Esta técnica sintética orgánica de fase sólida puede encontrar aplicaciones en la construcción de una biblioteca combinatoria, mientras que la síntesis de heteciclos espirocíclicos het, que se pueden probar para actividades contra el cáncer utilizando bioensayos. Aunque este método se puede utilizar para la síntesis de compuestos espirocíclicos, también se puede aplicar a otras moléculas pequeñas, como isoxazolinas e isoxazoles. Para comenzar la síntesis, añadir a un recipiente de reacción de fase sólida de 25 mililitros un gramo de resina REM, 20 mililitros de dimetilformamida, y 2,4 mililitros de furfurilamina.
Tapar el recipiente y agitarlo durante 24 horas en una coctelera a temperatura ambiente para cargar la resina con furfurilamina. A continuación, escurra la resina portadora de furfurylamina y agitar durante unos tres minutos en cinco mililitros de DMF para lavarla. Después de eso, lavar la resina cuatro veces, alternando entre cinco mililitros de diclorometano para hinchar la resina, y cinco mililitros de metanol para contraer la resina.
A continuación, seque bien la resina con aire comprimido, que suele tardar unos 30 minutos. A continuación, en una campana de humo bien ventilada, añadir 1,48 mililitros de trietilamina, 10 mililitros de tolueno anhidro, y 637 gramos de beta nitrostireno a la resina de cojinete de furfurylamina seca. Añadir un mililitro de cloruro de trimetilo a la mezcla de reacción.
Y deje el recipiente abierto hasta que la mezcla haya terminado de liberar gas clorhidrato. A continuación, tapar el recipiente y agitar la mezcla durante 48 horas a temperatura ambiente para formar el isoxazole intermedio. Después de eso, añadir cinco mililitros de metanol para apagar la reacción.
Agitar la mezcla durante tres minutos, y luego dejar que se empape durante dos minutos. A continuación, escurra la resina y lávela cuatro veces, alternando entre cinco mililitros de DCM y cinco mililitros de metanol. Seque bien la resina lavada con aire comprimido.
A continuación, añadir un mililitro de tetrahidrofurano anhidro a la resina seca. A continuación, añada 1,24 mililitros de una solución molar de tetra-butlammonio en el THF y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas para abrir el anillo de isoxazol. Después, colar la resina y lavarla con cinco mililitros de THF, seguido de cuatro lavados alternando entre cinco mililitros de DCM y cinco mililitros de metanol.
Seque bien la resina con aire comprimido. A continuación, añadir cinco mililitros de DMF a la resina, seguido de un mililitro de un monlooctano. Agitar la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente para formar la amina cuaternaria.
A continuación, escurra la resina y lávela con cinco mililitros de DMF. Lave la resina cuatro veces más, alternando entre DCM y metanol, y séquela con aire comprimido. A continuación, añadir tres mililitros de DCM a la resina seca, seguido de 1,5 mililitros de TEA.
Agitar la mezcla durante 24 horas para cortar el oxime espirocíclico del soporte del polímero. A continuación, recoja el producto crudo en un vial o matraz. Lave la resina cuatro veces, alternando entre DCM y metanol, y recoja los lavados en el vial del producto.
Retire los volátiles de la mezcla del producto en un evaporador rotatorio. A continuación, triturar el producto crudo con 5 mililitros de metanol hirviendo, y retirar cuidadosamente el líquido. Lavar la resina dos veces con cinco porciones de mililitro de DCM y secarla con aire comprimido para su reutilización en experimentos posteriores.
Los oximes espiroclicólicos con varios sustitutos fueron sintetizados con excelente estereoselectividad. El rendimiento global indica un rendimiento medio de 80 a 88% para cada paso sintético. El progreso de la reacción a través de la abertura del anillo de isoxazol puede ser monitoreado por espectroscopia IR.
Generalmente, los individuos nuevos en este método luchan con la selección del vinculador de soporte de polímero apropiado. Es esencial que el vinculador sea robusto para todas las condiciones de reacción durante la síntesis. Al intentar este procedimiento, recuerde lavar y secar la resina antes del siguiente paso de reacción.
Los reactivos sobrantes del paso anterior complicarán la síntesis general y afectarán el rendimiento y la pureza del producto espirocíclico.
