מיקרוגל בסיוע ישיר הטרולציה של Ketones באמצעות מתכת מעבר זרז

Summary

תרכובות הטרוקסיל הן מולקולות חשובות הנוצלו בסינתזה אורגנית, כימיה מרפא וביולוגית. מיקרוגל בסיוע הטרוקיציה באמצעות פלדיום זרז מספק שיטה מהירה ויעילה לצרף הטרוקסיל moieties ישירות כדי מצעים קטון.

Abstract

הטרוהלציה מציג שברי הטרוקסיל למולקולות אורגניות. למרות התגובות הרבות הזמינות שדווחו לקילציה באמצעות הזרז מתכות מעבר, הספרות על הטרוזילציה ישירה היא נדירה. נוכחותם של הטרואטומים כגון חנקן, גופרית וחמצן לעתים קרובות להפוך הטרוקטלציה שדה מחקר מאתגר בשל הרעלת זרז, פירוק המוצר והשאר. פרוטוקול זה מפרט את הטרוקטלציה של הקטונים הישירים במיקרוגל. גורמי מפתח להטרוקיציה מוצלחת כוללים את השימוש ב-XPhos Palladacycle קל האלוף 4 זרז, בסיס עודף כדי לדכא תופעות לוואי ואת הטמפרטורה הגבוהה והלחץ שהושגו במבחנה תגובה אטומה תחת הקרנה מיקרוגל. תרכובות הטרוהלציה שהוכנו על ידי שיטה זו האופיינים במלואו על ידי ספקטרוסקופיית תהודה מגנטית גרעינית (¹H nmr), ספקטרוסקופיית תהודה מגנטית גרעינית (¹³C nmr) ו ברזולוציה גבוהה ספקטרומטר מסה (hrms). למתודולוגיה זו יש מספר יתרונות על פני תקדימים מספרות, כולל היקף מצע רחב, זמן תגובה מהיר, הליך ירוק יותר ופשטות תפעולית על-ידי ביטול הכנת הintermediates כגון האתר silyl אנול. יישומים אפשריים עבור פרוטוקול זה כוללים, אך אינם מוגבלים, גיוון מונחה סינתזה לגילוי של מולקולות ביולוגית פעילים קטנים, סינתזה הדומינו להכנת מוצרים טבעיים, ליגנד פיתוח עבור מערכות מתכת קטליטי מעבר חדש.

Introduction

מיקרוגלים מתקשרים עם חומרים באמצעות הולכה יונית או דיפולריזציה על מנת לספק חימום מהיר והומוגנית. מיקרוגל בסיוע אורגני תגובות זכו הפופולריות הגוברת במעבדות מחקר לאחר הדוח הראשון עבור סינתזה אורגנית מהירה 1986¹. למרות שהטבע המדויק של החימום במיקרוגל אינו ברור וקיומו של אפקט מיקרוגל "לא-תרמי" עדיין מתנהל בדיון, שיפורים משמעותיים בקצב של תגובות אורגניות במיקרוגל נצפו ודיווחו על². תגובות איטיות כי בדרך כלל לקחת שעות או ימים לסיים דווחו להסתיים בתוך דקות תחתהקרנה^{מיקרוגל 3,4,5,6}. תגובות אורגניות קשות הדורשות אנרגיה הפעלה גבוהה כגון מחזוריות ובניית אתרים מעכבת באופן שולי דווחו להצליח תחת הקרנה מיקרוגל עם תשואות תגובה משופרת וטוהר⁷. בשילוב עם תכונות אחרות כגון תגובות ממס חינם ותגובות הדומינו, סינתזה אורגנית בסיוע מיקרוגל מציע יתרונות ללא תחרות בעיצוב של תגובות ידידותיות לסביבה.

