Nuestro protocolo detalla una conveniente preparación de una olla y una adición conjugada de cobre de bromuros de monoorganozinc funcionalizados a carbonilos cíclicos alfa-beta-insaturados para la síntesis de centros cuaternarios en alto rendimiento. Una ventaja significativa de este método implica el uso de dimetilacetamida para facilitar la formación de organozinc desde organobromuros funcionalizados ampliamente accesibles. Para empezar, agregue zinc, polvo, DMA y yodo a un matraz de reacción Schlenk de 50 mililitros secado por llama que contenga una barra de agitación debajo del argón.
Revuelva la suspensión a temperatura ambiente hasta que el color marrón-naranja se disipe por completo a una suspensión gris. Añadir etilo 4-bromobutirato a la suspensión gris. Sumergir el matraz en un baño de aceite Celsius de 80 grados con agitación vigorosa hasta que el consumo del organobromida se observe mediante cromatografía de gases o análisis de GC.
Sumerja brevemente una pipeta Pasteur de vidrio desechable en la mezcla de reacción y retírela del matraz. Enjuague la alícuota con aproximadamente 0,5 mililitros de éter dietílico en un vial de dos mililitros que contenga aproximadamente 0,5 mililitros de cloruro de amonio saturado. Agitar vigorosamente el vial y analizar la capa orgánica por GC. Después de enfriar el reactivo monoorganozinc a temperatura ambiente, el reactivo se puede almacenar durante varias horas hasta pasar la noche en atmósfera inerte con un impacto mínimo en el rendimiento del producto de adición conjugada.
Para el bromuro monoorganozinc conjugado adición a las cetonas insaturadas alfa-beta primero enfriar la suspensión de organozinc en un baño de agua helada durante aproximadamente cinco minutos. A continuación, agregue el sulfuro de dimetil de bromuro de cobre y el DMA adicional y remueva la reacción durante 10 minutos. A continuación, agregue clorotrimetilsilano a la suspensión enfriada seguido de 3-metil-2-ciclohexanona.
Retire el baño de refrigeración después de aproximadamente 30 minutos y monitoree la reacción hasta que la cetona insaturada alfa-beta sea consumida por el análisis de TLC durante un máximo de 24 horas. Añadir ácido acético a la reacción de adición conjugada completa para hidrolizar el éter intermedio de silyl enol en el producto cetona. Monitorear el progreso de la hidrólisis en intervalos de 15 minutos por análisis TLC como antes.
En el caso de que el éter de silyl enol permanezca después de una hora añadir fluoruro de tetrabutilamonio para facilitar la hidrólisis completa como evidente por TLC. Añadir un ácido clorhídrico molar al matraz de reacción y mezclar bien. A continuación, transfiera el contenido de la reacción a un embudo separador de 250 mililitros.
Enjuague el matraz con éter dietílico y agua, añadiendo los enjuagues al embudo separador. Agitar suavemente el contenido del embudo, ventilando entre cada mezcla, y deje que las capas se separen. Escurra la capa acuosa inferior en un matraz Erlenmeyer de 125 mililitros y luego drene la capa orgánica en un matraz Erlenmeyer de 250 mililitros separado.
Devuelva la capa acuosa al embudo separador y extraiga con cuatro porciones separadas de éter dietílico añadiendo cada extracción orgánica al matraz Erlenmeyer que contiene orgánico. Agregue las extracciones orgánicas combinadas al embudo separador y lave con bicarbonato sódico acuoso saturado. Escurra el lavado acuoso en el matraz Erlenmeyer que contiene agua.
Ahora lave las extracciones orgánicas combinadas con cloruro de sodio acuoso saturado. Después de drenar el segundo lavado acuoso en el matraz Erlenmeyer que contiene acuosa, escurra la capa orgánica final en un matraz Erlenmeyer seco de 250 mililitros. Seque la capa orgánica sobre el sulfato de magnesio y el filtro de vacío en un matraz de fondo redondo de 250 mililitros utilizando un embudo Buchner frito de vidrio.
Enjuague los sólidos de la frita con una pequeña porción de éter dietílico adicional. Concentrar el filtrado bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio. Coloque el matraz con residuos restantes bajo un vacío alto durante al menos 10 minutos.
Analizar una muestra del residuo crudo por RMN de protones utilizando cloroformo deuterado. Para purificar el aceite crudo mediante cromatografía flash automatizada carga seca la muestra disolviendo el aceite crudo en una cantidad mínima de éter dietílico. A continuación, transfiera esta elución a un cartucho de gel de sílice preenvasado.
Aplique una presión reducida en la parte inferior de la columna de carga durante aproximadamente cinco minutos para eliminar el exceso de disolvente. Elute la muestra utilizando una columna de gel de sílice preenvasada con un gradiente de acetato de etilo en hexanos, recogiendo el efluente de columna en tubos de ensayo. Pureza de fracción de ensayo utilizando el análisis TLC como antes.
Combine y enjuague todas las fracciones que contengan la cetona cuaternaria deseada en un matraz inferior redondo alquitrán. Por último, concentrar la solución bajo presión reducida en un evaporador rotatorio y eliminar los volátiles finales bajo alto vacío durante al menos 30 minutos. Obtener una masa final del matraz y analizar una muestra del producto purificado mediante RMN de protones utilizando cloroformo deuterado.
El producto de adición conjugada, etil 4-butanoato fue aislado como un aceite incoloro claro utilizando este eficiente protocolo de una olla. El análisis de los espectros de protones y RMN de carbono confirman la estructura y pureza. De nota específica en el análisis del espectro de protones es la presencia de un cuarteto AB de dos protones en un desplazamiento químico de 2,15 ppm, lo que indica que la pareja de hidrógenos diastereotópico C2 gira.
Un singlete de tres protones a un desplazamiento químico de 0,94 ppm representa el grupo metilo cuaternario Z1. Una colección de productos de adición de cetona cíclica con centros beta cuaternarios se prepararon de buena manera a excelentes rendimientos utilizando este protocolo simple y eficiente de una olla. Todos los productos de reacción fueron analizados por protones y RMN de carbono, así como espectrometría de masas de alta resolución y se encontró que son de alta pureza.
Además de la incorporación de la funcionalidad de éster, nitrógeno y halogenuros, este protocolo de reacción proporciona a los productos varios tamaños de anillo y altos niveles de estereelectividad cuando se utilizan cetonas quirales alfa, beta-insaturadas. Es evidente de estos ejemplos que la vía favorecida implica la entrega del fragmento orgánico a la cara alkene opuesta a los grupos no hidrógeno en la posición gamma y delta de la cetona insaturada alfa-beta. Es importante verificar la inserción completa de zinc del organobromida debido a la disminución de los rendimientos obtenidos con equivalentes disminuidos de reactivo monoorganozinc.
Los reactivos y disolventes utilizados en este procedimiento son generalmente inflamables y ligeramente tóxicos. Las reacciones deben llevarse a cabo en la campana de humos utilizando un equipo de protección personal adecuado.
