном материале. Таким образом, он имеет тенденцию реагировать дальше, чтобы сделать нежелательные (бишетеро) arylation или (multihetero)arylation продуктов. В-третьих, карбоновые соединения часто имеют более низкую стоимость, чем гетехорилые соединения, поэтому целесообразно использовать избыточные соединения карбонила, чтобы стимулировать реакцию к завершению. Тем не менее, избыток соединений карбонила часто вызывает самоконденсацию, часто встречающихся проблем в переходе металл-катализованных й-гетерорилирования соединений карбонила.

В этом докладе мы описываем наше недавнее исследование о прямом концерорилировании кетонов с помощью протокола реакции с помощью микроволновой помощи. Для решения первой проблемы, отравление катализатором обсуждалось выше, сильно координации и стерически препятствует лиганды были использованы для сведения к минимуму отравления катализатора гетероатомов. Bulky ligands также, как ожидается, замедлить побочные реакции, такие как (bishetero) arylation или (multihetero)arylation16,17, второй вызов, упомянутый выше. Чтобы свести к минимуму эффект третьей задачи, формирование кетоновых побочных продуктов, более 2 эквивалентов базы было использовано для преобразования кетонов в соответствующие инолаты. Долгое время реакции и высокая температура реакции, вместе с проблемами, специально связанными с прямым и-C (sp3) heteroarylation кетонов, делают его подходящим кандидатом для микроволновой помощи органического синтеза исследований.

протокол

Осторожностью:

  • Амольы микроволновой реакции должны работать под 20 бардля микроволнового реактора, оснащенного ротором 4 x 24MG5. Если реакция использует очень летучие растворители, генерирует газ, или если растворители разлагаются, необходимо рассчитать давление при определенных температурах реакции, чтобы убедиться, что общее давление во флаконе составляет менее 20 бар.
  • В этом протоколе используются стандартные методы органического синтеза для перчаточного ящика, флэш-хроматографии и ядерного магнитного резонанса (ЯМР).
  • В ходе эксперимента следует использовать соответствующее индивидуальное защитное оборудование (СИЗ). К ним относятся защитные очки, лабораторное пальто, нитриловые перчатки, длинные брюки и обувь с закрытыми ностями.
  • Проконсультируйтесь со всеми листами данных безопасности (SDS) до использования химических веществ в этой процедуре, так как некоторые химические вещества являются опасными, коррозионными, токсичными или легковоспламеняющимися.
  • Все химические отходы должны быть надлежащим образом утилизированы в специально отведенных контейнерах для отходов.

1. Настройка реакции

  1. Используйте следующие количества реагентов для примера реакции на рисунке 1 - образование 1-фенил-2-(пиридин-3-ил) этанона (соединение 1a)из ацетофенона и 3-йодопиридина.
  2. Печи сухие микроволновые реакции флаконы оснащены перемешивания баров на ночь. Очистите аргоны энергично в толуол в течение 30 минут, чтобы дегазировать растворитель перед использованием.
  3. Приготовление реагентов и принадлежностей для использования перчаточного ящика
    1. Соберите два шприца по 100 л, четыре небольших шпателя, два стеклянных пипета, два микроволновых уплотнения, две микроволновые шапки, две микроволновые перемешивания, по крайней мере четыре куска предварительно сложенной весовой бумаги, четыре Кимвайта, четыре резинки и два стакана 100 мл вместе со всеми необходимыми реактивантами/растворителями.
    2. Положите микроволновые флаконы, уплотнения и колпачки в одном из стаканов 100 мл, а затем накройте стакан с Kimwipe и оберните резинкой вокруг стакана, чтобы сохранить Kimwipe на месте.
    3. Поместите стакан и остальные элементы со ступени 1.3.1 в транспортную коробку и возьмите его в рабочую станцию бардачка.
  4. Транспорт реагентов и принадлежностей в шаге 1.3 в бардачок.
    1. Внутри очищенной бардачки, весят 115 мг NaOtBu (молекулярный вес (MW) 96.1, 1.2 mmol, 2.4 eq.) сразу в флакон реакции микроволны.
    2. Используйте стеклянный трубку, чтобы добавить половину дегазационного толуола (1 мл) в пробирку реакции.
    3. Взвешивание 9 мг прекатализатора XPhos Pd G4 (MW 860.5, 0.01 ммоль, 2 моль%) и добавить его в микроволновую флакон. Опустите шпатель в раствор во флаконе и вихре, чтобы обеспечить полную передачу катализатора.
    4. Используйте подходящий микролитровый шприц, чтобы добавить 64,4 л ацетофенона (Mw 120.15, 66.1 мг, 0.55 ммоль, 1.1 eq.) в микроволновую флакон.
    5. Взвесить 103 мг 3-йодопиридина (Mw 205.0, 0.5 ммоль, 1.0 eq.) и добавьте его в микроволновую флакон.
    6. Добавьте оставшуюся половину дегазаированного толуола так, чтобы общая смесь реакции составила около 3 мл.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Объем раствора реакции не должен превышать 3/4 от общей объемной емкости флакона реакции. Для стандартных стеклянных флаконов, используемых в этом протоколе, объем флакона составляет 4 мл, а рекомендуемый объем реакции 0,3 мл - 3 мл.
    7. Выстраивайте уплотнение и крышку тщательно и положите их на флакон реакции микроволны. Крышка должна быть плотной пальцем.
    8. Возьмите химикаты, припасы и мусор из бардачка.