שלא כמו המקבילה שלה, אשר נחקרו באופן נרחב, הטרוללציה, במיוחד על α-C (sp3) של תרכובות קרבונל, דווח לעתים נדירות בספרות^8,9,10. דוחות הספרות המעטים של α-הטרוללציה של תרכובות קרבוניל היו מגבלות גדולות כגון כמות סטויכמטרי של זרזים, היקף מצע צר, ובידוד של התגובה intermediates^11,12,13. ישנם מספר אתגרים לגבי הטרוקיציה הישירה של הקטונים שנותרו להיפתר על מנת להפוך אותה לגישה כללית. ראשון, הטרוטומים נוטים לתאם זרז מעבר מתכת ולגרום הרעלת זרז^14,15. שנית, ה-α-H במוצר ההטרוסקסואל (מונו) הוא חומצי יותר מאלה שבחומר ההתחלתי. לפיכך, הוא נוטה להגיב עוד יותר כדי להפוך את המוצרים הבלתי רצויים (bisheארטרו) או (הטרוסקסואל) מוצרים. שלישית, תרכובות קרבונקסיל לעיתים קרובות יש עלות נמוכה יותר מאשר הטרולקסיל תרכובות, כך שימושי להשתמש תרכובות פחמן עודף כדי לכונן את התגובה להשלמת. עם זאת, תרכובות קרבונל פחמן עודף לעתים קרובות לגרום לעיבוי עצמי, בעיה נתקל לעתים קרובות במעבר מתכת-לזרז α-הטרולציה של תרכובות קרבונקסיל.

בדו ח זה אנו מתארים את המחקר האחרון שלנו על הטרוקטלציה של הקטונים הישירים בעזרת מיקרוגל בעזרת פרוטוקול תגובה. כדי להתמודד עם האתגר הראשון, הרעלת זרז שנדונו לעיל, מאוד תיאום ומפריע באופן שולי ליגנדס היו מנוצלים כדי למזער את הרעלת הזרז על ידי הטרוטומים. ליגפות היו צפויות גם להאט את התגובות הצדדיות כגון הקייון (ביוארטרו) או הקיקיציה^16,17, האתגר השני שהוזכר לעיל. כדי למזער את ההשפעה של האתגר השלישי, היווצרות של קטון לעיבוי מוצרי צד, יותר 2 המקבילה של הבסיס היה מועסק כדי להמיר קטונים המתאימים שלהם. זמן תגובה ארוך וטמפרטורה תגובה גבוהה, יחד עם האתגרים הקשורים במיוחד עם הטרולציה ישירה-C (sp3) של ketones, להפוך אותו מועמד מתאים למחקר בסיוע אורגני מיקרוגל סינתזה.

Protocol

זהירות

• מבחנות תגובת מיקרוגל צריך להיות מופעל תחת 20 בר עבור הכור מיקרוגל מצויד ברוטור 4 x 24MG5. אם התגובה משתמשת ממיסים נדיפים מאוד, יוצר גז, או אם ממיסים לפרק, יש צורך לחשב את הלחץ בטמפרטורות תגובה מסוימות כדי לוודא את הלחץ הכולל במבחנה הוא פחות מ 20 בר.
• טכניקות סטנדרטיות בסינתזה אורגנית עבור תיבת כפפה, כרומטוגרפיה פלאש ותהודה מגנטית גרעינית (NMR) מנוצלים בפרוטוקול זה.
• יש להשתמש בציוד המגן האישי (PPE) המתאים במהלך הניסוי. אלה כוללים משקפי בטיחות, מעיל מעבדה, כפפות מניטריל, מכנסיים ארוכים ונעלי הבוהן סגור.
• התייעץ עם כל הנתונים בטיחות גיליונות (SDS) לפני השימוש של כימיקלים בהליך זה, כמו כמה כימיקלים הם מסוכנים, מאכל, רעיל או דליק.
• כל פסולת כימית צריך להיות מושלך כראוי במכולות פסולת מיועדים.

