Comprender el desarrollo de vías compensatorias en un parásito mutante de la malaria que alberga un alelo hipomórfico de quinasas similares a las plantas

La resistencia a los medicamentos es un desafío importante en la lucha contra el paludismo. Nuestro estudio tiene como objetivo identificar vías compensatorias en parásitos de la malaria que contienen alelos hipomórficos de proteínas quinasas esenciales. Dirigirse a dos quinasas simultáneamente puede ser una mejor estrategia que evita el desarrollo de resistencia a los medicamentos contra cinasas individuales.

La edición genética con CRISPR-Cas9 ha beneficiado profundamente la investigación de la malaria y ha sido fundamental para realizar intercambios alélicos, marcaje endógeno, knockout condicional y knockdown del gen objetivo. El mecanismo molecular de la resistencia a los medicamentos, la comprensión de la función de los genes diana y el estudio de la interacción entre el huésped y el parásito ahora se pueden estudiar con mayor facilidad. Los desafíos experimentales actuales incluyen la expresión de proteínas heterólogas en E. coli debido a la alta riqueza del genoma del plasmodio.

Además, el efecto objetivo de CRISPR-Cas9 complicó la interpretación de los datos y condujo a resultados erróneos. La baja eficiencia de transcripción con el parásito de la malaria aumenta el tiempo necesario para generar la modificación genética deseada. Nuestros hallazgos sugieren que dirigirse a una sola quinasa en el parásito de la malaria puede conducir a una sobreexpresión compensatoria de otras quinasas.

Esto plantea una nueva pregunta sobre el potencial de resistencia adaptativa y si la inhibición de la quinasa dual podría prevenir eficazmente dicha adaptación, abriendo vías para las estrategias terapéuticas combinadas. En el futuro, nuestro laboratorio se centrará en otras proteínas quinasas esenciales de los parásitos de la malaria mediante genética química. El recableado transcripcional en los parásitos mutantes ayudará a identificar vías compensatorias que pueden ser dirigidas simultáneamente para prevenir el desarrollo de resistencia a los medicamentos contra quinasas individuales.