2. Облучение микроволновой печи

  1. Возьмите собранный флакон реакции к микроволновому реактору и поместите его на пластину карбида кремния (SiC) на роторе. Для нескольких флаконов реакции, пространство их равномерно через четыре кремниевых карбида (SiC) пластин на роторе.
  2. Настройка параметров
    ПРИМЕЧАНИЕ: Наиболее важными параметрами являются предел температуры ИК-датчика, мощность микроволновой печи и время.
    1. Установите предел температуры датчика инфракрасного (Ir) до 113 градусов по Цельсию.
      ПРИМЕЧАНИЕ: ИК-датчик измеряется температура, как правило, ниже, чем температура раствора реакции из-за непредотвратимых температурного градиента между образцом и за пределами судна. Между этими двумя температурами существует линейная взаимосвязь: IR T (КК) и реакция T (КК)/1.152. При температуре Датчика ИК 113 градусов по Цельсию фактическая температура реакции составит 130 градусов по Цельсию с помощью приведенного выше уравнения.
    2. Программа микроволновой энергии и времени для каждого шага:
      Шаг 1: Мощность рампы 1300 Вт, 10 мин, Вентилятор Уровень No 1, Стирлер и высокий
      Шаг 2: Удержание мощности 1300 Вт, 10 мин, Уровень вентилятора No 1, Стирлер и Высокий
      Шаг 3: Охлаждение No 60 кв.к., Уровень вентилятора No 3
      ПРИМЕЧАНИЕ: Мощность микроволновой печи будет автоматически регулироваться, когда фактическая температура реакции достигает целевой температуры.
  3. Запустите реакцию под микроволновым облучением. Запись фактического времени реакции и температуры.

3. Изоляция продукта

  1. После того, как флакон микроволновой реакции охлаждается до температуры окружающей среды, перенесите реакционную смесь в сепараторную воронку, используя минимальное количество этилового ацетата (EtOAc).
  2. Используйте экстракт кислотной базы, чтобы изолировать сырой продукт.
    1. Добавьте 2 мл насыщенной NH4Cl в сепараторную воронку.
    2. Добавьте 10 мл EtOAc в сепараторную воронку и извлеките продукт. Разделите органический слой и сохраните его в чистом сухом стакане. Повторите добычу еще два раза и объедините органические слои.
    3. Высушите комбинированный органический слой с помощью ангидроуса Na2SO4 на 20 мин.
    4. Декант ясное разрешение в круглую нижнюю колбу и испарять растворитель путем вращательного испарения под пониженным давлением для выхода сырого продукта.
    5. Запись формы, цвета и массы сырого продукта.
  3. Возьмите 1H и 13C NMR спектра для сырого продукта, чтобы подтвердить наличие характерных пиков для ожидаемого продукта.
  4. Объедините сырой продукт из образца NMR с остальной частью сырого продукта для очистки флэш-хроматографии ниже.
  5. Используйте автоматизированную флэш-хроматографию для очистки конечного продукта.
    1. Загрузка образцов: Растворите сырой продукт в 1-2 мл ацетона, а затем добавление 1,5 г кремнезема геля, чтобы сделать суспензию. Используйте вращающееся испарение, чтобы удалить ацетон очень тщательно, так что продукт загружается на кремнезем гель. Перенесите полученный кремнеземгель в пустую флэш-хроматографию, погрузки картриджа.
    2. Соберите погрузочный картридж, расфасованный столбец, стойку пробирки и линии растворителя для автоматизированной системы жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC).
    3. Настройка градиента растворителя и других параметров для системы MPLC и запустите флэш-хроматографию.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Автоматизированная флэш-хроматография градиентов растворителя предлагается на основе heteroaryl продукт структурных особенностей:
      1) Если продукт имеет один или нулевой атомов азота (N) или гидроксиловых групп (OH), используйте EtOAc/hexanes (от 0% до 100% свыше 12 мин) с расширением на 100% градиентet EtOAc в течение 2-6 мин.
      2) Если продукт имеет два или более атомов азота (N) или гидроксиловых групп (OH), используйте CH3OH/CH2Cl2 (0% до 30% свыше 12 мин) с расширением на 30% CH3OH градиент в течение 1-3 мин.
    4. Объедините нужные фракции MPLC и испарите растворитель, чтобы собрать чистый продукт. Высушите очищенный продукт под высоким вакуумом не менее 1 ч для удаления остаточного растворителя.