1. התגובה הוגדרה

1. השתמש בכמויות הבאות של ריאגנטים עבור התגובה לדוגמה באיור 1 -היווצרות של 1-פניקסיל-2-(pyridin-3-yl) ethanone (מתחם 1a) מתוך מacetophenone ו 3-שפתי-שיורידיין.
2. מבחנות ייבוש מיקרוגל מצויד במוטות ערבוב לילה. לטהר ארגון נמרצות לתוך טולואן עבור 30 דקות כדי דגה את הממס לפני השימוש.
3. הכנת ריאגנטים ואספקה עבור השימוש תיבת כפפה
   1. לאסוף 2 100 μL מזרקים, ארבעה מלקחיים קטנים, שתי חתיכות זכוכית, שני חותמות מיקרוגל, שתי כובעי מיקרוגל, שני ברים ערבוב מיקרוגל, לפחות ארבע פיסות נייר מקופל מראש, ארבע מגבונים, ארבע להקות גומי, ו 2 100 mL כוסות יחד עם כל המגיבים הדרושים/ממיסים.
   2. לשים את בקבוקים מיקרוגל, חותמות, וכובעים באחד 100 mL, לאחר מכן לכסות את הגביע עם Kimwipe ולעטוף להקת גומי סביב הגביע כדי לשמור על Kimwipe במקום.
   3. מניחים את הגביע ואת שאר הפריטים משלב 1.3.1 לתוך תיבת התחבורה ולקחת אותו לתחנת הכפפות תיבת.
4. להעביר את הריאגנטים ואספקה בשלב 1.3 לתוך תיבת הכפפות.
   1. בתוך תיבת הכפפות מטוהר, שוקל 115 מ"ג של נאו^tBu (משקל מולקולרי (MW) 96.1, 1.2 mmol, 2.4 eq.) ישירות לתוך בקבוקון תגובת המיקרוגל.
   2. השתמש מחית זכוכית כדי להוסיף מחצית טולואן (1 mL) לתוך בקבוקון תגובת מיקרוגל.
   3. שוקל 9 מ ג של precatalyst XPhos Pd G4 (MW 860.5, 0.01 mmol, 2 מול%) ולהוסיף אותו לתוך בקבוקון המיקרוגל. טובלים מרית לתוך התמיסה במבחנה ומערבולת כדי להבטיח את ההעברה המלאה של הזרז.
   4. השתמש במזרק מיקרוליטר מתאים כדי להוסיף 64.4 μL של מרחלול (MW 120.15, 66.1 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq.) לתוך בקבוקון המיקרוגל.
   5. שוקלים 103 מ"ג של 3-שיני-שועל (MW 205.0, 0.5 mmol 1.0 eq.) ולהוסיף אותו לתוך בקבוקון המיקרוגל.
   6. מוסיפים את החצי הנותר של טולאופן כך שתערובת התגובה הכוללת היא כ-3 מ ל.
      הערה: נפח פתרון התגובה לא יעלה על 3/4 של קיבולת הנפח הכולל של המבחנה תגובת המיקרוגל. עבור בקבוקון זכוכית רגיל המשמש בפרוטוקול זה, נפח המבחנה היא 4 מ ל ונפח התגובה המומלץ הוא 0.3 mL – 3 מ ל.
   7. השורה את החותם ואת הכובע בזהירות ולשים אותם על המבחנה תגובת המיקרוגל. . הכובע צריך להיות צמוד לאצבעות
   8. קח את הכימיקלים, האספקה. והזבל מארגז הכפפות

