MARRVEL.org agrega información que puede proporcionar una visión general de la relevancia de la enfermedad de los genes humanos, centrándose principalmente en enfermedades genéticas raras. También recopila información biológica de bases de datos de organismos modelo. MARRVEL puede ahorrar mucho tiempo y esfuerzo.
Sin esta herramienta, los usuarios pasarían horas buscando diferentes bases de datos para recopilar información que MARRVEL puede obtener en segundos. MARRVEL es utilizado activamente por médicos y científicos de todo el mundo. Facilita el diagnóstico y puede ser un punto de partida para explorar más información para estudios terapéuticos.
Aunque la mayoría de nuestros usuarios tienen un fondo de genética humana, tenemos un número creciente de usuarios de una amplia gama de campos biomédicos, incluyendo investigadores de organismos modelo. Para una búsqueda basada en genes humanos y variantes, abra la página de inicio de MARRVEL. Una búsqueda se puede realizar solo con información génica, información de variantes sola o información genética y variante.
Confirme que los nombres de genes candidatos se enumeran debajo del cuadro de entrada con cada entrada de carácter. Si la búsqueda vuelve negativa, utilice el sitio web de HGNC para asegurarse de que el símbolo genético utilizado está actualizado. A continuación, introduzca una información de variantes humanas sobre cómo se muestran las variantes en el Consorcio de Agregación de Exomas y la Base de Datos de Agregación de Genomas, o utilice una nomenclatura basada en transcripción de acuerdo con las directrices de la Sociedad de Variación del Genoma Humano.
Para la nomenclatura de ubicación genómica, utilice las coordenadas según el conjunto 19 del genoma del Homo sapiens. Para acceder a los datos del organismo modelo en relación con el gen humano de interés en MARRVEL, utilice la tabla de funciones genéticas para obtener cada uno de los siguientes organismos modelo. A medida que cada nombre de gen se enlaza a las páginas genéticas de sus respectivas bases de datos de organismos modelo, haga clic en los enlaces para obtener más información fenotípica y los recursos disponibles para cada organismo modelo.
Por ejemplo, en FlyBase, habrá una lista de todos los alelos que se han generado, sus respectivos fenotipos y la disponibilidad de cada alelo de los centros de valores públicos. En la tabla de funciones genéticas, haga clic en los vínculos de PubMed para ir a una lista de publicaciones relacionadas con el gen de interés en cada organismo. Para ver el nivel de confianza de que es probable que el gen del organismo modelo sea el ortolog del gen humano de interés, compruebe la columna DIOPT para obtener una medida del número de algoritmos de predicción ortopédica de que el gen del organismo modelo es probable que sea un ortolog del gen humano de interés.
Desactive la casilla Mostrar solo el mejor gen de puntuación DIOPT para mostrar todos los candidatos que normalmente incluyen genes paralogos y genes homólogos que no son necesariamente ortologos en cada organismo modelo. Para determinar la expresión del gen o proteína de interés, consulte la columna Expresión para ver la lista de tejidos en los que se ha informado que el gen o la proteína de interés se expresa en bases de datos de organismos humanos o modelo. Los datos del transcriptoma humano se obtienen de Genotipo-Expresión de tejido, o GTEx, y los datos de expresión de proteínas humanas provienen del Atlas de Proteína Humana.
En la columna Expresión, algunos datos tendrán un botón con vínculos emergentes, como los datos humanos y los datos de mosca, que muestran el patrón de expresión de genes o proteínas mediante un mapa de calor. Otros datos se enlazan a sus respectivas páginas de bases de datos de organismos modelo para su posterior exploración. Para acceder a los términos de Gene Ontology, compruebe las columnas Función molecular, Componente celular y Proceso biológico.
Estos datos han sido filtrados por los códigos de evidencia experimental y muestran términos de Gene Ontology que se basan en evidencia experimental directa en cada organismo modelo. Utilice Monarch Initiative para navegar a la página de Phenogrid para un gen humano específico. Aparecerá un gráfico que proporciona una comparación rápida entre los fenotipos asociados con el gen de interés para las enfermedades humanas conocidas y los mutantes del organismo modelo que tienen superposiciones fenotípicas.
Si un gen del ratón tiene un ratón knockout hecho o planeado por el Consorcio Internacional de Fenoticación de Ratón, al hacer clic en IMPC se vinculará a la página que detalla el fenotipo del ratón knockout y su disponibilidad de los centros de valores públicos. Para obtener información sobre los dominios proteicos pronosticados de la proteína humana de interés, haga clic en el cuadro Dominios de proteínas genéticas humanas. Los datos se derivan de DIOPT, que utiliza familias de proteínas y bases de datos de dominios conservados.