4. Характеристика продукции

  1. Взвесить 5 - 10 мг конечного очищенного продукта, растворить его в деутерированном хлороформе (CDCl3)(или другом соответствующем деютированном растворителе) и принять 1HMR спектр.
  2. Взвесить 10 - 30 мг конечного очищенного продукта, растворить его в CDCl3 (или других соответствующих deuterated растворителя), и принять 13C NMR спектра.
  3. Проанализируйте спектры NMR, чтобы подтвердить структуру продукта.
  4. Восстановить образец NMR в 1 драм флакон путем испарения растворителя.
  5. После того, как спектры ЯМР поддерживают правильную структуру, отправьте образец 1 мг для тестирования HRMS для подтверждения молекулярной формулы.

Результаты

Прямая гетехеротилирование кетонов с помощью этого эффективного протокола с микроволновой помощью может быть выполнено с помощью этого эффективного протокола с микроволновой помощью. Выбранные примеры гетехорилковых кетонов, синтезированных в данном исследовании, показаны на

Обсуждение

Методология, описанная здесь, была разработана для доступа к ценным строительным блокам синтеза - гетехориловым соединениям. По сравнению с прецедентными литературными отчетами о гетехориллении, выбор нынешней каталитической системы показал несколько существенных преимуществ. Во-пе...

Раскрытие информации

Авторам нечего раскрывать.

Благодарности

За поддержку этого исследования донорам Американского фонда исследований в области химического общества (PRF- 54968-UR1) проводится благодарность донорам Нефтяного фонда. Эта работа также была поддержана Национальным научным фондом (CHE-1760393). Мы с благодарностью отмечаем финансовую и материально-техническую поддержку Центра интеграции науки и математики НКУ, Международную исследовательскую программу NKU-STEM и кафедру химии и биохимии. Мы также благодарим Лабораторию масс-спектрометрии Школы химических наук при Университете Иллинойса в Урбане-Шампейне за получение данных HRMS.

Материалы

NameCompanyCatalog NumberComments
Chloroform-d (99.8+% atome D)Acros OrganicsAC209561000contains 0.03 v/v% TMS
CombiFlash Rf Flash Chromatography systemTeledyne Iscoautomated flash chromatography system
CombiFlash Solid load catridges (5 gram)Teledyne Isco69-3873-235disposable
CombiFlash prepacked column (4g)Teledyne Isco69-2203-304RediSep Rf silica 40-60 um, disposable
Microwave Reactor - Multiwave ProAnton Paar108041Microwave Reactor
Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5Anton Paar79114for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24
Microwave reaction vialsWheaton® glass224882disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar
Microwave reaction vial seals, setAnton Paar41186made of Teflon; disposable
Microwave reaction vial screw capAnton Paar41188made of PEEK; forever reusable
Microwave reaction vial stirring barCTechGlassS00001-0000Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5)
NaOtBuSigma-Aldrich703788stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
Nuclear Magnetic Resonance SpectrometerJoel500 MHz spectrometer
Silica gelTeledyne Isco60539447840-60 microns, 60 angstroms
TolueneSigma-Aldrich244511vigorously purged with argon for 2 h before use
XPhos Palladacycle Gen. 4 CatalystSTREM46-0327stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
various ketonesSigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.substrates for heteroarylation
various heteroaryl halidesSigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.substrates for heteroarylation

Ссылки

  1. Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
  2. Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
  3. Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
  4. Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
  5. Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
  6. Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
  7. Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
  8. Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
  9. Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
  10. Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
  11. Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
  12. Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
  13. Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
  14. Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
  15. Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
  16. King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
  17. Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
  18. Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
  19. Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis - SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
  20. Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
  21. Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
  22. Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на использование текста или рисунков этого JoVE статьи

Запросить разрешение

Смотреть дополнительные статьи

156

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Конфиденциальность

Условия эксплуатации

Политика

СВЯЖИТЕСЬ С НАМИ

РЕКОМЕНДОВАТЬ БИБЛИОТЕКЕ

НОВОСТИ JoVE

Исследования

Образование

АВТОРЫ

Библиотекарь

О JoVE

Авторские права © 2025 MyJoVE Corporation. Все права защищены