2. הקרנה מיקרוגל

1. קח את בקבוקון התגובה התאספו לכור מיקרוגל ומניחים אותו על הלוחית סיליקון קרביד (SiC) על הרוטור. עבור מבחנות תגובה מרובים, מרחב אותם באופן שווה על פני ארבעת הסיליקון קרביד (SiC) צלחות על הרוטור.
2. הגדרת פרמטרים
   הערה: הפרמטרים החשובים ביותר הם מגבלת טמפרטורה חיישן IR, מיקרוגל כוח וזמן.
   1. הגדר את טמפרטורת החיישן אינפרה-אדום (IR) ל-113 ° c.
      הערה: הטמפרטורות שנמדדו באינפרא-אדום נוטות להיות נמוכות יותר מטמפרטורות של פתרון התגובה עקב הדרגתי של טמפרטורה שאינה ניתנת למניעה בין הדגימה לבין החלק החיצוני של כלי הקיבול. יש קשר ליניארי בין שתי הטמפרטורות האלה: IR T (° צ') = תגובה T (° צ')/1.152. כאשר טמפרטורת החיישן של IR היא 113 ° c, טמפרטורת התגובה בפועל תהיה 130 ° c באמצעות המשוואה שניתנה לעיל.
   2. תכנת את הכוח והזמן של המיקרוגל עבור כל שלב:
      שלב 1: השיפוע כוח = 1300 W, 10 דקות, מאוורר רמה = 1, שטירר = גבוה
      שלב 2: כוח להחזיק = 1300 W, 10 דקות, מאוורר רמה = 1, שטירר = גבוה
      שלב 3: קירור = 60 ° c, מאוורר Level = 3
      הערה: כוח המיקרוגל יתאים באופן אוטומטי כאשר טמפרטורת התגובה בפועל תגיע לטמפרטורת היעד.
3. תריץ את התגובה. תחת הקרנה מיקרוגל הקלט את זמן התגובה בפועל ואת הטמפרטורה.

3. בידוד מוצר

1. לאחר בקבוקון תגובת המיקרוגל מתקרר לטמפרטורת הסביבה, להעביר את תערובת התגובה לתוך משפך מופרדים באמצעות כמות מינימלית של אצטט אתיל (אטואק).
2. להשתמש בחילוץ בסיס חומצה כדי לבודד את המוצר גולמי.
   1. הוסף 2 מ ל של NH₄לקלרנית רווי למשפך הבדלני.
   2. הוסיפו 10 מ ל של אטואק למשפך הבדלנות ולחלץ את המוצר. הפרידו את השכבה האורגנית ושמרו אותה בגביע יבש ונקי. חזרו על החילוץ עוד פעמיים, ושלבו את הרבדים האורגניים.
   3. מייבשים את השכבה האורגנית המשולבת עם Na₂SO₄ עבור 20 דקות.
   4. Decant את הפתרון הברור לתוך הבקבוקון התחתון עגול להתנדף את הממס על ידי התאיידות מופחתת תחת לחץ מופחת כדי להניב את המוצר הגולמי.
   5. הקלט את הצורה, הצבע והמסה של המוצר הגולמי.
3. קח ¹H ו ¹³ג nmr ספקטרום עבור המוצר הגולמי כדי לאשר את נוכחותו של הפסגות אופייני עבור המוצר הצפוי.
4. לשלב את המוצר גולמי מן המדגם NMR עם שאר המוצר גולמי עבור כרומטוגרפיה הבזק טיהור למטה.
5. השתמש כרומטוגרפיה פלאש אוטומטי כדי לטהר את המוצר הסופי.
   1. טעינה לדוגמה: לפזר את המוצר הגולמי ב 1-2 מ ל של אצטון, ואחריו תוספת של 1.5 g של סיליקה ג'ל כדי להפוך לגימה. השתמשו באידוי להסרת אצטון בזהירות רבה, כך המוצר נטען על סיליקה ג'ל. העבר את ג'ל הסיליקה המתקבל אל כרומטוגרפיה ריקה של מחסנית הטעינה.
   2. הכנס את מחסנית הטעינה, העמודה שארוזה מראש, מתלה לבדיקת השפופרת וקווי הממס עבור מערכת הלחץ האוטומטי של כרומטוגרפיה בינונית (MPLC).
   3. הגדר את מעבר הצבע של הממס ופרמטרים אחרים עבור מערכת MPLC והפעל את כרומטוגרפיה של flash.
      הערה: מעברי הצבע האוטומטיים של פלאש כרומטוגרפיה מוצעים על בסיס תכונות מבניות של המוצר הטרוקסיל:
      1) אם המוצר כולל אחד או אפס אטומי חנקן (N) או קבוצות הידרוקסיל (OH), השתמש ב-אטואק/hexanes (0% עד 100% למעלה מ -12 דקות) עם סיומת של 100% מעבר הצבע של מילוי הדרגתי עבור 2-6 דקות.
      2) אם המוצר יש שני או יותר אטומי חנקן (N) או קבוצות הידרוקסיל (הו), להשתמש בעכבר₃או/ch₂Cl₂ (0% כדי 30% מעל 12 דקות) עם סיומת 30% CH₃או הדרגתי עבור 1-3 דקות.
   4. לשלב את השברים MPLC הרצוי לאדות את הממס כדי לאסוף את המוצר הטהור. יבש את המוצר מטוהר תחת ואקום גבוהה עבור לפחות 1 h כדי להסיר שיורית הממס.