Un solo residuo puede anotarse más de una vez debido a alguna superposición en dominios anotados en las dos fuentes. A continuación, utilice el cuadro Alineación de proteínas múltiples para obtener la alineación múltiple de aminoácidos generada por DIOPT que utiliza el programa de alineación múltiple para el alineador secuencias de aminoácidos o nucleótidos para cada proteína. Para resaltar el aminoácido de interés, desplácese hacia abajo hasta la parte inferior de la caja e introduzca los números de aminoácidos de interés.
Para iniciar una búsqueda en MARRVEL basada en genes del organismo modelo, haga clic en Búsqueda de organismos modelo y seleccione el organismo modelo de su elección. Introduzca un símbolo de gen del organismo modelo, haga clic en el símbolo del gen a medida que el nombre se completa automáticamente y haga clic en Buscar. Si el resultado de la búsqueda es negativo, compruebe el símbolo genético oficial que se utiliza en las bases de datos de organismos modelo.
Si el resultado de la búsqueda sigue siendo negativo, acceda a DIOPT y a la base de datos de búsqueda de predicciones de ortología para evaluar si no hay ortologs predichos buenos para el gen de interés. Si la búsqueda es positiva, compruebe la puntuación DIOPT y la mejor puntuación del gen humano a la columna del organismo modelo para la selección del gen humano. Si el gen tiene una puntuación DIOPT de tres o más y la mejor puntuación del gen humano al organismo modelo está marcada como Sí, es probable que haya más de un gen que sea ortologos para el gen modelo del organismo de interés.
Haga clic en el vínculo MARRVEL para mostrar los resultados de búsqueda de cada candidato de ortolog humano. En este caso, sólo hay un candidato. Para interpretar una producción de genética humana MARRVEL para un gen y una variante de interés, haga clic en Herencia mendeliana en línea en el hombre o OMIM.
Utilice el cuadro Descripción de genes humanos para obtener un breve resumen de lo que se conoce sobre el gen y el producto genético. Utilice la casilla Relaciones génicas-fototipos para determinar si se sabe que el gen de interés es un gen causante de la enfermedad mendeliana. Esta caja proporcionará enfermedades conocidas curadas manualmente y otras asociaciones de fenotipos con el gen de interés.
El cuadro Alelos reportados de OMIM se puede utilizar para obtener una lista de variantes patógenas curadas por esta base de datos para ver si la variante de interés ha sido curada en OMIM como patógena. En este ejemplo, se realizó una búsqueda de TBX2 humano para evaluar la función biológica conocida de este gen y el impacto funcional potencial de una variante específica de error en el gen que se ha encontrado que se segrega en una familia pequeña con una enfermedad rara que afecta a los sistemas esquelético, cardíaco e inmune. Aquí, la salida para la búsqueda TBX2 se puede ver.
Sobre la base de la información del organismo modelo que se muestra en MARRVEL, se determinó rápidamente que este gen de interés se conserva de C.elegans y Drosophila a los seres humanos y que el aminoácido de interés, la arginina 20, también se conserva en gran medida a lo largo de la evolución. Tenga en cuenta que la rata TBX2 no se alinea bien en esta región, probablemente debido a la transcripción que se utiliza para la alineación. Al examinar los términos de La ontología genética de los ortologos TBX2 dentro de diferentes especies, se puede observar que TBX2 codifica un factor de transcripción que ha estado implicado en la morfogénesis del corazón y otros procesos biológicos en el ratón y el pez cebra.
Como tbX2 humano se expresa en la expresión de tejido genotipo basado en el corazón y atlas de proteínas y los pacientes con una variante TBX2 exhiben defectos cardíacos, se puede concluir que esta variante es un buen candidato para explorar experimentalmente. Los nombres de genes pueden cambiar con el tiempo, por lo que es importante confirmar que estás usando los últimos símbolos genéticos oficiales basados en bases de datos de organismos humanos o modelo. Por favor, vea nuestro artículo en vídeo de JoVE titulado In Vivo Functional Study of Disease-associated Rare Human Variants Using Drosophila"para más estudios experimentales que se pueden realizar.
MARRVEL ha estado apoyando a médicos e investigadores en facilitar el diagnóstico de enfermedades y los estudios mecánicos. Seguiremos haciéndolo añadiendo nuevas características al programa a medida que avanzamos. MARRVEL se actualiza continuamente, por lo que recomendamos que los usuarios lean la sección Novedades para mantenerse al día sobre las nuevas características que se han introducido.
