Este, tres cicloaddición bipolar proporciona fácil acceso a compuestos bispirocíclicos altamente funcionalizados. Tales compuestos contienen andamios importantes que se han encontrado en muchos productos naturales que exhiben importantes actividades biológicas. Podemos aplicar esta cicloadición organocatalítica para preparar o comprimir andamios bispirocíclicos que contienen dos centros espirales quirales en un solo paso.
Esta reacción evita altos rendimientos y excelente estereoselectividad. Es fundamental asegurarse de que todos los reactivos y disolventes estén secos antes de iniciar la reacción. Además, la reacción de cicloaddición debe llevarse a cabo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno.
Demostrando el procedimiento estará Yaping Cheng, un estudiante de posgrado de mi laboratorio. Para preparar el pirazoolona añadir 45 mililitros de ácido acético glacial a un matraz inferior redondo de 250 mililitros que contiene una barra de agitación magnética. Revuelva la solución a temperatura ambiente mientras agrega un equivalente cada uno de hidrazina y acetoacetato etílico.
A continuación, equipe el matraz con un condensador de reflujo. Caliente el matraz de reacción a 120 grados centígrados en un baño de aceite, mientras se agita, durante tres horas. Después de enfriar el matraz a temperatura ambiente, retire la barra de agitación magnética, utilizando un recuperador de la barra de agitación.
Concentrar la mezcla de reacción con un evaporador rotatorio a 60 grados centígrados. A continuación, añada 20 mililitros de agua desionizada al matraz de reacción y transfiera la solución a un embudo separador. Extrae la capa acuosa tres veces con 30 mililitros de acetato de etilo.
Combine las capas orgánicas en el embudo separador y lávelas dos veces con 50 mililitros de salmuera. Seque las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro durante una hora. A continuación, retire el sulfato de sodio por filtración por gravedad.
Retire el disolvente de un evaporador rotatorio, bajo presión reducida a 35 grados Celsius para aislar el pirazoolona. Para preparar la pirazolinona alfa-arilidieno, añadir un equivalente de pirazoolona, un equivalente de benzaldehído, 0,6 equivalentes de óxido de magnesio y una barra de agitación magnética a un matraz de fondo redondo de 100 mililitros secado al horno bajo atmósfera de nitrógeno. Con una jeringa hermética, añada 40 mililitros de acetonitrilo anhidro y equipe el matraz de reacción con un condensador de reflujo.
Caliente el matraz de reacción a 120 grados celsius en un baño de aceite mientras remueve durante 12 horas. Monitorear el progreso de la reacción por cromatografía de capa delgada, o TLC, utilizando una mezcla de dos a uno de éter de petróleo y acetato de etilo como eluyente. Después del consumo completo de pirazoolona, enfríe el matraz de reacción a temperatura ambiente.
A continuación, filtre el óxido de magnesio con un tapón de celita. Retire el exceso de acetonitrilo utilizando un evaporador rotatorio bajo presión reducida a 35 grados centígrados. Purificar el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice.
elución con éter de petróleo y acetato de etilo para pagar el producto crudo. Agregue el producto crudo a un matraz Erlenmeyer de 100 mililitros, equipado con una barra de agitación magnética y añada un volumen mínimo de etanol al 95 por ciento. Coloque el matraz en un plato caliente y llévenlo a ebullición suave con la agitación hasta que todo el sólido se disuelva.
A continuación, retire el matraz de la placa caliente y enfríelo lentamente sin ninguna agitación para formar el producto alfa-arilidieno como cristales puros. Para preparar la alfa-imino gamma-lactona, agregue una equivalente cada una de hidrobromida alfa-imino-gamma-butirolactona, sulfato de magnesio, trietilamina y una barra de agitación magnética a un fondo de matraz redondo de 100 mililitros secado al horno bajo atmósfera de nitrógeno. Con una jeringa hermética, añada 36 mililitros de diclorometano anhidro al matraz de reacción y revuelva la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una hora.
A continuación, agregue 1,1 equivalente del tiofeno-dos-formaldehído deseado a la solución y revuelva durante otras 12 horas. Monitorear el progreso de la reacción por TLC utilizando una mezcla de cuatro a uno de éter de petróleo y acetato de etilo como el eluyente hasta que se haya producido el consumo completo de la especie de lactona. A continuación, filtre la reacción con papel de filtro con un tamaño de vertido de 30 a 50 micras.
A continuación, añadir cinco mililitros de agua desionizada a la mezcla resultante y separar la capa orgánica de la fase acuosa. Extraer la fase acuosa dos veces con 30 mililitros de diclorometano. Combine las capas orgánicas en el embudo separador y lávelas dos veces con 50 mililitros de salmuera.
Seque las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro durante una hora. Retire el sulfato de sodio por filtración por gravedad. A continuación, retire el disolvente en el evaporador rotatorio a una presión reducida a 35 grados centígrados.
Añadir un equivalente de alfa-arylidieno pirazolinona 1.2 equivalentes alfa-imino-gamma-lactona y una barra de agitación magnética a un matraz de fondo redondo de 15 mililitros secado al horno bajo una atmósfera de nitrógeno. Con una jeringa hermética añadir 10 mililitros de éter etílico anhidro al matraz de reacción. A continuación, añada 0,1 equivalente al catalizador bifuncional de escamamida a la solución y revuelva la mezcla de reacción a 40 grados centígrados.
Monitorear el progreso de la reacción por TLC. Usando una mezcla de cuatro a uno de éter de petróleo y acetato de etilo como el eluyente. Una vez completada la reacción, concentre la mezcla utilizando un evaporador rotatorio a 40 grados centígrados.
Purefy el residuo mediante una cromatografía de columna de gel de sílice que eluía con una mezcla de cuatro a uno de éter de petróleo y acetato de etilo para pagar el producto final. Caracterice el producto final mediante espectros de protones y RMN de carbono utilizando un espectrómetro de RMN de 400 megahercios. Determinar el exceso enantiomérico del producto utilizando una columna quiral HPLC.
Aquí se muestra el proceso sintético representativo del catalizador bifuncional de escamamida. El cribado de diferentes organo-catalizadores dio lugar a C5 con excelente estereosselectividad, y el mayor rendimiento. Una mayor optimización del disolvente sugirió que el éter etílico era preferible en este proceso sintético.
Una variedad de sustitutos de dos sintetizadores de espirocicclización con diferentes grupos funcionales fueron probados con éxito utilizando las condiciones de reacción del modelo optimizado, ofreciendo los bipirociclos deseados en buenos rendimientos y estereelecficabilidad. La estructura de los productos bispirrocíclicos fue confirmada por espectroscopia de protones y RMN de carbono. Los cromatogramas representativos de HPLC tienen el compuesto racémico y quiral 3E se muestran aquí.
La cristalografía de rayos X del compuesto 3E reveló la configuración absoluta como 5S, 6R, 7R, 13R. La estructura de cristal único de 3E se muestra aquí. Asegúrese de que todos los reactivos y disolventes estén secos antes de iniciar la reacción.
Además, la reacción debe realizarse en una atmósfera de argón o nitrógeno. Con esta producción bispirocíclica similar a un fármaco aquí, podemos investigar sus actividades biológicas con el fin de explorar su impacto potencial en los niveles de proteínas y celulares y sus aplicaciones en el descubrimiento de fármacos. Con nuevas tácticas, los investigadores son capaces de explorar las posibles funciones biológicas de estos compuestos bispirocíclicos, sus influencias en las actividades proteómicas y celulares y los mecanismos de unión cruzada.