4. אפיון מוצר

1. שוקלים 5-10 מ"ג של המוצר האחרון מטוהרים, לפזר אותו בכלורופורם (CDCl₃) (או ממיס מתאימה אחרת), ולקחת קשת ¹H nmr.
2. שוקלים 10-30 מ"ג של המוצר האחרון מטוהר, לפזר אותו CDCl₃ (או הממס המתאים אחרים הממיסים), ולקחת ספקטרום ¹³C nmr.
3. לנתח את ספקטרום NMR כדי לאשר את מבנה המוצר.
4. לשחזר את דגימת NMR במבחנה 1 דראם ידי להתאדות את הממס.
5. לאחר ספקטרה NMR לתמוך את המבנה הנכון, להגיש דגם 1 מ"ג עבור בדיקות HRMS כדי לאשר את הנוסחה המולקולרית.

תוצאות

ניתן לבצע באמצעות פרוטוקול יעיל זה באמצעות מיקרוגל, הטרוקטלציה של כונס-C (sp3). דוגמאות נבחרות של הטרוארקסיל קטונים מסונתז במחקר זה מוצגים באיור 1. במיוחד, מתחם 1a היה מסונתז ומבודד כמו שמן צהוב בהיר (0.49 mmol, 192 mg, 98%). שלה ¹H ו ¹³C nmr ספקטרה מוצגים באיור...

Discussion

המתודולוגיה המתוארת במסמך זה פותחה כדי לגשת בלוקים יקרי ערך בניין הסינתזה – הטרוקסיל תרכובות. בהשוואה לדיווחים בספרות תקדים על הטרוהלציה, הבחירה של מערכת הקטליטי הנוכחית הראתה כמה יתרונות משמעותיים. ראשית, הוא מונע את השימוש בהגנה על קבוצות, הבידוד של intermediates תגובתי, הדרישה סטואיצ'ימטריה...

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Chloroform-d (99.8+% atome D)	Acros Organics	AC209561000	contains 0.03 v/v% TMS
CombiFlash Rf Flash Chromatography system	Teledyne Isco		automated flash chromatography system
CombiFlash Solid load catridges (5 gram)	Teledyne Isco	69-3873-235	disposable
CombiFlash prepacked column (4g)	Teledyne Isco	69-2203-304	RediSep Rf silica 40-60 um, disposable
Microwave Reactor - Multiwave Pro	Anton Paar	108041	Microwave Reactor
Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5	Anton Paar	79114	for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24
Microwave reaction vials	Wheaton® glass	224882	disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar
Microwave reaction vial seals, set	Anton Paar	41186	made of Teflon; disposable
Microwave reaction vial screw cap	Anton Paar	41188	made of PEEK; forever reusable
Microwave reaction vial stirring bar	CTechGlass	S00001-0000	Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5)
NaOtBu	Sigma-Aldrich	703788	stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer	Joel		500 MHz spectrometer
Silica gel	Teledyne Isco	605394478	40-60 microns, 60 angstroms
Toluene	Sigma-Aldrich	244511	vigorously purged with argon for 2 h before use
XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst	STREM	46-0327	stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
various ketones	Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.		substrates for heteroarylation
various heteroaryl halides	Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.		substrates for heteroarylation